中医药防治老年性痴呆研究中几个关键问题的思考

摘要：老年性痴呆(阿尔茨海默病，alzheimer’sdisease,ad)是一种原因未明、以认知功能减退为主要临床表现的神经系统退行性疾病，已成为世界范围内危害人类健康最严重的疾病之一。中医药防治ad的研究是近年的研究热点。为深入开展ad防治的研究，寻找有效的防治方法，改善和提高患者的生存质量，结合ad 现代医学研究进展，就中医药防治ad 研究中的几个重要问题进行了较为系统的阐述。强调在中医药防治ad的研究中应注重科学地选择和应用权威的ad临床诊断标准；选择多因素复合动物模型；注意ad的肾虚本质特征和病因病机特点；注意观察指标特异性、敏感性和稳定性的综合考虑，强调功能整合水平观察指标的评价；充分认识中药复方的多途径、多靶点作用优势，开展严格的随机盲法对照临床试验。

老年性痴呆(阿尔茨海默病，alzheimer’s disease,ad)主要包括65岁或以前老年前期起病的早发型(early-onset)和65岁以后老年期起病的晚发型(late-onset)。近年的研究证实这两个类型的临床表现和神经病理学特征均无本质区别，所以现在广大研究者已逐渐接受统一称为老年性痴呆或阿尔茨海默病。随着人类平均预期寿命的增长，人口老龄化问题日益突出，包括ad在内的痴呆已经同心脑血管疾病成为世界范围内危害人类健康最严重的疾病。美国波士顿东区的流行病学调查指出，痴呆病人占该地区85岁以上人群近50%［1］。由于ad 等认知功能障碍类疾病患者常伴日常生活能力下降，表现为生活不能自理，由此带来严重的社会卫生问题和经济负担。1989年美国国立健康研究院统计资料显示，美国每年中风的医疗费用为250亿，但痴呆的费用却高达800亿［2］，可见痴呆所造成的经济负担之重。我国老年期痴呆的患病率远非人们所想象的低，上海的流行病学调查显示，我国 55岁、65岁以上痴呆的患病率分别为 2.57% (ad为1.5%，血管性痴呆为0.74%)和4.61%(ad为2.9%，血管性痴呆为1.26%)［3］。我们在对广州市城区75岁以上老年人痴呆患病率的调查中，发现75岁以上老年人痴呆的患病率为8.9%，其中ad为7.49%，血管性痴呆为1.16%(待发表)。预计我国现阶段老年期痴呆的患者大约为300～400万。

ad是一种原因未明以认知功能减退为主要临床表现的神经系统退行性疾病，德国医生alois alzheimer于1906年首先报告。其主要的病理特征是脑内出现大量老年斑(senile plaque, sp)、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, nft)、淀粉样蛋白沉积以及神经元空泡变性和大量丧失。由于ad病理变化的复杂性，尽管世界各国在寻找ad有效治疗药物的研究中投入了大量的人力和物力，但成果却十分有限。相比之下，中医药在延缓衰老以及衰老相关疾病的防治方面有着丰富的理论和实践经验，具有潜在的优势和广阔的开发前景。面对人口老龄化的挑战，未雨绸缪，加大力度，深入开展对ad防治的研究，挖掘中医药的优势，寻找确切有效的防治方法，改善和提高患者的生存质量和对于社会的适应能力，以最大程度减少痴呆类疾病所带来的不良后果，都有十分重要的意义。我们在此仅就中医药防治ad 研究中的几个重要问题结合ad现代研究进展谈谈自己的看法。

1 临床诊断的问题

在过去的许多有关中医药防治ad的研究中，临床诊断方面的问题较多。ad的临床诊断主要依赖病史、临床表现和神经心理测试以及实验室的检查，同时排除可能引起痴呆的其他脑部和全身性疾病。而确定性的诊断只有组织病理学才能作出。

当前用于ad临床诊断的权威标准主要有3个：

上述3个标准都是当前国际公认的ad诊断标准，临床上可根据需要选择或互相参照使用。其中美国nincds-adrda制定的标准中，将ad定义为很可能ad(probable ad)、可能ad(possible ad)和确定的ad，操作性较好。应用该标准及相关的诊断量表，ad临床诊断的准确率可以提高到90%以上［4］。

