急性白血病的诊断与分型3

本章节主要包括急性白血病的诊断技术和急性白血病分型两方面的内容。急性白血病的诊断技术主要有急性白血病血象、骨髓象和细胞化学特征,以及电子显微镜、免疫学检查、细胞遗传学、基因检测及病理学等方面的特征性改变。急性白血病分型诊断包括FAB形态学、免疫学、细胞遗传学及MIC分型诊断标准,以及造血组织肿瘤新WHO分类标准中的急性白血病分型。

图81-4 单核细胞成熟过程中抗原的表达

骨髓单核细胞的成熟可分为三个阶段。第一个阶段与粒细胞基本相同。第

二阶段则不同于粒细胞，其HLA-DR抗原持续存在，CD11b迅速出现并很快达

到高峰，CD45呈中等水平的表达，CD13和CD33逐渐升高而CD15仅呈低

水平的表达。第三阶段的单核细胞CD45和CD14的表达强度增强。

⒋巨核细胞标记 巨核细胞在分化发育过程中主要表达血小板膜糖蛋白Ⅱ

b/Ⅲa，即CD41a(Ⅱb/Ⅲa)、CD41b(Ⅱb)和CD61(Ⅲa)，CD42b(Ⅰb)出现

较晚。CD41+和CD61+见于FAB-M7,但血小板黏附于细胞上可造成假阳性。另

外一些标记如CD9、CD31、CD32、CD36也可有表达，但它与其它白细胞有

交叉，所以不能作诊断标记。

⒌红细胞标记 CD71、CD36和血型糖蛋白是红系标志，见于M6。正常

骨髓红系的抗原表达见图81-4。

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图81-5 骨髓红系统成熟过程中抗原的表达

骨髓红系统的成熟可分为三个阶段。第一阶段的骨髓红系统CD45消失，

CD71表达增强并达到高峰。第二阶段的骨髓红系统CD71持续存在，并出现

血型糖蛋白和血红蛋白的标记。骨髓红系统的最后发展阶段表现为细胞核消失，

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CD71表达下降和网织红细胞中的RNA片段的丢失，但血型糖蛋白持续存在。

需要说明的是，由于白血病细胞分化的高度异质性，各型之间及每一个亚型之间，

以及亚型的不同病例其白血病细胞分化表达十分复杂，差异很大。单克隆抗体并

没有严格的系列性，以往认为是淋巴细胞的特异抗原，如CD7可与CD34共表

达。CD4亦可表达于单核细胞，因此CD4+见于M4/M5。CD2+见于M4EO，往

往伴16号染色体异常。M3时亦可有CD56+。正常粒细胞可表达CD10。

㈥细胞遗传学检查

近几年来,由于染色体分带技术的提高，尤其是高分辨技术的发展，对染色

体异常(核型异常、数目异常)与某些急性白血病类型之间的关系已越来越密切，

而且明确了某些亚型的标志性染色体异常。染色体异常在急性白血病血液学缓解

期间减少或消失，复发时再现或出现新的异常。

有些急性白血病患者细胞染色体核型或数目可正常，有些患者可以正常核

型及异常核型同时存在，有的患者可仅为异常核型。

⒈急性淋巴细胞白血病细胞遗传学改变 ALL各免疫亚型的染色体异常见

表81-3。

表81-3 ALL的染色体改变

免疫表型

B-系ALL 染色体异常 t(4,11)(q21,q23)

t(5,14)(q31,q32)

前-B-ALL t(1,19)(q23,p13)

t(9,22)(q34,q11) 受累基因 IL-3,IgH Prl,E2A

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B-ALL t(8,14)(q24,q32)

t(2,8)(p11,q24)

t(8,22)(q24,q11) c-myc,IgK c-myc,IgK c-myc,Igλ

Tcl-2,TCRα

TCRα

c-myc,TCRα

tcl-3,TCRα

TCRα

TCRα

TCRβ

TCRβ

TCRγ

TCRβ

TCRα

Tcl-1,TCRα

c-abl,bcr

If-α,If-β1 T-ALL t(11,14)(p13,q11) t(1,14)(p34,q11) t(8,14)(q24,q11) t(10,14)(q24,q11) t(1,14)(p32,q11) t(14,14)(q11,q32) t(7,9)(q35-36,q11) t(7,14)(q35-36,q11) t(7,7)(p15,q11) t(7,14)(p15,q11) inv(14)(q11,q23) inv(14)(q11,q32) t(9,22)(q34,q11 del 9(p21-22)

ALL时可具有特异性核型异常染色体，如6q-、14q+、t(4,11)、t(9,22)。

ALL各亚型也常有核型异常的染色体。几乎所有的B-ALL都存在8号染色体易位，

其中以t(8,14)(q24,q32)最多见，其次有t(2,8)(p11-13,q24)、t(8,22)(q24,q11)

