下肢熏洗方治疗膝骨性关节炎的临床研究

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下肢熏洗方治疗膝骨性关节炎的临床研究

专 业：中医骨伤科学 研究生：张亮

导 师：杨连梓 主任医师

摘 要

目的：验证下肢熏洗方的临床疗效，并对其作用机理进行探讨,为该方的进一步开发和研究提供理论依据。

方法：本项研究对符合纳入标准的78例膝关节骨性关节炎患者按就诊的先后顺序随机分为熏洗组与对照组，熏洗组48例，对照组30例。按设计好的临床观察表计算症状体征积分，并检测治疗前血清中一氧化氮、透明质酸的含量。分别予以下肢熏洗方熏洗及壮骨关节丸口服治疗。治疗后再次计算症状体征积分，并检测血清中一氧化氮、透明质酸的含量。所有数据进行统计学分析。

结果：两组治疗前的症状体征积分和血清中一氧化氮、透明质酸水平经统计学处理均无显著性差异(P>0.05)，说明两组具有可比性；两组患者的症状体征积分及血清HA、NO治疗前后比较，组内差别明显(P<0.01)，说明两种药物在治疗骨性关节炎时均有显著疗效。治疗后两组患者的症状体征积分及血清一氧化氮、透明质酸的组间比较，差别不明显(P>0.05)，而且治疗前也是如此，说明两种药物对患者的影响相差不大，即二者疗效相当。熏洗组患者无明显与该疗法相关的不良反应。

结论:1、下肢熏洗方可改善膝骨性关节炎患者的症状及体征，提高患者的生活质量；

2、下肢熏洗方可降低血清一氧化氮及透明质酸含量，减缓病情的发展； 3、下肢熏洗方治疗膝骨性关节炎无明显不良反应，具有安全可靠性。 主题词: 膝骨性关节炎/治疗 临床研究/方法 一氧化氮/血液

透明质酸/血液 熏洗疗法 下肢熏洗方

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A Clinical Study on the Effect of Prescription of Xiazhixunxi in Treatment of Knee Osteoarthritis

Major: Orthopaedics and Traumatology of TCM Postgraduate: Zhang Liang Tutor: Prof. Yang Lianzi

Abstract

Objective：To observe the clinical effects of prescription of Xiazhixunxi in treatment of knee osteoarthritis and find out it’s effective mechanism，in order to lay a theories foundation for the exploiting and applying of the prescription of xiazhixunxi．

Method：78 patients were chosen according to the adoption standards competable with the diagnoses with knee osteoarthritis of were randomly divided into two groups(treatment group 48 eases and control group 30 cases). They were recorded their blood HA and NO,and score according to observation schedule of symptom and physical sign before treated. Patients in the treatment group were treated with prescription of xiazhixunxi. Patients in the control group were treated with pill of zhuangguguanjie.And after treatment record blood HA and NO, score again. All of the data were treated statistically.

Result: The results show that before treatment there is no significant difference between two groups in blood HA and NO, and score sta1istically,which indicates the two groups have comparability. After treatment，their blood HA and NO, and score are recorded again. Compared with before all indices have significant sta1istically difference( P<0.01)，which indicates that two drugs have good effect both. After treatment there is no significant difference between two groups(P>0.05). which indicates that there is the same curative effect. However， the patients in the treatment group have no side-effect related this therapy. Conclusion: 1. Prescription of xiazhixunxi could improve symptom and physical sign of patients of knee osteoarthritis, raise the sufferer's living quantity; 2.Prescription of xiazhixunxi can lower blood HA and NO qualities;

3.Prescription of xiazhixunxi has no side effect，is a kind of better drug for treating knee osteoarthritis.

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MESH Term: Knee osteoarthritis/therapy;

Clinical research/ methods;

Nitric oxide/blood

Hyaluronic acid/blood

@Treatment of fumigation and washing @Prescription of Xiazhixunxi

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下肢熏洗方治疗膝骨性关节炎的临床研究

专 业：中医骨伤科学 研究生：张亮

导 师：杨连梓 主任医师

前 言

膝关节骨性关节炎(Knee 0steoarthritis，简称膝0A)，又称膝关节骨性关节病、膝关节增生性关节病或膝关节退行性骨关节病等，是一种以膝关节疼痛，僵硬，活动受限，甚至关节畸形为主要临床症状的骨科常见疾病。1995年国际OA会议提出了OA的最新定义，认为OA的发病是力学和生物学因素共同作用下导致软骨细胞，细胞外基质及软骨下骨三者降解和合成正常偶联失衡的结果。