尽管现在对于ad的诊断准确程度已较前有较大的提高，但诊断的鉴别有时仍然很困难，

其中主要的鉴别诊断包括下述3个方面：

(1)早期痴呆与正常老化的年龄相关记忆障碍的鉴别：1986年美国国立精神保健研究所提出年龄相关记忆障碍(age-associated memory impairment, aami),定义为“随年龄增加出现的、非病理性的记忆力下降”。实际上，增龄性记忆力的下降除了原发性老化所致之外，同时也可能是痴呆的早期，这其中存在部分重叠(overlap)。但aami的神经心理测试大都正常。

(2)与某些原发精神症候群，尤其是与抑郁症的鉴别：抑郁症患者许多时候在临床表现出同ad病人相似的记忆力下降，但其神经心理测试往往正常。而ad患者，尤其性格内向者，可能出现抑郁症的表现，通常很少出现植物神经紊乱征象，抗抑郁症的治疗，可能改善情感，但认知的障碍不会有所改变。

(3)与只限于某一方面认知障碍疾病的鉴别：许多全身以及脑部的疾病都可出现认知障碍的表现，但大都只限于某一方面的认知缺陷。

在进行痴呆诊断时，两个方面的思路可能是有益的，有cummings［7］等提出的一种方法是，首先鉴别皮层性和皮层下痴呆。ad属于皮层性痴呆。另一种方法是根据疾病的早期运动神经功能损害的有无来考虑痴呆的分类。ad早期具有认知行为学的改变，但躯体功能尚好，运动神经功能检查正常。 ad病人常常能继续打网球或其他运动，即使无法得分。其他许多有认知障碍的疾病大都会表现出特异性运动神经损害症状，例如血管性痴呆通常伴有偏瘫、步态困难、语言障碍等症状。

2 实验动物模型的选择

目前 ad实验动物模型的滞后在很大程度上制约了ad的机理研究和治疗药物的筛选。已有的ad动物模型包括非转基因模型和转基因模型两大类。非转基因ad模型种类繁多，包括有物理(手术、电、热等)和化学(神经毒剂如鹅膏蕈氨酸、使君子氨酸、河豚毒素、中药樟柳碱、af64a等)损毁胆碱能神经元［8～11］、氯化铝诱导［12～14］、自然衰老［15］、sam 系老化鼠［16］、神经纤维缠结模型［17］、β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，βap)脑内注射等。

转基因ad小鼠模型的研究是近年ad模型研究中的重要内容。主要集中在淀粉样蛋白前体(amyloid protein precusor, app)转基因模型上［18，19］。其方法是将选定的待转录的appcdna基因片段注射到受精卵雄原核内，再将受精卵移植到假孕的母鼠宫腔内。形态学的研究表明该小鼠内出现了许多ad的病理学特征的改变——包括细胞外βap蛋白的沉积、神经炎斑、突触的丢失和小胶质细胞增生等。

在以前的绝大多数ad动物模型中，无论是转基因模型还是非转基因模型都有尚未解决的问题：即只是针对ad病理的某一方面来造模的，只能模拟ad诸多病理变化中的一个侧面。相比ad的多成因发病和错综复杂的病理过程来说，均有较大的差距。例如，转基因模型的问题目前只能针对单一的app基因进行。但ad是一种多基因关联性疾病，已经基本肯定包括第21、14、19和1号染色体上的基因突变与ad发病有关［20］。同时转基因动物还存在难以重复、外源性基因表达不稳定和成本昂贵等问题。特别是在选择转入的基因片段、启动子以及母代小鼠种系等方面均存有分歧［21］，尚需进一步研究。因此，我们提出建立复合ad模型的思路。我们尝试建立一种d-半乳糖致亚急性衰老合并脑迈耐特基底核(nucleus basalis of meynert, nbm)损毁的复合ad大鼠模型。它是在国内外广泛使用的d-半乳糖致亚急性衰老提供一个老化背景的基础上，再以鹅膏蕈氨酸(ibotenic acid, ibo)损毁脑nbm模拟ad胆碱能功能缺失的多因素复合实验性ad大鼠模型。我们认为这样的复合模型可能较以前的单因素ad动物模型更贴近ad复杂的病理变化过程，尤其是更适合用于探讨中药多靶点作用机制和有效药物筛选的研究模型。我们已有的部分研究提示，该模型在学习记忆、胆碱能和神经肽能系统等方面都表现出广泛的类ad的病理改变［22～24］。