异常。这些易位为8号染色体长臂上的c-myc癌基因、14号染色体上的免疫球

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蛋白重链(IgH)基因和2、22号染色体上的免疫球蛋白轻链κ、λ(Igκ，Igλ)基因

发生重排。某些B-ALL与Burkitt淋巴瘤具有相同的基因重排，故两者有时会出

现相同的临床和形态学特征。t(5,14)(q31,q32)易位常见于伴嗜酸粒细胞增多的

B细胞系ALL，前B-ALL有t(1,19)、t(9,22)等易位，早期前B-ALL有t(4,11)、

t(9，22)等易位。T-ALL常发生T细胞受体(TCR)基因重排。据报道约25％的儿

童T-ALL有t(11,14)(p13,q11)易位。7号染色体长臂(7q32-36)为TCRβ基因所

在位置，该部位的断裂仅见于T-ALL，而不发生于B-细胞系ALL。此外，约3％～

6％儿童和17％成人ALL存在t(9,22)(q34,q11)易位，它与慢性粒细胞白血病

Ph染色体在分子水平上仅有22号染色体bcr断裂点处50Kb的碱基对的异常。

Ph阳性ALL多发生于10岁以上的患者，其白细胞数较高，多为FAB分型中的

L2型，易早期发生耐药。约10％ALL患者可发生9号染色体短臂的结构重排或

缺失，受累基因为干扰素α(IFN-α)和干扰素β1(IFN-β1)基因。

染色体数目异常通常不能作为分型标志，但是它的变化常可作为预后判断

的指针。ALL的白血病细胞二倍体或近二倍体非常普遍，其中以染色体21、6、

18、14、4和10二倍体最多见。随着高分辨技术的进展，大多数过去认为是正

常(二倍体)的白血病细胞都存在结构异常(假二倍体)。约40％以上的儿童和

16％～23％成人ALL的白血病细胞为多倍体细胞(50个以上染色体)，其中以前

前B-ALL多见。少数ALL的白血病细胞为低二倍体细胞，其染色体缺失主要发

生在第7、20号染色体。近单倍体的ALL相对少见。具有多倍体的患者预后比

二倍体、低二倍体者要好。

⒉急性非淋巴细胞白血病细胞遗传学改变 ANLL各亚型的染色体结构异

常见表81-4。

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表81-4 急性非淋巴细胞白血病的常见染色体改变

FAB分型

Varible

M2、M4、M5

M1、M2

M2

M2、M4

M3

M5、M4、M2

M5、M4、M2

M4EO、M2、M5

M1、M2、M4BASO

M2、M1

M1、M7 染色体异常 +8 -7 -5(delq) t(11,20)(p15,q11) t(8,21)(q22,q22)，+4， t(15,17)(q22,q12),t(11,17)(q23,q22),t(1,17)(p36,q21) t(9,11)(p22,q23) del(11)(q22-23) inv(16)(p13,q22),del(16q) t(6,9)(p23,q34) t(9,22)(q34,q11) t(3,3)(q21,q26),inv(3)(q21,q26),ins(3,3)(q26,q21q26)

ANLL核型异常较多，M1可有t(9,22)(p34,q11)、t(6,9)(p23,q34)及-5(del

5q)等。约90％有t(8,21)异常的急性白血病为M2(尤为M2b)，少部分M4也有

t(8,21)异常，t(8,21)异常常伴有一条性染色体的丢失。一组文献报道146例有

t(8,21)异常的急性白血病，其中61％的男性患者有Y染色体丢失，41％女性患

者丢失一条X染色体。t(8,21)异常，使21号染色体上AML1基因与8号染色体

上ETO基因融合，形成AML1/ETO融合基因。目前认为，M2b患者大多数存

在t(8,21)异常，在染色体核型正常的M2b患者中也可检测到AML1/ETO融合基

因。t(15,17)(q22,q12)为M3特异性染色体，到目前为止还没有发现其它类型的

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白血病和实体肿瘤患者存在t(15,17)异常。70%以上的M3患者(包括粗颗粒和微

颗粒型)存在t(15,17)(q22,q12)易位。t(15,17)的分子基础为15号染色体上PML

基因和17号染色体上RARα基因融合产生PML/RARα融合基因。少部分M3患

者存在t(11,17)(q23,q22)和t(1,17)(p36,q21)易位，这部分患者往往对全反式

维甲酸无反应。t(6,9)(p23,q34)与FAB分型中的M1和伴嗜碱粒细胞增多的

M4(90%)有一定相关性。少部分M2和MDS患者也可出现。t(6,9)异常也产生一

个融合基因(dek/can)，它可编码一个白血病细胞特异性的5.5Kb mRNA，在

转录水平影响细胞的增殖和分化。约22％M5患者发生11号染色体长臂染色体

畸变、丢失或易位，但以t(9,11)(p22,q23)最多见。M4患者11号染色体长臂异

常也不少见。11q易位累及trx基因。90％以上M4EO患者有16号染色体倒位

[inv(16)(p13,q22)]，某些骨髓中有异常嗜酸粒细胞的非M4的ANLL也可存在

inv(16)。大多数患者的inv(16)为单独存在，少部分患者可与+8、+22、del(7q)