膝0A是40岁以上中老年人最常见的慢性、隐匿性、进展性骨科疾病；是引起老年人下肢疼痛和伤残的主要原因，也是对风湿病学、医疗卫生事业的一大挑战。它虽不像肿瘤一样威胁病人生命，但因患病率高，其所致不适以至功能障碍对病人生活质量的影响不能低估，对社会生产力的影响和由此产生的经济负担也很惊人。根据1994年统计，在美国，骨关节炎的消耗为155亿美元，约为类风湿关节炎的3倍，其中一半以上消耗缘于工作丧失[1]。同时我国正在步入人口老龄化国家的行列，有统计数字表明，我国65岁以上的老年人有60％的人患有此病，75岁以上患此病的概率为80％。全国大约有6500万人患有此病，是一个庞大的群体，尤其是本病的致残率可高达53％，对老年人的身体健康和生活质量有很严重的影响[2]。因此，研究如何治疗膝0A，是当前骨科面临的重要课题之一。

由于现代医学对膝0A的病因及发病机理尚未完全明了，有的还停留在假说阶段，因此，对本病的治疗也有局限性。药物方面，对本病常选用非甾体类药、镇痛药甚至激素，不但效果不明显，且有副作用。手术治疗则主要采用胫骨高位截骨术或关节内清理术，其适应症较少，效果不持久；严重者只能采用人工关节置换术，而由于我国此项技术的开展较迟，经验不足，且手术的远期效果并不确切，加之费用高昂，不适应目前我国国情。总之，根据对近几年资料的总结来看，现代医学对本病尚无较好而经济的治疗手段。而临床上，中医药对膝0A可标本兼治，且已总结了较丰富的经验并已取得了较好的疗效。因此，研究采用费用相对低廉的中医药以治疗膝0A确有必要。

下肢熏洗方为杨连梓主任医师多年临床应用所总结出的治疗膝0A的经验方，经多

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年临床验证，对于膝0A有着显著的治疗效果，并且未发现与该治疗方法有关的明显不良反应。下肢熏洗方由以下药物组成:海桐皮、威灵仙、络石藤、桃仁、红花、赤芍、千年健、 桑寄生、牛膝、川乌、草乌、乳香、没药、三棱、桂枝。方中各药配伍严谨、辨证逻辑缜密，以海桐皮、威灵仙、络石藤三味为君，以祛风除湿、舒筋通络治其痹症；辅以桃仁、红花、赤芍以活血化瘀、通络止痛；千年健、 桑寄生、牛膝以补益肝肾、强筋健骨以治其本虚；川乌、草乌以搜风胜湿、散寒止痛；佐以乳香、没药、三棱以活血散瘀、行气舒筋；桂枝以发散风寒、温经通脉。膝OA与肝肾亏虚、筋骨失养、风寒湿邪侵袭、痰瘀凝滞有关，属“本虚标实”、“本痿标痹”之证。有症状的膝骨性关节炎为“标急本缓”，治疗上应标本兼顾，治标为主但始终兼顾其本的观点是正确的，符合临床实际的，故治疗上应以祛风湿、通经络、止痹痛为主，兼以补益肝肾、活血化瘀、化痰软坚等，以达到攻补合宜、标本兼治的目的。全方配伍补益肝肾、强筋健骨以治本；祛风除湿、舒筋通络、活血柔坚以治标，使骨强筋健、骨正筋柔、瘀去肿消，则膝OA之关节肿痛，功能障碍之症状可缓解。

为了更系统更客观地验证下肢熏洗方的临床疗效，并对其作用机理进行探讨,本课题结合现代医学指标进行进一步的研究,以期为该方的进一步开发提供理论依据。

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材料与方法

1. 临床资料

本研究共收治膝0A患者78例，所有病例均选自福建省第二人民医院骨科门诊病人，熏洗组48例，对照组30例。其中检测血液血清中HA、NO，熏洗组29例，对照组19例。 2. 诊断标准 2.1病例诊断标准

参照1986年美国风湿病学会推荐的膝OA诊断标准[3]，规定如下：①以膝关节疼痛，活动受限为主症，初起多见膝关节隐隐作痛，屈伸不利，轻微活动稍缓解，气候变化加重，反复缠绵不愈。膝关节痛在就诊的前一个月内≥14天；②起病隐袭，发病缓慢，多见于年龄≥40岁的中老年人；③膝关节周围有肿胀，活动时关节常有摩擦声，严重者可见肌肉萎缩、关节畸形。④X线片示膝关节骨端边缘有骨赘形成，后期有关节间隙狭窄，软骨下有囊性变及骨质硬化，骨赘脱落入关节腔可成游离体。⑤膝关节晨僵≤30分钟。具备①④或①②③⑤即可诊断为膝OA。

