以百白破疫苗为基础的联合疫苗研究进展和展望 - 图文

虫堡塑堕医堂盘！叁垫！！生！旦笠１６鲞箜！期ｄ羔迪Ｊ—Ｐ—ｗｖ盟！ｉ，！！ｐｔｅ坐！堕；！！！，Ｙ！１．！！：盟！！：！－８５３?一一删刚［３９］［４０］Ｖ一‰一吣ｄ钆唧枷蒜ＳＳⅡ状况．数理医药学杂志，１９９５，８（４）：３６３－３６５．［４２］李泽民，张迎修．生长发育调查与评价／／李泽民，张迎修．新编青少年卫生保健学．青岛：巾同海洋大学出版社，２００５：１９５．２２４．ｔ（［４１］一～一一一～一一～一一一ｍ一一滩张庶民～～：§～一一～一一一一＿茎瑚！｜：拌－虿硪哦低一㈤嗍叛雌！茔摸ｍｍ一硼＝霎删跚粥ｎ臁～蛳幢蚴性批＆甥Ⅻ张㈣№哪嗨彤“途年羊ｄ“超报．．巨㈣婀坝反自１（收稿日期：２０１２－０４－０５）（本文编辑：陈丽）扎划＾里墙，ｘ以百白破疫苗为基础的联合疫苗研究进展和展望卫辰侯启明陈平纡马霄百１３咳、白喉和破伤风联合疫苗（ＤＴＰ）作为最早纳入ＷＨＯ扩大免疫规划（ＥＰＩ）的疫苗，已经在预防和控制这３种传染病方面发挥了重要作用。２０世纪７０年代，由于接种灭活全细胞百向破疫苗（ＤＴｗＰ）后｝Ｈ现了严重的不良反应，日本及荷兰等闰家Ｈ｛现了抵制疫苗接种甚至停用的现象，导致接种率下降，致使百日咳的发病率出现反弹…。目前，绝大多数发达国家，如美国、日本及欧盟成员国等，均已采用以副反应较小的无细胞百白破疫苗（ＤＴａＰ）为基础的联合疫苗，作为常规免疫用疫苗１２ｌ。笔者就罔内外以ＤＴＰ为基础的联合疫苗的研究进展进行总结，并对我闰未来联合疫苗的研发方向和前景进行展望。一、以ＤＴＰ为基础的联合疫苗研究进展１９４８年白喉、破伤风二联疫苗（ＤＴ）首先研制成功并获得批准上市。随后将ＤＴ与灭活全细胞百日咳疫苗（ｗＰ）联合研制ｍＤＴｗＰ。１９８１年，ＤＴａＰ研制成功。该产品是在百日咳菌体基础上纯化获碍的含有百目咳毒素（ＰＴ）、丝状血凝素（ＦＨＡ）、百日咳黏附素（ＰＲＮ）及菌毛蛋白２／３（Ｆｉｒｅ２／３）抗原蛋白的联合疫苗。如今，由于含有１～５个百日咳抗原组分的ＤＴａＰ（ＤＴａＰ，、ＤＴａＰ，、ＤＴａＰ，、ＤＴａＰ，）具有更好的安全性和耐受性，其在发达困家已逐步替代ＤＴｗＰ。很多儿童用联合疫苗均源自于技术成熟稳定的ＤＴａＰ，并加入ｂ型流感嗜血杆菌（Ｈｉｂ）、灭活脊髓灰质炎病毒（ＩＰＶ）、乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）、Ｃ群脑膜炎球菌（ＭｅｎＣ）等疫苗组分。２０世纪９０年代，ＤＴＰ—ＩＰＶ（混合液体预装注射器）、ＤＴＰ／Ｈｉｂ（Ｈｉｂ为冻干独立包装，ＤＴＰ为液体预装注射器）等四联疫苗和ＤＴＰ—ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｈｉｂ为冻干独立包装，其余组分为混合液体预装注射器）五联疫苗获得批准上市。２０００年，六联疫苗ＤＴａＰ—ＩＰＶ—Ｈｉｂ—ＨＢＶ在欧洲上市；ＤＴａＰ—ＨＢＶ—ＩＰＶ、ＤＴａＰ—ＩＰＶ／１．ＤＴａＰ—ＩＰＶ四联疫苗：１９９７－－２００２年，丹麦血清学研究所与美国百特公司合作研发的混合液体预装注射器包装ＤＴａＰ—ＩＰＶ联合疫苗在丹麦、芬兰、瑞典和德国等国家通过临床试验并注册。它们同时生产的ＤＴａＰ，／ＩＰＶ（只有Ｐｒ组分百日咳，低白喉含量，ＩＰＶ单独包装）疫苗也已批准用于５岁儿童的加强免疫。英国葛兰素史克公司和法国赛诺菲巴斯德公司也将ＤＴａＰ，、ＤＴａＰ，和ＤＴａＰ；等不同组分ＤＴＰ与ＩＰＶ联合，并在加拿大、法同、智利、澳大利亚等国家进行临床试验。ｊ研究表明，ＤＴａＰ—ＩＰＶ联合疫苗能够使百日咳几种组分的抗体应答与单独接种ＤＴＰ一致或增强，并且ＩＰＶ抗体应答与单独接种ＩＰＶ产生的应答的差异无统计学意义，副反应也无增加１３一。２．