3 中医病因病理、证候特点及防治原则

古代中医学中无“老年性痴呆”的病名，但类似痴呆症状的描述可散见于呆证、文痴、武痴、善忘、语言颠倒、痴呆、癫证、狂证等病证中。《左传》谓：“不慧，盖世所谓白痴”，“成十八年，周子有兄而无慧，不能辨菽麦，不知分家犬”。《内经》中有类似病证生理病理方面的阐述，如《灵枢·海论》“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”；“肾主骨，生髓通于脑’。《灵枢·天论》“六十岁，心气始衰，苦忧悲，血气懈怠，故好卧……八十岁，肺气衰，魄离，故言善误”。晋代王叔和有脉象的论述，《脉经》云“二手脉浮之俱有阳，沉之俱有阴，阴阳皆实者，此为冲督之脉也，冲督用事，则十二经不复朝于寸口，其人皆苦恍惚狂痴……”。明代张景岳不仅首次在《景岳全书》中提出了“痴呆”病名，立有“癫狂痴呆”专论，将痴呆和癫狂区分开来，还对其病因病机、证候特点、治疗预后诸方面均做了较详细的论述。指出痴呆的预后在于“胃气之强弱”，创立了七福饮和大补元煎等方剂。清代陈士铎在《辨证录》立有“呆病门”，认为痴呆主要因“痰”而生，并提出主要治法是“开郁逐痰，健胃通气”，“治呆无奇法，治痰即治呆”。并组方洗心汤、转呆汤。张景岳和陈士铎所立诸方在临床上至今仍有一定的实用价值。《医方集解》认为痴呆与“肾精不足”有关。《医学从众录》亦指出：“肾为肝之母而主藏精，精虚则脑海空虚而头重”。清代王清任在总结前人经验的基础上，明确指出“脑为元神之府，灵机记忆在脑不在心”。将痴呆的病位定在“脑”。

现代中医学家对痴呆病因病机的认识不离虚实两端，本虚标实兼挟多见。虚主要包括肾精亏虚和气血衰少；实则包括痰湿蒙蔽、瘀血痹阻［25～28］。病机责之肾肝心脾等脏腑功能失调，肾精失充，气血不足，脑髓失养，痰瘀互结，蒙蔽清窍。

痴呆之虚，虽广泛累及肾、脾、心、肝诸脏，但肾虚为其根本。肾精亏虚，脑髓不足始终贯穿该病的全过程。晚近的一些流行病学调查对此提供了较强的证据支持。一项通过对139例ad病人的中医病因病机的分析表明，尽管心肝脾肺肾与ad的发病都有一定的关系，但心肾的功能失调更为明显，其中涉及肾的频次最高，占87.76%(122/139)，其次为心，占71.94%(100/139)［29］。在另一个可疑痴呆(questionable dementia, qd)的中医证候的调查中，发现肾虚证最为常见，占77.05%(47/61)，其次为血瘀证和痰浊证，分别为45.9%(28/61)、44.26%(27/61)［30］。可以说，ad治疗应抓住肾虚的根本，已经得到中医药研究者的广泛认同。

在长期的临床实践中，中医药学不仅对痴呆的病因病理及证候特点有较全面和深入的认识，同时在治疗、保健及预防等方面也形成了较为系统的理论，总结了补肾填精、益气养血、涤痰、活血、凉血、开窍等治疗法则，以及许多行之有效的保健与预防方法和措施。但其中也有许多值得我们深入研究的问题。我们应用病例—对照的研究方法探讨了中医保健观念和措施与ad的关系，评价了中医保健观念和措施对ad的可能影响。发现“每天睡眠6～9h”、“饮食有节、起居有常、劳逸结合、调节情志”和“经常锻炼”等保健观念可降低ad发生的危险性。但值得注意的是，持有“养生重清静”和“生活应顺其自然”观念的老年人患ad 的危险性显著高于对照组(待发表)。