2.2 病情X线影像分级标准：（Kellgen和Lawrence法分为5级）

0级：正常；

Ⅰ级：关节间隙可疑狭窄，可能有骨赘； Ⅱ级：有明显骨赘，关节间隙可疑变窄；

Ⅲ级：中等量骨赘，关节间隙变窄较明显，有硬化性改变； Ⅳ级：大量骨赘，关节间隙明显变窄，严重硬化性病变及明显畸形。 2.3病例纳入标准

符合以上诊断标准，并且近期未用其他方式治疗或服用其他药物、年龄在40-70岁之间、病情X线分级属0-Ⅲ级的患者。 2.4病例排除标准

①关节间隙显著狭窄或关节间形成骨桥连接而呈骨性强直者，病情X线分级属Ⅳ级的患者；②膝关节肿瘤、类风湿、结核、化脓及并发病影响到关节结构者，或伴有牛皮癣、梅毒性神经病、褐黄病、代谢性骨病、急性创伤等患者；③有明显膝关节内外翻畸形及患肢有血管神经损伤史者；④合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；⑤妇女妊娠期及哺乳期，过敏体质者；⑥不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性判断者；不同意配合临床治疗观察者。

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2.5症状体征评分标准

症状体征评分标准参照JOA及HSS评分等方法，制定评分表如下： 夜间卧床休息时疼痛或不适： Ⅰ：无疼痛； Ⅱ：间断疼痛； Ⅲ：常发作且持续，但能忍受； Ⅳ：常发作且难以忍受需口服镇痛药物； 膝关节压痛： Ⅰ：无压痛； Ⅱ：重压痛； Ⅲ：重压痛，活动轻度受限； Ⅳ：重压痛且退缩，被动活动受限； 行走时膝部疼痛或不适： Ⅰ： 无； Ⅱ： 行走一段距离后出现； Ⅲ： 一行走就疼痛，行走后疼痛加重； 膝部晨僵或起床后痛加重： Ⅰ： 0； Ⅱ： <3分钟； Ⅲ： ≥3分钟； 膝关节僵硬： Ⅰ：无僵硬； Ⅱ：偶感僵硬，稍事活动后即可自如； Ⅲ：有僵硬感，活动5分钟后即可自如； Ⅳ：卧床或坐卧，生活不能自理； 从坐位站立： Ⅰ： 无需手帮助； Ⅱ： 需手帮助； 最大行走距离： Ⅰ： 无限制； Ⅱ： >1千米，但有限； Ⅲ： 300米-1千米； Ⅳ：〈300米； 日常活动： ① 能否登上楼梯 Ⅰ： 无困难； Ⅱ： 有困难； Ⅲ： 不能； ② 能否走下楼梯 Ⅰ： 无困难； Ⅱ： 有困难； Ⅲ： 不能； ③ 能否蹲下或弯曲膝关节 Ⅰ： 无困难； Ⅱ： 有困难； Ⅲ： 不能； Ⅳ：关节僵硬明显，活动10分钟后仍感僵硬； ④ 能否在不平的路面上行走 膝关节屈伸不利： Ⅰ：关节可作相关的各种活动； Ⅰ： 无困难； Ⅱ： 有困难； Ⅱ：活动受限，但基本能完成相关的旋转、下Ⅲ： 不能； 蹲、弯腰等动作； 以上评分项目Ⅰ级至Ⅳ级分别记0~3分，症Ⅲ：不能完成相关的旋转、下蹲、弯腰等动作； 状体征总积分采用各部分累加法

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3. 病例一般资料

本研究对象共计78例，97个膝关节。其中男性24例，32个膝关节；女性54例，65个膝关节；年龄最小40岁，最大70岁，平均57.03岁；病程最短5个月，最长11年，平均病程3年4个月。病例按就诊的先后顺序随机分为熏洗组与对照组，熏洗组48例，58个膝关节；对照组30例，38个膝关节。两组病例资料一般情况见表1。

表1 熏洗组与对照组病例一般资料比较

─────────-────────────────────── ? 组别 N 男 女 膝关节数 平均年龄 平均病程 病情平均积分

? （个） （岁） （年） （分）

─────────────────────────────────── 熏洗组 48 13 35 59 57.0 2.8 20.10 对照组 30 11 19 38 56.5 3.5 20.70

