盐酸替罗非班的研究概况和市场情况

盐酸替罗非班

近年来,人们在血小板分子和细胞生物学方面的研究取得了巨大进展,其中之一便是认识到纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合是血小板聚集的最终共同通路,血小板活化可诱导GPⅡb/Ⅲa受体发生构象变化,导致受体与纤维蛋白原的亲和力明显增加,结合的纤维蛋白原可使血小板发生交联,引起血小板聚集。

因此,不论血栓形成的原因如何,血小板的活化、粘附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键步骤,其中GPⅡb/Ⅲa受体在血小板聚集和血栓形成过程中起着重要作用,应用有效的抗血栓形成药物,尤其对血小板功能具有抑制作用的药物是治疗ACS和行PTCA患者的主要手段。 盐酸替罗非班作为一种高效、高选择性的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,作用机制新颖、临床疗效确切、安全性好,是一种极有发展前途的治疗药物。

替罗非班概况

盐酸替罗非班(Tirofiban hydrochloride)是第一个非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药。分子式为C22H36N2O5S·HCL·H2O。其对血小板Ⅱb/Ⅲa受体具有高度的选择性和特异性,可逆性抑制血小板聚集且半衰期短,无抗原性,不良反应少。自上市以来,已广泛用于临床众多领域,特别是在不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中预防心脏缺血事件的发生发挥着极其重要的作用。现在临床应用的是输液,起效迅速,方便急救和调整剂量。

目前认为稳定型心绞痛发生机制主要是心肌耗氧增加和(或)冠状动脉的收缩。而急性冠状动脉综合征发生机制主要是冠状动脉内粥样硬化斑块破裂、血小板聚集和血栓形成。因此替罗非班的使用指征是急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗前预防用药。冠状动脉内介入治疗时(PTCA、冠脉内安放支架等)不可避免地使血管内皮受到损伤,有可能促发血小板粘附、聚集和血栓形成。抗血小板药物的作用是防止或减少急性、亚急性血栓形成。大量临床研究表明替罗非班可减少急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗后冠心病事件发生率,改善病人症状和预后。

临床应用

1.缺血综合征治疗中血小板受体抑制(platelet re-ceptor inhibition in ischemic syndrome management,PRISM)的研究

缺血综合征治疗中血小板受体抑制(PRISM)的研究共收入3232例不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人,发病至用药时间不到24 h。采用多中心、随机、双盲、对照试验。对照组以肝素作为对照。总用药时间>45 h。2组均同时服用阿司匹林和抗心绞痛药物,但不使用噻氯匹啶和溶栓药物。48 h后,替罗非班组Q波性心肌梗死、猝死和难治性心肌缺血发生率为3.8%,而对照组为5.6 %(P=0.01),发生率降低了33 %。其中替罗非班组心肌梗死发生率为0.9%,而对照组为1.4%,发生率降低了36 %。替罗非班组难治性心肌缺血发生率为3.5 %,对照组为5.3 %,发生率降低了35 %。

不稳定体征症状缺血综合症病人治疗中血小板受体抑制(platelet receptor inhibition in ischemic syndrome management in patients limited by unstable signs and sympto

ms,PRISM-PLUS)的研究共收入1915例不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人,发病至用药时间不到12 h。也采用多中心、随机、双盲、对照试验。共分为3组,第1组773例使用替罗非班、同时使用肝素治疗。第2组345例仅使用替罗非班(。第3组797例仅使用肝素。总用药时间> 70 h。合并用药情况同PRISM研究。结果7 d内心肌梗死发生率第1组为3.9%,第2组、第3组均为7%。第1组Q波性心肌梗死、猝死和难治性心肌缺血发生率为12.9%,第2组、第3组分别为17.1%和17.9%,与单用肝素组相比,替罗非班使难治性心肌缺血发生率降低30%(P=0.02),使Q波性心肌梗死发生率降低47%(P=0.006),提示合用替罗非班和肝素作用优于单用替罗非班或肝素。

