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骨桥蛋白与子宫内膜异位症成因研究新进展

作者：刘艳军 作者单位：泰山医学院，山东，泰安 271000

【关键词】 骨桥蛋白 子宫内膜异位症 异位内膜细胞 黏附 侵袭转移

子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病,育龄妇女的发病率10 %～15%,不孕症则高达40%～50%,且发病率呈上升趋势,主要症状为：进行性加重的痛经,慢性盆腔痛,性交痛及不孕严重影响了患者的生活质量。其发病机制尚不清楚，目前关于子宫内膜异位症的发病机制主要有两种学说：经血逆流学和在位内膜决定学说。

骨桥蛋白（OPN）是近年来发现的一种重要的肿瘤转移相关基因，是一种分泌型磷酸化糖蛋白，在胃癌、肝癌、卵巢上皮性癌与子宫内膜癌等多种恶性肿瘤组织中高表达，与肿瘤的黏附、侵袭及转移等恶性行为密切相关。朱耀奎等［1］研究证明OPN在子宫内膜异位症患者的在位内膜和异位内膜组织细胞中高表达，表明OPN同样具有促进子宫内膜异位症患者异位内膜细胞黏附、侵袭及转移的能力。近年来关于骨桥蛋白与子宫内膜异位症关系的研究日渐成为国内外学者研究的一大热点，现就骨桥蛋白在子宫内膜异位症中的研究进展作一综述。

1 骨桥蛋白及其分子生物学特性

骨桥蛋白是Senger等1979年首次发现的一种分泌型磷酸化糖蛋白，存在于细胞外基质中，人类的OPN基因定位于染色体的4q13，是一个独立的编码基因，含7个外显子及6个内含子。OPN可有多种组织细胞合成和分泌，广泛分布于各种组织和体液中，表现出多种生物学活性，可刺激钙转运和磷脂酰肌醇3激酶的活性,调节成骨细胞、破骨细胞与骨组织的粘附,参与骨形成及重建，参与神经发育、钙质沉积、血管重塑、平滑肌细胞增生及癌细胞浸润和转移等过程。

OPN的分子量为66 KD，含30个寡糖基，包括10个唾液酸，氨基酸序列分析证明，OPN含有一种特异的精氨酸甘氨酸天门冬氨酸（ArgGlyAsp,RGD）序列－细胞粘附结构域，OPN可通过该序列改变细胞骨架，促进细胞间的粘附和细胞游走，如果该序列缺失和变异，将丧失粘附功能［2］。另外，OPN可通过RGD序列结合细胞表面的整合素，导致胞浆重新识别而引起局部粘附，支持细胞的转移。其氨基末端有一段SSEEK位点结构序列,这是OPN作为细胞内某些蛋白激酶底物，发生磷酸化修饰的结构基础。在OPN分子结构中还有RS位点-凝血酶的裂解位点，凝血酶将70 KD的OPN蛋白水解成为45 KD和24 KD两个片断，其中45 KD片断更能刺激细胞的粘附和迁移［3］。

OPN可通过RGD位点结合不同的整合素受体,包括αvβ1,αvβ3,αvβ5,α4β1,α9β1等，和不同的受体结合产生不同的生物学效应,如在平滑肌细胞中αvβ1、αvβ3、αvβ5介导粘附,αvβ3支持细胞转移。尽管OPN可与多种整合素受体结合，但αvβ3是其主要受体，OPN与αvβ3是一种钙依赖性的配体与受体的相互作用，在OPN的N端糖基化部位与凝血酶裂隙部位之间有高度富集的负电荷，这使OPN对游离钙离子浓度高度敏感，钙离子浓度上调可影响OPN与αvβ3的结合。 2 骨桥蛋白与子宫内膜