───────────────────────────────

两组患者在性别比例、膝关节发病个数、发病病程、平均年龄、病情平均积分等方面均无差异，具有可比性。 4.研究方法 4.1观察药物：

4.1.1试验药品 下肢熏洗方原液：一次性申购原药材，由福建省第二人民医院药剂科统一制备，并予以浓缩、包装、保存。每袋200ml，4℃保存。 4.1.2对照药品 壮骨关节丸（三九医药股份有限公司生产）。 4.2 治疗方法：

4.2.1 熏洗组：将下肢熏洗方浓缩液倒于盆中，加开水2000m1，配成稀释液。温度较高时利用药汁蒸气熏洗患膝，并用毛巾或油布敷盖以保温，指导患者按揉膝眼，向四周推挤膑骨。并适度屈伸患膝，当药水温度降至50℃左右，皮肤可耐受时，用毛巾沾其药液搓洗、热敷患膝，至水温降至35℃左右，感觉无热感为止。熏洗共30分钟。熏洗完后，继续按揉患膝膝眼及膝关节屈伸活动10分钟。每天2次，稀释液可再反复加热熏洗3次。10天为1个疗程，治疗3个疗程。

4.2.2 对照组：口服壮骨关节丸，每日二次，每次6g，10天为1个疗程，治疗3个疗程。 4.3 观察指标

参照以上规定的病例纳、排除标准，在门诊及住院部采用非盲法定期观察与复查，

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于治疗前后分别观察症状、体征积分变化，以及治疗前后血液血清中HA、NO的变化。 4.4 疗效评分标准

参照“中药新药治疗骨性关节病的临床研究指导原则”[4]中规定疗效评定标准，分临床控制、显效、有效、无效四级。具体如下：①临床控制：疼痛等症状消失，关节活动正常，积分减少≥85%；②显效：疼痛等症状消失，关节活动不受限，积分减少≥60%，＜85%；③有效：疼痛等症状基本消失，关节活动轻度受限，积分减少≥30%，＜60%；④无效：疼痛等症状与关节活动无明显改善，积分减少不足30%。 4.5血清HA、NO测定

采血方法:治疗组及对照组治疗前均静脉采血3ml，高速离心后取上层血清约1ml，并于治疗30天后按同样方法采样复查，测定血清HA、NO水平。血清HA、NO水平检测采用放射免疫分析法。 5.不良反应观测

与本治疗方法可能有关、肯定有关、可能无关、肯定无关的不良反应情况，包括发生时间、临床表现、处理经过、结果等详细记录。 6.统计学处理方法

本临床研究的计量资料采用成对数据均数比较的t检验及两样本均数比较的t检验，等级计数资料采用Ridit检验，统计学处理借助SPSS12.0软件完成。

结 果

1.下肢熏洗方及壮骨关节丸对膝OA患者临床症状、体征积分的影响 治疗前后两组的积分变化情况见表2。

表2 熏洗组与对照组治疗前后症状体征积分比较(?±S)

────────────────────────────── ? 组 别 例数 积 分

────────────────────────────── 熏洗组治疗前(1) 48 20.40±3.44 熏洗组治疗后(2) 48 8.92±4.19 对照组治疗前(3) 30 20.70±3.50

对照组治疗后(4) 30 9.73±3.46 ──────────────────────────────

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注：(l)与(2) :P<0.01；(1)与(3):P>0.05；(2)与(4):P>0.05；

(3)与(4) :p<0.01。

1.1熏洗组，对照组治疗前症状经统计学处理，两者差异无显著性意义(P>0 .05)，具备可比性。

1.2熏洗组，对照组治疗前后积分，经统计学处理差异均具非常显著意义(P<0.01)，说明两种处理因素对膝OA症状的改善均有效。

1.3熏洗组，对照组治疗后积分经统计学处理，两者无显著性差异 (P>0 .05)。

2.下肢熏洗方及壮骨关节丸对膝OA的临床疗效 结果见表3。

表3 熏洗组与对照组临床疗效比较

组 别 熏洗组 对照组

例数 临床控制(%) 显效(%) 48 30

5(10.42)

有效(%)

无效(%) 总有效率

22(45.83) 17(35.42) 4(8.33) 91.67%

2(6.67) 8(26.67) 17(56.67) 3(10.00) 90.00%

注:上表数据经Ridit检验，P>0.05，表明两组间临床疗效差异无统计学意义。

3. 下肢熏洗方及壮骨关节丸对膝OA患者血清HA的影响 治疗前后两组的HA变化情况见表4。

表4 熏洗组与对照组治疗前后HA比较(?±S)