ＤＴａＰ／Ｈｉｂ四联疫苗：ＤＴａＰ／Ｈｉｂ联合疫苗是将液体ＤＴａＰ和冻干Ｈｉｂ结合疫苗包装在一起，使用时用液体溶解Ｈｉｂ后进行免疫。对两种现有疫苗的研究结果显示：与单独接种ＤＴａＰ和Ｈｉｂ相比，在加强免疫时四联疫苗有更高的免疫原性，而在基础免疫时Ｈｉｂ荚膜多糖抗体（ＰＲＰ抗体）水平则出现下降【４－５［。Ｍａｗａｓ等哺】使用大鼠模型研究证实，上述结果同佐剂的使用有关。Ｅｓｋｏｌａ等‘７１研究显示，四联疫苗初次免疫时虽然ＰＲＰ抗体水平下降，但是与单独接种Ｈｉｂ相比，疫苗长期保护率没有很大差异。而且初免后受试者可以诱导Ｂ细胞记忆，并且暴露在Ｈｉｂ中可以引发快速记忆应答，可见，ＤＴａＰ／Ｈｉｂ联合疫苗无论对百日咳还是Ｈｉｂ均具有足够保护力。３．ＤＴａＰ—ＩＰＶ／Ｈｉｂ五联疫苗：在ＤＴａＰ—ＩＰＶ／Ｈｉｂ五联疫苗巾，ＤＴａＰ—ｔＰＶ为混合液体预装注射器包装，而冻干Ｈｉｂ结合疫苗为独立包装。该疫苗接种时，需先用液体溶解Ｈｉｂ后，再进行注射。研究显示，儿童使用五联疫苗进行基础免疫后，在５．５岁仍然具有较好的抗体持久性ｐ‘。我国临床试验结果显示，无论采用２—３４月龄或３＿４－５月龄进行基础免疫并在１８～２０月龄加强免疫，五联疫苗血清抗体保护率或血清抗体转化率及抗体水平均不低于单独接种的效果，并且二者局部产生不良反应率和全身不良反应率相似，均处于较低水平，表明ＤＴａＰ—ＩＰＶ／Ｈｉｂ五联疫苗有良好的应用前景’９“。。４，ＤＴａＰ—ＩＰＶ—ＨＢＶ—Ｈｉｂ六联疫苗：（１）ＤＴａＰ，一ＩＰＶ—ＨＢＶ—Ｈｉｂ分别于２００２、２００８年在美国上市。，ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－９６２４．２０１２．０９．０１７作者单位：１０００５０北京，中固食品药品检定研究院血清室卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室（卫辰、侯启明、张庶民、马霄）；兰州生物制品研究所有限责任公司（陈平纡）通信作者：马霄，Ｅｍａｉｌ：ｍａｘｉａ０４２１＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｉｌ万方数据?８５４?史堡亟堕医堂盘查！！！！生！旦筮堑鲞箜里塑￡！也』￡型丛型：！！Ｐ！！坐！竺！！！！：！！！：堑：盟！：！Ｈｉｂ［Ｈｉｂ荚膜多糖结合破伤风载体（ＰＲＰ—Ｔｒ）］：由法国赛诺菲巴斯德公司研发。该六联疫苗含有ＰＲＰ—ＴＹ和重组ＨＢＶ组分（汉逊酵母表达）。其中ＨＢＶ组分是最近在青少年和成年人的研究中被证明具有良好耐受性和免疫原性的ＨＢＶ疫苗。此六联疫苗的临床试验主要在土耳其、阿根廷和秘鲁等拉丁美洲发展中国家开展。Ｔｒｅｇｎａｇｈｉ等。１１。在阿根廷对６０名１６～１９月龄幼儿进行了Ｉ期临床试验。结果显示，该疫苗可以在２岁作为加强针接种，并且其质量符合更大规模临床试验的需要。Ⅱ期临床试验有６２４名婴幼儿参与，试验进一步证实该疫苗具备安全性和有效性。此外，Ｍａｃｉａｓ等。１２ｏ在拉丁美洲地区进行的双盲试验证实六联苗与口服脊髓灰质炎疫苗（ＯＰＶ）同时免疫不会引发高烧（肛温／＞３９．６℃），再次证明了此六联疫苗的安全性。Ｍａｄｈｉ等。１３。在南非进行的临床试验表明，新生儿不论是否接种ＨＢＶ，该六联疫苗均可在婴儿出生后的６一１０—１４周进行初免，并达到预期效果。土耳其进行的临床试验也证明该疫苗可以在２—３４月龄进行初免，并在第１５—１８月龄加强免疫。Ｋｏｓａｌａｒａｋｓａ等。１４。在泰国进行的临床试验表明，该疫苗可以在２－４—６月龄进行初免，并可同时接种７价肺炎结合疫苗（由美国辉瑞公司生产）而无免疫干扰现象的出现。（２）ＤＴａＰ，一ＩＰＶ—ＨＢＶ—Ｈｉｂ［Ｈｉｂ荚膜多糖结合脑膜炎外膜载体蛋白（ＰＲＰ—ＯＭＰＣ）］六联疫苗：该联合疫苗由美国默沙东公司与法国赛诺菲巴斯德公司合作研发，目前已经进入儿童初次免疫和加强免疫的Ⅱ期临床试验阶段。