替罗非班治疗的预后和再狭窄随机疗效研究(randomized efficacy study of tirofiban for outcomes and restenosis,RESTORE)共收入2141例病人,采用多中心、随机、双盲、对照试验。全部病人均为不稳定型心绞痛或急性心肌梗死行冠状动脉内介入治疗者。症状开始至冠状动脉内介入治疗时间在3 d之内。对照组使用肝素。用药时间相同。结果治疗组2 d内心肌梗死发生率为4.2%,对照组为5.7%。治疗组比对照组降低39%(P=0.039)。治疗组2 d,7 d和30 d内需再次冠状动脉内介入治疗的发生率较对照组分别降低40%(P=0.002),30%(P=0.016)和24%(P=0.052)。

2.替罗非班在急性冠脉综合征高危患者中的临床应用

一系列临床随机对照研究的结果显示了替罗非班在急性冠脉综合征中的价值。与肝素相比,替罗非班使不稳定性心绞痛患者主要终点事件(死亡、心肌梗塞或反复心肌缺血发作)减少33%,30天死亡率下降36%,对肌钙蛋白升高的患者益处更明显。而替罗非班与肝素联用,与单用肝素相比,使急性冠脉综合征患者7天、30天及6个月的主要心脏事件分别下降了32%,22%和19%。

但值得强调的是,相对高危患者,替罗非班对低危患者的益处并不显著。高危患者介入治疗前早期应用替罗非班比晚期应用能获得更好的冠脉TIMI血流,术后肌钙蛋白升高的幅度也较小,机理可能为早期使用替罗非班可以改善患者围介入期心肌组织水平的灌注,减少心肌损伤。研究发现替罗非班治疗48小时后的患者接受造影时罪犯血管血栓负荷明显减轻,冠脉血流显著改善。替罗非班在与阿司匹林、氯吡格雷、肝素或低分子肝素联用时,最值得重视的副作用是出血及血小板减少。出血并发症轻微,并不需要特殊处理,这与国内外文献报道相近。

3.替罗非班在急诊PCI患者中的临床应用

国外大型临床试验(Epic、Impact-Ⅱ、Restore)证实,随着支架技术的提高和血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的早期应用,提高了梗死相关血管( infarct related artery, IRA)TIMI血流,降低了经皮冠状动脉腔内介入术术后心血管事件的发生率,改善患者的近期和远期预后。急诊PCI时加用替罗非班可以更彻底的抑制血小板聚集,防止血小板血栓的形成,从而减少缺血终点事件的发生率。急性心肌梗死患者急诊介入治疗应用替罗非班具有推广应用价值。

目前指南建议

1.ESC 2005年PCI指南

推荐对于STEMI，阿昔单抗用于直接PCI（Ⅱa /A）。ACC/AHA/SCAI 2005 年PCI指南则推荐直接PCI前（无论是否置入支架）尽可能早地开始应用阿昔单抗（Ⅱa/B），同时，亦可以考虑应用替罗非班或埃替巴肽治疗（Ⅱb /C）。

2.ACC/AHA2007年UA/NSTEMI指南

对于选择早期有创策略的UA/NSTEMI患者，在施行诊断性冠状动脉造影之前（上游）应当静脉内应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（I/A）。只有在血管造影无明显延迟并且可能施行PCI时，阿昔单抗是上游糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗的选择药物，否则静脉内依替巴肽或替罗非班是首先选择的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（I/B）。 对于选择早期保守策略的UA/NSTEMI患者，可以加用依替巴肽或替罗非班进行抗凝口服抗血小板治疗（Ⅱb/B）。阿昔单抗不应当应用于不准备做PCI的患者（Ⅲ/A）。

3.ESC 2007 年UA/NSTEMI指南

中高危的患者，尤其肌钙蛋白升高、ST段压低或糖尿病者，建议在使用口服抗血小板药物的基础上，加用依替巴坦或替罗非班作为初始的治疗（Ⅱa/A）。在冠状动脉造影前的初始治疗中使用依替巴肽或替罗非班者，PCI术中和术后应维持应用原来的药物（Ⅱa/B）。在未预先使用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂而计划进行PCI的高危患者，建议在造影后立即使用阿昔单抗（I/A），这种情况下依替巴肽或替罗非班的使用价值较低（Ⅱa/B）。GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂应该和抗凝药物联合应用（I/A）。

国内生产厂家

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