────────────────────────────── ? 组 别 例数 HA(pg/ml)

────────────────────────────── 熏洗组治疗前(1) 29 119.10±28.27

熏洗组治疗后(2) 29 90.93±17.34 对照组治疗前(3) 19 119.79±29.46 对照组治疗后(4) 19 87.68±17.06 ────────────────────────────── 注：(l)与(2) :P<0.01；(1)与(3):P>0.05；(2)与(4):P>0.05；

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(3)与(4) :p<0.01。

3.1熏洗组，对照组治疗前HA经统计学处理，两者差异无显著性意义(P>0 .05)，具备可比性。

3.2熏洗组，对照组治疗前后HA，经统计学处理差异均具非常显著意义(P<0.01)，说明两种处理因素均有降低膝OA血清HA的作用。

3.3熏洗组，对照组治疗后HA经统计学处理，两者无显著性差异 (P>0 .05) ，说明两种治疗方法疗效相当。

4. 下肢熏洗方及壮骨关节丸对膝OA患者血清NO的影响 治疗前后两组的NO变?化情况见表5。

表5 熏洗组与对照组治疗前后NO比较(?±S)

────────────────────────────── ? 组 别 例数 NO(pg/ml)

────────────────────────────── 熏洗组治疗前(1) 29 108.14±18.16

熏洗组治疗后(2) 29 89.97±14.24 对照组治疗前(3) 19 111.37±22.93 对照组治疗后(4) 19 88.84±11.31 ────────────────────────────── 注：(l)与(2) :P<0.01；(1)与(3):P>0.05；(2)与(4):P>0.05；

(3)与(4) :p<0.01。

4.1熏洗组，对照组治疗前NO经统计学处理，两者差异无显著性意义(P>0 .05)，具备可比性。

4.2熏洗组，对照组治疗前后NO，经统计学处理差异均具非常显著意义(P<0.01)，说明两种处理因素均有降低膝OA血清NO的作用。

4.3熏洗组，对照组治疗后NO经统计学处理，两者差异无显著性意义(P>0 .05) ，说明两种治疗方法疗效相当。 5.两组不良反应观察情况

熏洗组有2例病人反映熏洗后局部皮肤有轻微瘙痒，未予特殊处理，症状逐渐消失，其他患者无不良反应；对照组有3例患者有反映服药后夜间口干较明显，余无不适。

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讨 论

一、西医对膝OA的认识

膝OA的病因目前尚未完全明了，但临床及基础研究已明确其系多种因素造成关节软骨的破坏而引发的关节病变。一般认为膝OA的病因包括年龄、性别、种族、遗传因素、体质因素、慢性劳损、关节过度活动、骨质疏松等原因。膝OA的病理特征是关节软骨发生原发性或继发性改变和由此而导致的关节软骨变性、软化逐渐消失，软骨下骨质改变，骨板层骨质硬化，随后出现软骨下及边缘骨赘形成，继发关节滑膜炎，关节囊挛缩，关节间隙狭窄，关节功能障碍[5]。关节软骨的退行性变是其发病的根本。关节软骨由软骨细胞和基质组成，几乎所有膝OA的致病因素均是通过影响这二者而致病的。其病理特征虽然较为明确，但OA的发病机制复杂且存在争议，国内外进行了大量的研究，认为主要是血液循环障碍、自由基、微量元素、自身免疫反应、细胞因子、酶、激素、前列腺素等导致软骨细胞和软骨基质的退变而引起本病。现已明确多种因素可造成关节软骨破坏，其内因是由于关节软骨本身的改变，虽有多种因素所致，但却都有着相似的生物学、形态学改变和临床症状的疾病。目前，现代医学认为滑膜炎症在骨关节病发病过程中起着重要作用[6]。在致病因素的作用下，炎性滑膜大量分泌的IL-lβ、TNF-α，促进软骨细胞产生大量的基质金属蛋白酶，引起细胞基质形成与降解的失衡[7]，从而使软骨产生进行性破坏。另外，细胞因子还能激活软骨母细胞中的iNSO[8]，产生NO、NO2与OH－的自由基，损伤关节软骨细胞，以致关节软骨变性坏死、脱落。在此过程中，NO和自由基在损伤滑膜组织的同时也损伤了其中的血管壁，使血管壁的通透性增大而加重渗出，导致滑膜肿胀、充血[9]，这样致使大量细胞因子又大量分泌，如此循环，加速了软骨的破坏。 二、中医对膝OA的认识

