高脂饮食ApoE基因敲除小鼠不同部位动脉粥样硬化斑块的分析比较

２００８年７月第１８卷第７期

中国比较医学杂志

ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬ

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Ｊｕｌｙ，２００８Ｖ０１．１８

Ｎｏ．７

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高脂饮食ＡｐｏＥ基因敲除小鼠不同部位动脉

粥样硬化斑块的分析比较

晏沐阳１，翟永志１，刘

（１．解放军总医院老年心血管研究所，北京

博２，张云凤２，彭勃１

１００８５３；２．北京大学医学部，北京

１０００８３）

【摘要】目的

比较高脂喂养的ａｐｏＥ基因敲除小鼠主动脉窦部和头臂动脉粥样硬化斑块的病理组织学状

况。方法选取６周龄雄性纯合子ａｎｐＥ基因敲除小鼠３０只，均予以西方饮食喂养，分别在３０周龄、４２周龄、５４周龄、６６周龄、７８周龄时，随机各取６只，取主动脉窦和头臂动脉做病理检测。酶法检测血脂情况，冰冻切片光镜下观察主动脉窦部和无名动脉粥样硬化斑块病理情况，ｖｏｎｋｏｓｓａ染色观察斑块钙化情况。结果

高脂喂养可使ａｐｏＥ基

因敲除小鼠迅速形成广泛且典型的动脉粥样硬化斑块，随时间进展，斑块体积逐渐增加，钙化逐渐加重；头臂动脉斑块出现较主动脉窦早且更加明显，斑块内包埋纤维帽，在主动脉窦斑块未见，但斑块钙化以主动脉窦部斑块最显著。结论高脂喂养ａｐｅＥ基因敲除小鼠是较为理想的动脉粥样硬化动物模型，头臂动脉是观察斑块不稳定的较为理想的窗口，而研究比较稳定斑块钙化，主动脉窦部更为理想。

【关键词】

载脂蛋白Ｅ；动脉粥样硬化；钙化；小鼠

【文献标识码】Ａ

【文章编号】１６７１．７８５６（２００８）０７．０００９．０４

【中图分类号】Ｒ３６３

ＡｄｖａｎｃｅｄＰｌａｑｕｅｓｉｎＡｏｒｔｉｃＳｉｎｕｓａｎｄＢｒａｃｈｉｏｃｅｐｈａｌｉｃＡｒｔｅｒｙｉｎ

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２．ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅＣｅｎｔｅｒ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００８５３，Ｃｈｉｎａ）

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【基金项目】国家自然科学基金资助（项目批准号：３０４７０２６７）。

【通讯作者】晏沐阳。Ｅ，－ｍａｉｌ：ｙｍｍｍｙａｎｇ＠ｓｉｎｓ．咖

ｌＯ中国比较医学杂志２００８年７月第１８卷第７期

Ｃｈｉｎ

ＪＣｏｍｐＭｅｄ，Ｊｕｌｙ２００８，Ｖ０１．１８．Ｎｏ．７

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＡｐｏＥ；Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；Ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ；Ｍｉｃｅ

ＡｐｏＥ基因敲除小鼠是目前研究动脉粥样硬化较为常用的动物模型，高脂饮食条件下，形成动脉粥样硬化斑块的时间可大大缩短。现在对于ＡｐｏＥ基因敲除小鼠观察动脉粥样硬化最常用的两个部位是主动脉窦和头臂动脉，二者在动脉粥样硬化的形成及病理特点上有何异同，是本实验的主要观察点，试想为今后的实验研究提供依据。１材料和方法１．１实验动物

６周龄雄性ａｏｐＥ基因敲除小鼠（北京大学医学部动物中心提供，合格证号为ＳＣＸＫ（京）２００２—０００１）３６只，均予以西方饮食（常规小鼠饲料＋２ｌ％脂肪＋０．１５％胆固醇）喂养，分别在喂养分别在喂养２４周、３６周、４８周、６０周、７２周，随机各取６只处死，处死前，禁食１２ｈ，不禁水。１．２血脂情况测定

眼眶取血，静置取血清，采用酶法分析，用分光光度仪（ＵＶ２１２０６，日本导津）测定样本的光密度值，根据标准液与待测样本光密度值之比计算出甘油三酯（ｔｒｉｇｌｙｅｅｒｉｄｅ，ＴＧ）、总胆固醇（ｔｏｔａｌｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＴＣ）、低密度脂蛋白胆固醇（１０ｗ