其中，美国默沙东公司生产Ｈｉｂ（ＰＲＰ—ＯＭＰＣ）及ＨＢＶ（由酿酒酵母表达）组分，法国赛诺菲巴斯德公司提供疫苗中其他组分。Ｈａｌｐｅｒｉｎ等¨５。在９０名１５～１８月龄的幼儿中进行的Ｉ期临床试验表明，在２周岁对受试者进行加强免疫时，试验组受试者各组分抗体滴度均达到保护水平，在安全性方面也与对照组无明显差异。Ｈａｌｐｅｒｉｎ等。１６。随后在加拿大的Ⅱ期临床试验选取７０８名加拿大儿童，在２—３４月龄进行初免，１２～１４月龄加强免疫，结果进一步证实不同组合的试验疫苗均可达到保护效力。此外，在保证疫苗免疫效果的同时，出于减少抗原添加量和减少潜在不良反应发生率的目的，笔者认为使用ＰＲＰ—ＯＭＰＣ的Ｈｉｂ组分比ＰＲＰ—ＴＩ＇更为理想，ＨＢＶ剂量为５斗ｇ或１０雌。５．国外含有ＭｅｎＣ结合疫苗组分的联合疫苗：（１）ＤＴａＰ，一ＩＰＶ—Ｈｉｂ（ＰＲＰ一３３＂）一ＭＣＣ—ＴＴ：该疫苗由英国葛兰素史克公司生产，含有百日咳（ＰＴ、ＦＨＡ和ＰＲＮ）、ＰＲＰ—ＴＴ和ＭＣＣ—ＴＴ（ＭｅｎＣ多糖结合破伤风载体）等组分。这是第１个以ＤＴＰ为基础的联合疫苗中含有ＭｅｎＣ组分的产品。该疫苗正在英国进行Ⅱ期临床试验，除了常规的免疫原性和不良反应发生率外，该研究还将考察该疫苗与肺炎结合疫苗、麻风腮疫苗同时接种是否产生免疫干扰现象。（２）ＤＴａＰ，一ＩＰＶ—ＨＢＶ—Ｈｉｂ（ＰＲＰ一１Ｔｒ）一ＭＣＣ．ＴＴ：该产品是在英国葛兰素史克公司研发的六联疫苗基础上增加了ＨＢＶ。该七联疫苗同样已经进入到Ⅱ期临床试验阶段。最初的研究计划是对３－５—１１月龄婴幼儿进行初免，但由于未招募到计划数量的受试者而提前终止（计划４６８名，实际１６名）。另两项儿童组别研究万方数据中，波兰的４２１名受试者在２—３＿４月龄（同时接种１０价肺炎疫苗）进行初免，１２～１８月龄加强。另一项研究在加拿大、法国和德国进行，共４７０名受试者在２＿４—１２月龄时进行初免。上述２个含有ＭＣＣ—ＴＴ组分的联合疫苗的临床试验结果尚未公开。６．国内联合疫苗现状：２０世纪９０年代中期我国成功研制出共纯化工艺的ＤＴａＰ疫苗。但由于共纯化Ｔ艺的局限性致使生产过程一致性有波动。由于除了含有胛、ＦＨＡ外，共纯化疫苗还含有未知抗原成分，这些未知的成分可能对联合疫苗可添加的其他组分有潜在的干扰，从而增加了研发以ＤＴａＰ为基础的联合疫苗的难度。近期我国开始研发柱层析分离纯化技术，同时也依靠已有的技术积累和品种优势研发各种联合疫苗。各种联合疫苗在我国作为新疫苗种类，必须与联合前的单价疫苗进行前瞻性、随机和设盲的研究实验，其安全性和免疫原性才能为监管、审批和检定等机构认可和接受。我国已有ＤＴｗＰ—ＨＢＶ、ＤＴａＰ／Ｈｉｂ两种四联疫苗获得新药证书，并完成了相关临床工作…。１…。ＤＴａＰ—ＩＰＶ等联合疫苗也都进入临床前研究阶段。二、以ＤＴＰ为基础的联合疫苗研究展望１．新技术的应用：２０世纪８０年代研制成功的ａＰ疫苗是在原有ｗＰ疫苗的基础上借助化工技术对生产工艺进行了革新，其天然蛋白抗原仍需添加甲醛、乙醛或者戊二醛进行脱毒。虽然白喉和破伤风脱毒后的类毒素相对稳定，但门脱毒后会导致免疫原性降低，而且还存在毒性逆转风险。而采用现代生物学ｒＤＮＡ技术对门编码基因进行人工改造（突变２次以确保不会发生毒性逆转），可直接产生灭活的门抗原。该灭活ＰＴ由于没有蛋白质化学变性过程而具有稳定长期的免疫原性。Ｅｄｗａｒｄｓ等。１引研究发现，受试者ｗ抗体水平与疫苗中胛含量并无完全关联，并证实重组阳的免疫效率（每微克ＰＴ所产生的抗体水平）明显高于化学脱毒的天然门。同样，白喉棒状杆菌也可利用基因工程技术改造，获得无活性有免疫原性的抗原分子Ｄ蛋白。这种基因工程菌（ＣＲＭ。）产生的Ｄ蛋白口０。还被英国葛兰素史克公司已上市的Ｈｉｂ结合疫苗用作载体蛋白，使得Ｈｉｂ等结合疫苗使用前景更为广阔。