中医古代文献并无骨性关节炎的病名，但从骨性关节炎的症状表现来看，当属于祖国传统医学之“痹证”、“骨痹”等范畴。如《内经》曰：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹”。传统中医认为，年老体衰、肝肾亏虚、筋骨失养；长期劳损、筋骨受伤、血瘀气滞；风寒湿邪痹阻经络、血行不畅等三种因素为本病发生发展之主要原因。《张氏医通》云：“膝为筋之府，膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿气袭之。”《景岳全书》云：“盖痹者闭也，以气血为邪所闭，不得通行而病也。”“风痹之证，大抵因虚者多，惟气血不充，放风寒得以入之，惟阴邪留滞，故经脉为之不利。”肝肾亏虚是病变的根本，风寒湿邪是致痹的外因，瘀血是其病变过程中的病理

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产物。邪、瘀日久可致虚，虚则邪、瘀难却，而邪、瘀两者也相互为患。现代中医大多数学者认为，OA的基本病因病机是本虚标实，即同时存在着肝肾亏虚及风寒湿邪痹阻经络、气血瘀滞的现象。至于0A之痹症，有其独特之点，以湿寒为胜。风性善动，易致行痹，而0A之痹少有痛点游移，往往肢体沉着，关节冷痛，痛点固定不移，得温则减，所以0A之痹以湿痹、寒痹为主，而少有行痹、热痹[10]。对于膝OA的发病机制中医目前有两种观点较具指导意义[11]。一种观点认为膝OA为“本痿标痹”之证，其本为“肝肾亏虚”，这正符合现代关于骨质疏松与膝OA密切相关的认识。另一种观点认为膝OA为筋骨关系失调所致，尤其是膝部“筋伤”（包括周围软组织、十字韧带、半月板损伤）而继发的“骨损”，这正好验证了中医关于“膝与筋之府”的理论观点。 三、下肢熏洗方作用机制及特点

下肢熏洗方正是在对膝关节骨性关节炎发病机制认识的基础上、在众多中药中筛选出祛风除湿、活血化瘀、散寒止痛的中药组方而成的中药制剂。下肢熏洗方由以下药物组成:海桐皮、威灵仙、络石藤、千年健、 桑寄生、牛膝、桃仁、红花、赤芍、川乌、草乌、乳香、没药、三棱、桂枝。方中各药配伍严谨、辨证逻辑缜密，以海桐皮、威灵仙、络石藤三味为君，以祛风除湿、舒筋通络治其痹症；辅以桃仁、红花、赤芍以活血化瘀、通络止痛；千年健、 桑寄生、牛膝以补益肝肾、强筋健骨以治其本虚；川乌、草乌以搜风胜湿、散寒止痛；佐以乳香、没药、三棱以活血散瘀、行气舒筋；桂枝以发散风寒、温经通脉。有症状的膝骨性关节炎为“标急本缓”，治疗上应标本兼顾，治标为主但始终兼顾其本的观点是正确的，符合临床实际的。故治疗上应以祛风湿、通经络、止痹痛为主，兼以补益肝肾、活血化瘀、化痰软坚等，以达到攻补合宜、标本兼治的目的。全方配伍补益肝肾、强筋健骨以治本；活血止痛、祛风除湿、舒筋通络以治标，使骨强筋健、骨正筋柔、瘀去肿消，则膝OA之关节肿痛，功能障碍之症状可缓解。

中药外治法历史悠久，早在《神农本草经》、《五十二病方》等著作中就有记载；《太平圣惠方》、《圣济总录》比较系统全面地介绍了外用方药；《集救广生集》与《理论骈文》是我国历史上论述外治法的两部专著，尤其是吴尚先所著《理论骈文》总结了我国清末以来千余年的外治方法，提出了贴、涂、熨、洗、点等百余种外治法，方剂多达1500余首，并提出“外治之理，即内治之理”从而奠定外治法的理论基础。由于临床常用的口服与注射制剂入药途径会对肝脏与胃肠产生毒副作用，而外治法具有可克服首过效应，减轻毒副作用等优点，因此成为世界医学的重要课题。熏洗疗法除了药