同时存在。t(9,22)(q34,q11)在ANLL很少见，但在部分M1、M2中可出现。M1

及M2的t(9,22)(q34,q11)与慢性粒细胞白血病Ph染色体在分子水平上也可能

有所差别。极少部分ANLL患者有3号染色体长臂的异常，这些患者骨髓中常出

现较多的小巨核细胞或伴有血小板的增多。3q的易位、丢失或倒位可导致Evi-1

基因高度表达。成人和儿童M4和M5偶有t(8,16)(p11,q13)，它常有骨髓中吞

噬血细胞现象。

ANLL患者染色体数目异常比ALL少见，常为二倍体或近二倍体，最常见

的数目异常为+8、-7。+8在成人和儿童ANLL时最常见(占20％)，其中以FAB

分型的M1、M4和M5多见。-7主要发生于儿童，尤其是年幼的儿童ANLL。部

分ANLL和MDS患者也可有-5(或5q-)。最近的资料表明，M6易见5、7号染色

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体异常，且会含有多个染色体核型的异常。第5、7、8号以外的染色体获得或

丢失在ANLL则很少见。

分子遗传学方法如荧光原位杂交技术（FISH）的发展，弥补了传统的染色

体分带技术的某些不足，FISH能同时检测分裂期、间期细胞某些特异性核苷酸

系列，发现一些染色体分带技术不能发现的染色体结构异常；同时还能用于固定

的组织、细胞或石蜡切片的检测。

㈦生物化学方面的检查

对白血病深入研究的结果表明，细胞代谢与细胞功能之间有一定的关系，

细胞的一些酶活力高低也与白血病细胞分型有关，其中末端脱氧核苷酸转移酶

(TdT)是最早认为与分型有关的酶。TdT是DNA聚合酶的一种，它是胸腺组织的

特异性酶。ALL患者除个别TdT活力较低外，绝大多数ALL的TdT酶活力明显

高于ANLL患者；同样慢性粒细胞白血病急淋变时TdT活力也可增高。ALL各亚

型的TdT活性不同，Null-ALL的TdT活力大于T-ALL，更大于B-ALL。

腺苷脱氨酶(ADA)是嘌呤核苷酸代谢中的转移酶，它催化腺嘌呤核苷酸脱

氨，测定ADA活性也有助于急性白血病的分型诊断。通常认为ALL的ADA活

力明显高于ANLL，且两者的活力均高于正常对照组。ALL各亚型之间，以T-ALL

的ADA活性最高，非T-非B-ALL次之，B-ALL活性正常。

㈧基因检测

急性白血病的基因研究发展很快，现已发现部分急性白血病亚型与某些基

因异常密切相关。例如B-ALL的c-myc癌基因与IgH、Igκ或Igλ基因、BCR/ABL

融合基因，T-ALL的TCR基因、M2的AML1/ETO又称MTG8融合基因、M3的

PML/RARα融合基因、M4EO的CBFB/MYH11等。基因检测不但为某些分型困难

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或急性混合型白血病提供诊断依据，且可用于残留白血病细胞的检测。例如应用分子生物学方法检测髓过氧化物酶基因，可用于急性未分化细胞白血病和M0的鉴别。有关基因研究见第七章及第十一章。

㈨TPA诱导分化试验

某些白血病细胞在一定条件下(某种刺激因子)可向成熟分化，而一些化学物质也具有诱导分化作用，咐醇酯(TPA)是最常用的诱导剂。TPA在体外可诱导所有的ANLL细胞迅速地向单核-巨噬细胞分化。在液体培养皿中白血病细胞由悬浮转变为贴壁，并出现丝状胞浆突起，而且墨汁吞噬功能显著增强。诱导分化后的细胞化学呈现：单核细胞分化相关的酶活性增强，而粒细胞有关的酶活性减低。ANLL中，以M5、M4的TPA反应最显著，M1、M2a、M2b次之，M3明显较弱，而ALL则不出现上述的向单核-巨噬细胞分化的现象。由于ANLL与ALL在体外TPA诱导24～48小时的反应结果炯然不同，故可鉴别形态学上分型困难的急性白血病，尤其是ANLL的M1型和ALL的L2型。未分化的急性白血病也可籍此试验来了解它的潜在分化方向。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/85j4.html