现在ａＰ各组分蛋白抗原的生产是依靠百日咳菌的自然发酵表达，表达效率有限且各组分抗原表达量与疫苗配伍有很大不同，制约着产能的同时造成很大浪费（ＦＨＡ常因表达量过高而废弃）。因此，国内外均有对ＰＴ、ＦＨＡ、ＰＲＮ和Ｆｉｍ２／３等抗原蛋白编码区进行基因工程改造的相关研究。通过增加启动子或者拷贝数并使用大肠杆菌、酵母或昆虫细胞等表达系统，提高表达效率、减小发酵难度，从而增加生产的可控性和灵活性。因此，基因工程重组ＤＴａＰ将是联合疫苗未来发展的一个方向，该技术将使联合疫苗更加安全有效。２．载体蛋白研究：由于细菌多糖是Ｔ细胞非依赖型抗原，因此，Ｈｉｂ、ＡＣＹＷ。四价脑膜炎疫苗及肺炎疫苗等多糖疫苗不能诱导免疫系统未发育成熟的２岁以下儿童产生免疫应答，且无法在２岁以上儿童及成年人体内诱导产生免疫虫堡亟陵医堂苤壶！！！！生！旦筮堑鲞笙！塑ｇ垡！』旦！笪丛型：！！Ｐ！！磐！竺；！！！：∑！！：堑：堕！：！记忆及免疫增强。因此，这些多糖疫苗的研究方向都是将多糖抗原与载体蛋白偶联，从而使其转变成Ｔ细胞依赖型抗原。国内外现有载体蛋白包括破伤风载体、白喉载体、改良白喉载体、脑膜炎外膜蛋白载体等。多糖疫苗的另一个潜在问题是，当几种多糖结合疫苗组成联合疫苗时，大量的载体蛋白会启动机体免疫反应以致载体抗体会达到较高滴度。高滴度的载体抗体导致表位特异性抑制的发生，进而使同一载体蛋白结合的不同疫苗组分相互间产生免疫干扰。因此，含有多糖疫苗组分的联合疫苗的研发需要对载体蛋白进行充分研究和慎重选择，以保证疫苗获得更好的免疫原性。３．抗原和辅料的选择和用量：在制备联合疫苗的过程中，抗原和辅料的选择会影响疫苗的有效性。铝佐剂如磷酸铝或者氢氧化铝是以ＤＴａＰ为基础的联合疫苗非常重要的组成部分。铝佐剂通过离子键结合蛋白抗原，对抗原的均匀释放和呈递等起着至关重要的作用。使用铝佐剂存在的问题是，如果将使用了佐剂的疫苗Ａ和未使用佐剂的疫苗Ｂ联合，可能会导致佐剂置换并减弱疫苗Ａ的免疫原性。此外，联合疫苗各抗原组分之间也会互相干扰，如胛与ＰＲＰ—Ｔ可以增强Ｈｉｂ应答，而Ｔ、ＦＨＡ与ＰＲＰ—Ｔ联合则抑制Ｈｉｂ应答。此外，防腐剂也会影响疫苗效力，如硫柳汞作为ＤＴＰ常规防腐剂可破坏ＩＰＶ效力。随着药品生产管理规范的实施和改进，硫柳汞、二苯氧乙醇和抗生素等可能将不再作为联合疫苗必需的添加剂。无防腐剂的联合疫苗也有助于减少联合疫苗内部成分相互作用并减少不良反应。疫苗抗原配伍也将朝着免疫效果最大化和减少抗原含量的方向优化。４．免疫程序的探究：大多数不同组合的联合疫苗免疫程序相近，均需要在１岁前完成三针免疫，只是ＨＢＶ疫苗需要保证新生儿免疫，这也导致含有ＨＢＶ组分的联合疫苗在实际使用和推广上遇到阻碍。Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ等‘２刊研究表明，ＤＴＰ—ＨＢＶ在２４－６月龄进行初免三针与ＨＢＶ单价疫苗在０－１－６月龄初免三针接种相比，尽管９８％的受试者抗体滴度达到保护水平，但是仍有明显降低。而Ｇｉａｍｍａｎｃｏ等旧引在意大利进行的３－５—１１月龄初免试验，其免疫效果则相当好。此外，Ｇｙｌｃａ等。２副试验显示，新生儿出生时免疫单价ＨＢＶ，之后１．５、２．５、３．５月龄免疫ＤＴａＰ—ＨＢＶ—ＩＰＶ／Ｈｉｂ，抗体保护率也大大高于单独免疫单价ＨＢＶ。在接种含有ＨＢＶ组分联合疫苗与单独接种ＨＢＶ疫苗的临床试验中，ＤＴａＰ和ＩＰＶ抗体普遍略有升高，但ＨＢＶ抗体水平相对降低。这些临床试验结果表明，接种含有ＨＢＶ的联合疫苗所产生的抗体水平相对降低的现象并非因为免疫干扰，而是免疫接种程序太过紧密。因此，我国在研究联合疫苗免疫策略时可考虑新生儿免疫单价ＨＢＶ，之后三针使用含有ＨＢＶ的联合疫苗，并适当延长最后一针的免疫间隔，如在２、４及６～１８月龄进行接种。