OPN可由多种组织细胞合成分泌，广泛分布于各种组织和体液中，如子宫、胎盘、血清、尿和乳汁等。研究表明OPN可表达于正常子宫内膜的腺上皮［4］，并且在整个生殖周期中的表达具有波动性。Von Wolff［5］等报道，OPN mRNA及其蛋白在人的子宫内膜增殖期和分泌早期低表达，而分泌中晚期表达显著升高。其整合素受体αvβ3在分泌中晚期的内膜细胞中显著高表达，提示OPN和其受体αvβ3的表达受孕激素水平的影响。已证实人和鼠的OPN基因的5’上游侧区都有孕激素调控元件，因此OPN的表达接受孕激素调控［6］。

3 骨桥蛋白的作用机制与肿瘤

目前关于OPN作用机制的研究多来自对肿瘤细胞的研究，OPN在肿瘤发生及发展中的作用包括以下几个方面：

1）通过结合整合素αvβ3发挥作用。OPN通过RGD序列与肿瘤细胞表面的αvβ3结合，激活一系列细胞内的信号，促进细胞的增殖，导致肿瘤的发生，并引起多种蛋白溶解酶的合成和分泌，从而溶解细胞外基质屏［7］。

2）OPN通过与肿瘤细胞表面的CD44结合发挥作用［8］。CD44蛋白家族是细胞表面的受体蛋白家族，对于细胞的粘附运动及正常细胞和肿瘤细胞的激活过程具有十分重要的作用。

3）与血管生长因子（VPF）血管内皮生长因子（VEGF）发挥协同作用。OPN能上调VPF、VEGF的表达，促进血管内皮细胞的增生，诱导新血管的形成，有利于肿瘤细胞的生长及转移［9］。VPF及VEGF可迅速增加微血管的通透性，导致凝血因子局部浓度增高，激活外源性凝血途径，产生凝血酶，促进OPN的酶切，大大提高肿瘤的迁移速度并能促进细胞活性物质和生长因子的产生。

4）通过内分泌和旁分泌途径发挥作用。肿瘤细胞能够产生和分泌OPN，并与自身细胞表面的整合素受体结合，导致细胞的功能性增强，分泌蛋白溶解酶，溶解细胞外基质，从而促进肿瘤细胞的生长及侵袭转移［10］。OPN通过旁分泌的方式，作用于血管内皮细胞和周围的基质细胞，促进肿瘤的生长。

5）与肝细胞生长因子（HGF）发挥协同作用［11］。HGF及其受体Met与多种肿瘤的发生发展相关，研究证实OPN抗体可抑制HGF介导的促进肿瘤生长、侵袭及转移的能力。 6）通过抑制一氧化氮及氧、羟基等的活性基团的产生促进转移细胞的生存。巨噬细胞产生的氧爆发能杀死循环血液中的肿瘤细胞，而氧爆发依赖于一氧化氮酶的活性［12］。而肿瘤分泌的OPN能抑制巨噬细胞的一氧化氮酶活性，使一氧化氮产生减少，氧爆发不能发生。

另外，OPN能增强uPA与MMP的表达，从而降解细胞外基质，促进肿瘤的生长、侵袭及转移［13］。

4 骨桥蛋白与子宫内膜异位症

朱耀奎等检测了内异症患者异位及在位内膜OPN表达情况，结果表明异位及在位内膜OPN呈高表达，这为“在位内膜决定论”增添了新的理论依据，异位内膜OPN表达强度与在位内膜比较差异无显著性,推测异位内膜与在位内膜间的差异没有表现在OPN表达方面。实验证明，OPN基因作为转移基因参与了恶性肿瘤细胞的侵袭和转移［14］，内异症患者内膜细胞OPN高表达，也证明OPN同样具有促进内异症患者子宫内膜细胞增殖、侵袭、转移的能力。推测子宫内膜细胞的侵袭、转移机制，可能与恶性肿瘤细胞的侵袭、转移机制一样，由OPN、归巢受体CD 、整合素黏附分子αvβ3以及降解细胞外基质的蛋白酶介导，接受机体应激反应、炎症反应、创伤愈合及新生血管分布的基因调控。OPN在子宫内膜异位症发生机制中发挥的作用值得进一步研究。

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/87d3.html