4 中药多靶点的干预和新药的开发

目前已经在临床使用的治疗ad西药都是针对ad的某一特定病理环节进行干预，包括胆碱酯酶抑制剂、神经营养剂、受体激动剂等，效果均不理想。如美国fda已批准临床用于治疗ad的tacrine和aricept均仅能改善ad患者的部分认知障碍症状，对ad的基本病理改变——蛋白沉积和神经纤维缠结均无任何作用，而且tacrine的肝脏毒性较大［31］，aricept 的消化道症状恶心、腹泻多见，且可能引起晕厥。

在目前寻找治疗ad有效中药的研究工作中，已经发现可能有一定疗效的方剂有归脾汤、当归芍药散、黄连解毒汤等，单味药物或提取物有人参、枸杞、银杏叶提取物、绞股兰、锁阳、淫羊藿、首乌、女贞子、葛根、丹参、石杉碱甲、黄皮酰胺等。我们在研究自组方补肾益智方对d-半乳糖致亚急性衰老合并nbm损毁的实验性ad模型大鼠的作用机制中，发现以

补肾法为主结合益气养血、凉血活血等法组成的中药复方(蛇床子、枸杞、女贞子、人参等)能够提高模型大鼠在morris水迷宫中的游泳成绩。保护脑内胆碱和生长抑素能神经系统，提高海马ltp，促进模型大鼠突触病理性重构的修复，也显示了较好的苗头［22～24，32］。

近年来，广大中医药研究者提出了中药多靶点干预的作用机理或策略，这对于ad的中药新药研究，也有相当的指导意义，至少提示我们应注意以下几个方面的问题：

(1)越来越多的研究提示，对于许多类似ad的多因素疾病来说，企图以单一作用点的治疗方法取得满意的疗效是非常困难的，多因素的综合治疗是必须的［33］。象治疗爱滋病的“鸡尾酒”疗法实质上就是一种西药的综合疗法。1996年8月美国fda草拟了《关于植物药品研究指南》(草案)，有可能成为美国有关植物药品政策的革命性改变，它对植物药品的开展提出了不同于常规药品的管理方式，最根本的是允许植物药品在保证质量的前提下，可以以多种成分混合制剂形式进入临床开发［34］。这不仅仅是药品开发管理模式的变化，更重要的是西方药品和治疗学观念的改变。充分认识中药复方多途径、多靶点作用优势，应是我们在ad 有效中药新药研究中非常重要的努力方向。

(2)中药复方药理药效的研究中，实验动物模型的选择应转向多因素复合模型上来。正如前面所讲到的，多因素复合实验动物模型既符合多因素疾病的病理，更有利于凸显和客观评价中药的药效，进行药理作用机理的研究。今后应加强这方面的研究。

(3)在不同环节上探讨中药复方作用机制的研究过程中，要注重它们功能整合水平的评价，避免“只见树木，不见森林”的现象。具体来讲，对ad治疗药物的研究除了要研究其对脑内神经递质、神经肽、突触等诸多方面的影响之外，更重要的是评价其对学习记忆的改善作用。同时要注意实验观察指标特异性、敏感性和稳定性的综合考虑。许多实验者在ad药物评价的试验中，只是考虑观察指标的先进性，实际上在评价药物的疗效时，观察指标的敏感性和稳定性更为重要。

(4)提高药物临床试验的质量，开展严格的随机盲法对照临床试验，客观、科学评价ad 有效药物的临床疗效。这其中包括：注重临床诊断和疗效判断标准的权威性和诊断量表的标准操作；随机盲法的实施，严格控制临床试验过程中的各种误差等。

在寻找治疗ad的有效药物的研究中，要注意依据传统中医药理论的指导，结合现代的中药药理研究成果和ad的有关基础研究进展，选择ad有关的病理环节，集中力量攻关，这样才可能减少走弯路［35］。

总的来说，目前国内中医药治疗ad的研究中，虽然报道的有效方法(包括药物和针灸等其他疗法)不少，但由于研究过程中存在的问题较多，加之ad发病机制的复杂性和临床研究的相当难度，中医药防治ad研究的路还很长［36］。

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