延长初次免疫最后一针的免疫间隔也将有助于提高多糖结合类疫苗组分（如ＰＲＰ）的抗体水平。以ＤＴＰ为基础的联合疫苗的发展方向是尽可能添加更多的疫苗组分；应用新的基因工程技术和载体蛋白技术来优化疫苗结构和提升免疫效率；减少抗原添加量和添加剂的使万方数据用以保证疫苗效力，同时降低不良反应发生率；优化免疫程序以使联合疫苗减少接种次数并降低费用。参考文献ｌ１ｊｄｅＭｅｌｋｅｒＨＥ，ＳｃｈｅｌｌｅｋｅｎｓＪＦ，ＮｅｐｐｅｌｅｎｂｒｏｅｋＳＥ，ｅｔａ１．ＲｅｅｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆｐｅｒｔｕｓｓｉｓｉｎｔｈｅｈｉｇｈｌｙｖａｃｃｉｎａｔｅｄｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ：ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓｏｎｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅｄａｔａ．ＥｍｅｒｇＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０００，６（４）：３４８－３５７．［２］骆鹏，张庶民．百日咳免疫控制研究进展．中国公共卫生，２０１０，２６（５）：６５１－６５３．［３］ＳｔａｎｌｅｙＡＰ，ＷａｌｔｅｒＡＯ．疫苗学．梁晓峰，罗凤基，封多佳，译．５版．北京：人民卫生出版社，２０１１：１１９３—１１９５．［４］ＤｅｃｋｅｒＭＤ，ＥｄｗａｒｄｓＫＭ，ＢｒａｄｌｅｙＲ，ｅｔａ１．ＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅｔｒｉａｌｉｎｉｎｆａｎｔｓｏｆｆｏｕｒｃｏｎｊｕｇａｔｅＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｏｚａｅｔｙｐｅｂｖａｃｃｉｎｅｓ．ＪＰｅｄｉａｔｒ，１９９２，１２０（２Ｐｔ１）：１８４－１８９．［５］ＳｈｉｎｅｆｉｅｌｄＨ，ＢｌａｃｋＳ，ＴｂｅａｒＭ，ｅｔａ１．Ｓａｆｅｔｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆａｍｅａｓｌｅｓ，ｍｕｍｐｓ，ｒｕｂｅｌｌａａｎｄｖａｒｉｃｅｌｌａｖａｃｃｉｎｅｇｉｖｅｎｗｉｔｈｃｏｍｂｉｎｅｄＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅｔｙｐｅｂｃｏｎｊｕｇａｔｅ／ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖａｃｃｉｎｅｓａｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ－?ｔｅｔａｎｕｓ－－ａｃｅｌｌｕｌａｒｐｅｒｔｕｓｓｉｓｖａｃｃｉｎｅｓ．ＰｅｄｉａｔｒＩｎｆｅｃｔＤｉｓＪ，２００６，２５（４）：２８７－２９２．［６］ＭａｗａｓＦ，ＤｉｃｋｉｎｓｏｎＲ，Ｄｏｕｇｌａｓ—ＢａｒｄｓｌｅｙＡ，ｅｔａ１．Ｉｍｍｕｎｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆａｃｅｌｌｕｌａｒｐｅｒｔｕｓｓｉｓ??ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ－－ｔｅｔａｎｕｓ（ＤＴａＰ）ｖａｃｃｉｎｅａｎｄｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅｂ（Ｈｉｂ）ｃｏｎｊｕｇａｔｅｖａｃｃｉｎｅｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌ．Ｖａｃｃｉｎｅ，２００６，２４（１７）：３５０５．３５１２．［７］ＥｓｋｏｌａＪ，ＷａｒｄＪ，ＤａｇａｎＲ，ｅｔａ１．Ｃｏｍｂｉｎｅｄｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｏｆｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅｔｙｐｅｂｃｏｎｊｕｇａｔｅａｎｄｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ?－ｔｅｔａｎｕｓ??ｐｅｒｔｕｓｓｉｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｃｅｌｌｕｔａｒｐｅｒｔｕｓｓｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ，１９９９，３５４（９１９５）：２０６３－２０６８．［８］ＣａｒｌｓｓｏｎＲＭ，ＣｌａｅｓｓｏｎＢＡ，ＦａｇｅｒｌｕｎｄＥ，ｅｔａ１．Ａｎｔｉｂｏｄｙｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅｉｎｆｉｖｅ??ｙｅａｒ??ｏｌｄｃｈｉｌｄｒｅｎｗｈｏｒｅｃｅｉｖｅｄａｐｅｎｔａｖａｌｅｎｔｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｖａｃｃｉｎｅｉｎｉｎｆａｎｃｙ．ＰｅｄｉａｔｒＩｎｆｅｃｔＤｉｓＪ，２００２。２１（６）：５３５－５４１．［９］ＬｉＲｃ，ＬｉＦｘ，ＬｉＹＰ，ｅｔａ１．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆａｐｅｎｔａｖａｌｅｎｔａｃｅｌｌｕｌａｒｐｅｒｔｕｓｓｉｓｃｏｍｂｉｎｅｄｖａｃｃｉｎｅｉｎｃｌｕｄｉｎｇｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ，ｔｅｔａｎｕｓ，ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄｐｏｌｉｏｖｉｍｓａｎｄｃｏｎｊｕｇａｔｅｄＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓＩｎｆｌｕｅｎｚａｅｔｙｐｅｂｐｏｌｙｓａｅｃｈａｒｉｄｅｆｏｒｐｒｉｍａｒｙ＂ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎａｔ２，３，４ｏｒ３，４，５ｍｏｎｔｈｓｏｆａｇｅｉｎｉｎｆａｎｔｓｉｎＣｈｉｎａ．Ｖａｃｃｉｎｅ，２０１１，２９（１０）：１９１３－１９２０．［１０］ＬｉＲＣ，ＬｉＦＸ，ＬｉＹＰ，ｅｔａ１．Ａｎｔｉｂｏｄｙｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅａｔ１８－２０ｍｏｎｔｈｓｏｆａｇｅａｎｄｓａｆｅｔｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆａｂｏｏｓｔｅｒｄｏｓｅｏｆａｃｏｍｂｉｎｅｄＤＴａＰ—ＩＰＶ／／ＰＲＰ—ｒＴｖａｃｃｉｎｅｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｓｅｐａｒａｔｅｖａｃｃｉｎｅｓ（ＤＴａＰ，ＰＲＰ～ＴａｎｄＩＰＶ）ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｐｒｉｍａｒｙｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｏｆｈｅａｌｔｈｙｉｎｆａｎｔｓｉｎｔｈｅＰｅｏｐｌｅ’ｓＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＣｈｉｎａ．