伏立康唑合成工艺的探索研究

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伏立康唑合成工艺的探索研究

张薇1李洪宇2

（1、黑龙江江世药业有限公司，黑龙江哈尔滨1500012、哈药集团三精制药股份有限公司，黑龙江哈尔滨150001）摘要：以1-（2，4-二氟苯基）-2-（5-氟嘧啶-4-基）丙酮、1-溴甲基-1，2-4-三氮唑及四氢呋喃为起始原料，合成伏立康唑。考察反应温度、反应时间、等对产物的收率的影响。结果表明在最佳条件：中间体合成温度50℃，时间5h；伏立康唑反应温度0～5℃；时间8h下按此路线合成的伏立康唑成本较低、操作安全、收率高且原料简单易得。

关键词：伏立康唑；合成；反应条件

伏立康唑一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性表1反应温度对中间体收率的影响曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔á???á????????????????è??

[1][2][3]??áé?è?????????????????è???。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主念珠菌）

可能威胁生命的感染。伏立康唑á要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、表2反应时间对中间体收率的影响

由辉瑞公司（美）开发，2002年上市，关于伏立康唑的合成研究国内已经á???á?????????????è?

本文以前期的报道有文献报道[4][5]。但没有其合成工艺参数的详尽报道，??áé???????????????????????

文献为基础，采取新的合成线路，对其工艺参数进行了详尽的探索，旨在á

表3反应温度对伏立康唑收率的影响

为伏立康唑的合成工艺的进一步研究和利用奠定基础。

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1实验方案（见图1）??á????????????????????????????????2实验方法á

表4反应时间对伏立康唑收率的影响2.1中间体(2-(2,4-二氟苯基)-3-（5-氟嘧啶-4-基）-1-（1，2，4-á???á????????????è??é?

三唑-1-基）-丁-2-醇)的合成N2保护下，向反应瓶中加入锌粉

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0.4kg，再加入四氢呋喃1.2L中搅拌，滴加含有碘0.3kg的四氢呋喃溶液

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1.8L，过程中控制温度在50℃以下，滴加完成后再缓慢加入1-（2，4-二3.2伏立康唑合氟苯基）-2-（5-氟嘧啶-4-基）丙酮0.37kg、1-溴甲基-1，2-4-三氮唑成条件探讨0.2kg及碘0.03kg的四氢呋喃1.8L溶液，温度在40-50℃反应5小时，3.2.1反应温度对过滤后，放入反应瓶中,滤液加碳酸氢钠溶液调整PH为7～8，过滤，分伏立康唑收率的影响层，有机层用EDTA钠溶液和焦亚硫酸钠溶液洗涤后再用氯化钠溶液洗只反应条件同[2.2]，涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，减压浓缩，降温至0～5℃结晶，过滤，干燥改变反应温度从0～后得伏立康唑中间体。6℃变化时考察对伏

2.2伏立康唑合成立康唑收率的影响。在反应瓶中，加0.26kg2-(2,4-二氟苯基)-3-（5-氟嘧啶-4-基）（见表3）-1-（1，2，4-三唑-1-基）-丁-2-醇和6L丙酮中，搅拌下，滴加D-（-）当反应温度低于

图1-扁桃酸0.12kg的乙醇2L溶液，温度0～5℃，在此温度下结晶8小时5℃时，收率接近于

以上，分离后固体以丙酮洗涤，取出滤饼，干燥，得扁桃酸盐白色固体。在91%，而当温度高于5℃以上时，反应产物收率反而降低。这是因为当温反应器中加入二氯甲烷2L和水2L，搅拌下投入扁桃酸盐，用50%氢氧度高于5℃以上时，可能因为副产物增多导致收率降低，此时所得产品

静置分层，有机层用水洗涤，弃去水层。以有关物质略高。所以最佳反应温度为0～5℃。化钠溶液调PH为7～9之间，

0.1kg无水硫酸钠脱水，过滤，滤液在50℃减压浓缩，干燥，得伏立康唑粗3.2.2反应时间对伏立康唑收率的影响品。只改变反应时间从4-10h变化时考察对伏立康唑反应条件同[2.2]，

2.3伏立康唑精制、结晶收率的影响。（见表4）向反应瓶中加入0.3L异丙醇，搅拌下加入0.1kg左右伏立康唑粗当反应时间短于8h时，收率较低，这是因为产物未能充分结晶；但品，加热至50℃使之溶解，降温至0～5℃，结晶2小时，过滤，以异丙醇当反应时间超过8h时，收率未发生明显改变，所以为8h本反应的最佳0.2L分两次洗涤，将湿品放入烘箱内50℃干燥36小时，得伏立康唑。反应时间。

3结果与讨论4结论3.1中间体(2-(2,4-二氟苯基)-3-（5-氟嘧啶-4-基）-1-（1，2，4-4.1本制备方法与以往文献报道的合成方法[4][5]相比有所不同，具三唑-1-基）-丁-2-醇)的合成条件探讨有产率较高、操作安全、产品纯度高成本低等优点，同时也使产品的成本

3.1.1反应温度对中间体收率的影响较以前降低了许多。反应条件同[2.1]，只改变反应温度从20-70℃变化时考察对中间体4.2确定了合成伏立康唑的最佳条件。收率的影响。(见表1)参考文献

当反应温度低于50℃时，收率低于91%，而当温度高于50℃达到[1]彭宇飞，雷静.新一代三唑类抗真菌药物伏立康唑[J].中国新药杂志，60℃以上时，反应产物收率反而降低。这是因为低于50℃时，反应所需2003,12（1）:27-29.的活化能垒未跨越，故有效碰撞分子不充分，所以收率不高，而当温度高[2]Pfizer，Voricanazole[J].DrugsFuture,2001,26(3):318-324.于60℃以上时，可能因为副产物增多导致收率降低。所以最佳反应温度[3]刘萍.抗真菌药伏立康唑(voricanazole)[J].世界临床药物，2002,24（1）:55-为50℃。56.

3.1.2反应时间对中间体收率的影响[4]王思袭,贺宝元,周伟澄.伏立康唑合成线路图解[J].中国医药工业杂志，反应条件同[2.1]，只改变反应时间从1-6h变化考察对中间体收率2005,36（10）:653-655.的影响。（见表2）[5]姚斌，金水生，潘亚菊.伏立康唑拆分线路改进[J].第二军医大学学报，

当反应时间短于5h时，收率较低，这是因为反应未能充分进行；但2004,25（6）:691.当反应时间超过5h时，收率有所下降，这是由副反应增多，促使产物转变为副产物造成的。故5h的反应时间既可保证反应完全，又不会过多地发生副反应，为本反应的最佳反应时间。

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