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物本身的治疗作用外，尚具有热疗的作用。针对骨性关节炎而言，熏洗疗法可明显促进局部皮下毛细血管血运循环，改善局部微循环的障碍，使局部皮肤温度略升高，同时也加速了药物成分吸收过程，有利于发挥药物的治疗作用。根据局部给药的学术思想，药物通过皮肤动脉通道及毛囊、皮脂腺、汗腺等皮肤附属器吸收进入关节腔内，改善软骨下骨内血运，修复软骨下囊病变区、改善骨内压，又能直接经滑膜吸收，改善滑膜血运，消除滑膜炎症及淤血肿胀，阻断膝关节骨性关节炎的疾病发展过程。 四、一氧化氮(NO)对骨性关节炎的影响

早在1993年Palmer等[12]和Rediske等[13]报告软骨细胞是在关节内炎症递质诱导下产生NO的主要细胞。NO是骨性关节炎一种重要的介导因素，在骨性关节炎病人及动物模型的关节中一氧化氮合酶（iNOS）高频率表达，并在细胞因子刺激下产生大量NO，对软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、滑膜组织及各种细胞间基质合成等产生有害作用，抑制胶原蛋白和蛋白聚糖合成，导致细胞凋亡，最终对关节产生损害而影响关节功能。彭丹等[14]研究发现实验性OA中NO水平显著高于正常对照组，且随病程延长，NO水平逐渐升高，6周达高峰，此时也出现较多软骨细胞凋亡现象，应用iNOS抑制剂L-NAME后，关节液中NO含量降低，软骨细胞凋亡现象减轻，提示NO是引起实验性OA中软骨细胞凋亡的介质之一。己有报道iNOS和NO抑制剂明显改善OA动物模型中关节损害程度，抑制炎症，缩短病程。研制特异性iNOS和NO的抑制剂是治疗骨性关节炎的一条新途径。滑膜丰富的血管内皮细胞，血管平滑肌细胞，巨噬细胞、中性粒细胞等均富含有iNOS，在炎性因子的刺激下均可以产生大量的NO。体外实验证明[15]，人类滑膜中纤维母细胞在体外培养时无NO产生，当加入IL-lβ、TNF-α等细胞因子后可活化其中的iNOS，产生大量的NO。滑膜中高含量的NO引起滑膜组织损伤和血管扩张。NO通过上述损伤途径，在损伤滑膜组织的同时，也损伤了血管壁，使血管壁的通透性增高而引起渗出，导致滑膜肿胀，充血及关节内的细胞渗出，关节腔积液。同时由血液进入组织的巨噬细胞及中性粒细胞等可释放出多种活性细胞介质(如前列腺素E2)也产于滑膜的损伤，从而引起滑膜炎症，加重病情发展[16]。 五、透明质酸(HA)对骨性关节炎的影响

HA是一条长而分支的多糖链，与蛋白多糖共同组成糖胺多糖(GAG)，即软骨无定形基质的主要成分。在滑膜关节中，HA在软骨和关节滑液中起主要润滑作用，而在关节软骨中，不仅组成GAG，还对软骨的蛋白多糖的合成起调节作用。OA患者关节损伤后，滑膜组织增生，增生的滑膜细胞以分泌型B细胞为主，改变了正常的吞噬型A细胞为

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主的结构。增生的滑膜组织有很强的溶酶体合成纤维活动，参与形成血管翳，覆盖关节面，直接侵蚀关节软骨[17]，不仅影响了蛋白多糖的合成，还可使新合成的蛋白多糖相对分子质量变小、稳定性降低。软骨基质中HA相对分子质量也相应地变小，新合成的蛋白多糖单体与HA的结合力减弱；加上损伤的软骨细胞释放的蛋白酶和通过裂隙进入软骨深部的滑液透明质酶，都促进了蛋白多糖的分解和HA的释放[18]。文献报道[19]显示OA患者血清HA浓度增高，其原因可能是OA局部滑膜炎、产生的炎症介质如前列腺素、白介素-1、肿瘤坏死因子-α。等，使滑膜B型细胞及其它细胞产生大量低分子量HA，而低分子量HA活动度高、可通过淋巴管道较多地进入血循环。骨关节炎病变明显者,可能诱发较重的滑膜炎，HA易通过病变组织进入淋巴管道入血循环。Sharif等对94例膝OA患者进行为期5年的前瞻性研究发现，血清HA水平与疾病病程和X线片关节间隙缩小度正相关，病情进展患者血清HA水平显著高于病情无进展患者血清HA水平[20]。

六、临床研究结果分析

为了验证下肢熏洗方的疗效，并为该方的开发以提供科学的理论依据，我们进行了下肢熏洗方治疗膝OA的临床研究。将符合纳入标准的78名患者随机分为熏洗组与对照组，其中我们选用了目前治疗骨性关节炎较为常用的药物壮骨关节丸作对照。每位患者治疗前分别记录其症状、体征积分，并检测血清HA、NO水平，在治疗再复查上述指标，将数据进行统计分析。结果显示:

1、治疗前两组患者的症状体征积分及血清HA、NO水平组间差异不显著(P>0.05)，说明熏洗组与对照组的组间均衡性良好，具备可比性。熏洗组治疗前症状体征积分平均值为20.10。而对照组积分平均值为20.63，经统计学处理，组间差异没有显著性意义，说明两组样本来自同一总体，可以进行对照试验。治疗前熏洗组的血清HA、NO水平平均值分别为119.10和108.14，对照组分别为119.79和111.37经统计学处理，组间亦无显著性差异。进一步证实治疗组与对照组患者的病情严重程度基本接近，在此基础上所进行的临床试验，其结果具有较高的可信度。

2、参照“中药新药治疗骨性关节病的临床研究指导原则”[8]中规定疗效评定标准，分临床控制、显效、有效、无效四级。熏洗组分别为5例、22例、17例、4例，对照组分别为2例、8例、17例、3例。经Ridit检验两组临床疗效差异无统计学意义，说明熏洗治疗对于改善患者症状及体征方面同传统口服药物疗效相当。

3、两组患者的症状体征积分及血清HA、NO治疗前后组内差别明显(P<0.01)，说

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明两种药物在治疗骨性关节炎时均有显著疗效。经过下肢熏洗方治疗及服用壮骨关节丸治疗后，熏洗组的症状体征积分由20.10下降为10.00；对照组的症状体征积分由20.63下降为9.84。经统计学处理后发现，两组治疗前后均有极为显著性的差异：P<0.01。说明两种药物在改善患者症状体征方面疗效良好。老年人日常活动较少，活动强度小，因此，症状及体征的改善对于他们而言显得尤为重要。治疗后两组患者血清HA的平均值分别为90.93和87.68，NO为89.97和88.84均较治疗前有大幅度地降低，说明病情明显好转。

4、治疗后两组患者的症状体征积分及血清HA、NO的组间比较，差别不明显(P>0.05)，而且治疗前也是如此，说明两种药物对患者的影响相差不大，即二者疗效相当。

以上观察结果表明，下肢熏洗方可改善膝骨性关节炎患者的症状及体征，提高患者的生活质量，降低血清一氧化氮及透明质酸含量，减缓病情的发展，是安全有效的治疗膝OA的药物。 七、存在的问题与展望

经过临床研究证实，下肢熏洗方治疗膝关节骨性关节炎疗效显著，副作用小。它能明显地缓解关节疼痛，改善关节功能，治疗后患者症状体征积分较治疗前有显著提高，血清HA、NO水平明显降低。说明下肢熏洗方是治疗膝骨性关节炎之良药。但目前尚存以下问题有待进一步研究解决:

1 症状量化难以真正客观化。在本临床研究中，我们引用了评分标准，将患者的症状及体征进行量化，以便能较为客观准确地反应病情及进行统计分析。然而，实际操作中我们发现，由于每个患者对疼痛的耐受能力不同，这种依靠患者的主观感受来计分的方法，必然难以准确地反映出病变的严重程度。此外，进行临床研究(限于医德及研究的可行性等问题，没有设立安慰剂对照组)的过程中，观察药物治疗后患者的临床表现时，亦难以避免期望性偏倚。

2 临床研究中患者的依从性难以控制。临床研究的研究对象是患者，患者良好的依从性是研究得以顺利进行的前提。不管研究方案设计得多么完美，当失访率超过25%时，整个研究便宣告失败。本临床研究中嘱患者尽量定期来复诊，但两组的失访率仍达10%左右，对客观评价药物的疗效有一定影响，需要进一步降低。同时，观察者能否将患者服药后的病情变化或不良反应真实完整地收集成临床资料，也需要患者的配合。

3 未来的工作展望。在“下肢熏洗方治疗膝骨性关节炎的临床研究”中，本临床

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研究仅仅是第一步，还有下肢熏洗方治疗骨性关节炎的实验研究，以及熏洗治疗时最佳温度、最佳药物浓度等诸多研究工作要做。

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结 论

1、下肢熏洗方可改善膝骨性关节炎患者的症状及体征，提高患者的生活质量； 2、下肢熏洗方可降低血清一氧化氮及透明质酸含量，减缓病情的发展； 3、下肢熏洗方治疗膝骨性关节炎不良反应小，具有安全可靠性。

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