Ｖａｃｃｉｎｅ，２０１１。２９（５０）：９３３７－９３４４．［１１］ＴｒｅｇｎａｇｈｉＭＷ，ＺａｍｂｒａｎｏＢ，Ｓａｎｔｏｓ－ＬｉｍａＥ．１ｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆａｎｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌｈｅｘａｖａｌｅｎｔｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ．ｔｅｔａｎｕｓ—ａｃｅｌｌｕｌａｒｐｅｒｔｕｓｓｉｓ—－ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ—－ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ－－ＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅＢｃｏｎｊｕｇａｔｅｃｏｍｂｉｎｅｄｖａｃｃｉｎｅｉｎｈｅａｌｔｈｙ２一．４一．ａｎｄ６－ｍｏｎｔｈ—ｏｌｄＡｒｇｅｎｔｉｎｅａｎｉｎｆａｎｔｓ．ＰｅｄｉａｔｒＩｎｆｅｃｔＤｉｓＪ，２０１１，３０（６）：ｅ８８－９６．『１２］ＭａｃｉａｓＭ，ＬａｎａｔａＣＦ．ＺａｍｂｒａｎｏＢ．ｅｔａ１．Ｓａｆｅｔｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆａｎｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌｆｕｌｌｙｌｉｑｕｉｄｈｅｘａｖａｌｅｎｔ：ＤＴａＰＩＰＶＨｅｐＢＰＲＰＴｖａｃｃｉｎｅａｔ２，４，６ｍｏｎｔｈｓｏｆａｇｅｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｌｉｃｅｎｓｅｄｖａｃｃｉｎｅｓｉｎＬａｔｉｎＡｍｅｒｉｃａ．ＰｅｄｉａｔｒＩｎｆｅｃｔＤｉｓＪ，２０１２，Ｉｎｐｒｅｓｓ?［１３］ＭａｄｈｉＳＡ，ＭｉｔｈａＩ，ＣｕｔｌａｎｄＣ，ｅｔａ１．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆａｎｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌｆｕｌｌｙｌｉｑｕｉｄｈｅｘａｖａｌｅｎｔｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｖａｃｃｉｎｅｖｅｒｓｕｓｌｉｃｅｎｓｅｄｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｖａｃｃｉｎｅｓａｔ６，１０ａｎｄｔ４ｗｅｅｋｓｏｆａｇｅｉｎｈｅａｌｔｈｙＳｏｕｔｈＡｆｒｉｃａｎｉｎｆａｎｔｓＰｅｄｉａｔｒＩｎｆｅｃｔＤｉｓＪ、２０１ｌ、３０（４）：ｅ６８－７４．［１４］ＫｏｓａｌａｒａｋｓａＰ，ＴｈｉｓｙａｋｏｒｎＵ，ＢｅｎｊａｐｏｎｐｉｔａｋＳ，ｅｔａｌ，ｌｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙａｎｄｓａｆｅｔｙｓｔｕｄｙｏｆａｎｅｗＤＴａＰ—ＩＰＶ—ＨｅｐＢ—８５６?尘堡塑堕匡堂苤！蓝！Ｑ！！生！旦箜堑鲞箜！塑堡！ｉ！』旦望！丛鲴：』！！！！！！！！：！！！：堑：堕！：！ｔｏａＰＲＰ—Ｔｃｏｍｂｉｎｅｄｖａｃｃｉｎｅｅｏｎｌｐａｒｅｔｌｌｉｃｅｎｓｅ（１ＤＴａＰ—ＩＰＶ—Ｈｅｐａｎｏｎ．ｔｏｘｉｃｎｍｌａｎｔｓｏｆｄｉｐｈｔｈｅｒｉａＩｏｘｉｎ：ＣＲＭ４５ａｎｔｉＢ／／ＰＲＰ—Ｔｃｏｍｐａｒａｔｏｒ，ｂｏｔｈｃｎｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｖａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｗｉｔｈｖａｌｅｎｔｐｎｅｕｍｏｃｏｅｃａｌａｇｅ７一ＣＲＭｌ９７．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．１９８４．１２（１０）：４０６３－４０６９，ＶＫ，ＰａｌｌｒｉｄｇｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎＳ，ｅｌａ１．ＳａｔｉｅｔｙａｎｄＣＯＩｌｉｕｇａｔｅｖａｃｃｉｎｅＪＭ，Ｈｅｓｌｅｖｆｎｒｍｕｌａｔｉｎｎｓｏｆａｌ２，４，ａｎｄ６ｎｌｏｎｔｈｓｏｆ［２１］ＧｒｅｅｎｈｅｒｇＤＰ，Ｗｏｎｇｏｆａｉｎ‘ｔｈａｉｉｎｆａｎｔｓ．］ｎｔＪＩｎｆｅｃｔＳＡ，ＬａｎｇｌｅｙｏｆｔｗｏＤｉｓ，２０１１，１５（４）：ｅ２４９—２５６．ＴＭ，ｅｌａｉｎｌｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ．ｔｅｔａｎｕｓ“，ｘｏｉｄｓ．ａｔ［１５］ＨａｌｐｅｒｉｎａｌＳａｆｅｔｙａｎｔｉａｃｅｌｌｕｌａｒｐｅｒｔｕｓｓｉｓ—ｈｅｐａｔｉｌｉｓａｎｔｌｓｉｘｍｏｎｔｈｓｏｆａｇｅａｔＢｖａｃｃｉｎｅａｄｍｊｎｉｓｔｅｒｅｄｗｉｔｈｍｏｎｏｖａｌｅｎｔａｎｔＪｔｗｏ．ｆｆｊｔｌｒｈｅｐａｔｉｔｉｓｍｏｎｔｈｓＢｏｆｉｎｎｎｕｎｏｇｅｎｋ：ｉｔｙｔｅｔａｎｕｓ．，ａｅｅｌｌｕｌａｒｈｅｘａｖａｌｅｎｔｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ．ｃｏｍｐａｒｅｄｐｅｒｔｕｓｓｉｓ．．ｉｎｍｔｉｖａｔｅｄＢｖａｃｃｉｎｅｐｏｌｉｏｖｉｍｓ．．Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎ１５【０１８一ｍｏｎｔｈ—ｏｈＩｖａｃｃｉｎｅａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅ（ｊａｇｅ．ＰｅｄｉａｔｒＩｎｆｅｃｔＤｉｓｌｆｉｒｔｈ．ｏｎｅｍｏｎｔｈｓｉｘｉｎｔｌｕｅｎｚａｅＣＯＩｌｉｕｇａｔｅ—ｈｅｐａｔｉｔｉｓＪ，２００２，２１（８）：７６９—７７７．Ａ，ＺｅｔｔｉＣ，ｅｔｅｈｉｈｌｒｅｎ．ＨＨｍＶａｃｃｉｎ。２００５，１（６）：２４５—２５０．［２２］ａ１．ＳａｆｅｔＶａｒｋＩＧ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作者：

作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

卫辰， 侯启明， 张庶民， 陈平纡， 马霄

卫辰,侯启明,张庶民,马霄(中国食品药品检定研究院血清室卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室,北京,100050)， 陈平纡(兰州生物制品研究所有限责任公司)中华预防医学杂志

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引用本文格式：卫辰.侯启明.张庶民.陈平纡.马霄 以百白破疫苗为基础的联合疫苗研究进展和展望[期刊论文]-中华预防医学杂志2012(9)

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/8632.html