ｄｅｎｓｉｔｙ

ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ—

ｄｅｎｓｉｔｙ

中杉生物科技有限公司１．３病理观察

断颈处死动物后，ＰＢＳ灌流，冲洗，４％多聚甲醛固定，２０％蔗糖脱水，取主动脉窦部和头臂动脉ＯＣＴ包埋，液氮速冻。７ｇｍ连续冰冻切片，每１０张切片取一张行ＨＥ染色和油红“Ｏ”染色。ＩｍａｇｅＪ软件分析测定脂质所占斑块面积比。每只小鼠共取６张切片计算均值。

１．４

ｙｏｎ

ｋｏｓｓａ染色

冰冻切片水化，０．５％硝酸银孵育，阳光下直射

１

ｈ，５％硫代硫酸钠洗，苏木精复染，脱水封片。

．

１．５统计学分析

用ＳＰＳＳＩＯ．０软件包建立数据库，组间比较用Ｏｎｅ．

ＷａｙＡＮＯＶＡ进行统计分析，各指标用孟±ｓ表示。

２结果

２．１血脂与体重

与６周龄ａｐｏＥ基因敲除小鼠相比，高脂喂养ａｐｏＥ基因敲除小鼠的血清总胆固醇水平、低密度脂蛋白水平随着时间迅速增加，以７２周龄时升高最为明显（Ｐ＜０．０１），甘油三酯水平升高水平相比并不明显，以６６周龄时为最高（Ｐ＜０．０５）。高密度脂蛋白水平有所下降，但变化并不明显。体重随时间明显增加，但５４周龄后有所下降（表１）。

ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＬＤＬ－ｃ）、高密度脂蛋白胆固醇（ｈｉｇｈ

ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ．ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＨＤＬ－ｃ）等。试剂盒购自北京

表１高脂喂养ａｐｏＥ４小鼠不同时间血脂与体重情况（ｎ＝６。ｍｍｏｌ／Ｌ）

Ｔａｂ．１

ＴｈｅｐｈｓｍａｌｉｐｉｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄｗｅｉｇｈｔｓｏｆａｐｏＥ—ｍｉｃｅ

ａｔ

ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｔｉｍｅ

ｐｏｉｎｍ（ｎ＝６，ｍｍｏｌ／Ｌ）

注：与６周龄比较，’表示Ｐ＜Ｏ．０５，“表示Ｐ＜０．Ｏｌ。

Ｎｏｔｅ：ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈ６ｗｅｅｋｓｏｌｄｇｒｏｕｐ，。Ｐ＜０．０５，”Ｐ＜０．０１．

２．２动脉粥样硬化斑块病理学观察

体试镜下可见，３０周龄时ａｐｏＥ基因敲除小鼠。主动脉弓部及其分支动脉粥样硬化病变非常明显。尤其无名动脉及左右颈总动脉开口处最为显著，５４周龄后病变更加严重（图１）。显微镜下观察，与主动脉窦部以纤维斑块为主不同，无名动脉动脉粥样硬化病变以粥样斑块、复合斑块为主要表现，脂质成分较丰富，细胞成分减少，大量泡沫细胞崩解，纤维

及基质成分增加，斑块深部为大量无定性坏死物质（图２、图３）。

２．３动脉粥样硬化斑块形态学分析

２．３．１斑块大小：与主动脉窦部相比，各周龄ａｐｏＥ基因敲除小鼠无名动脉粥样硬化斑块面积占管腔面积更大，６６周龄时达到７８．３％±４．９％，病变更加严重，但脂质成分占斑块比差异不明显（表２、表３，图

２、图３）。

中国比较医学杂志２００８年７月第１８卷第７期ＣｈｉｎＪＣｏｍｐＭｅｄ，Ｊｕｌｙ２００８，Ｖ０１．１８．Ｎｏ．７

表２不同周龄ａｐｏＥ４小鼠头臂动脉粥样硬化斑块情况（，ｌ＝６，ｍｍｏｌ／Ｌ）

Ｔａｂ．２

ＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｐｌａｑｕｅｓｏｆｂｒａｃｈｉｏｃｅｐｈａｌｉｃａｒｔｅｒｙｉｎａｐｏＥ～ｍｉｃｅ

ａｔ

ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｔｉｍｅ

ｐｏｉｎｔｓ（ｎ＝６．ｍｍｏｌ／Ｌ）

注：与３０周龄比较，。表示Ｐ＜Ｏ．０５，“表示Ｐ＜Ｏ．Ｏｌ。

Ｎｏｔｅ：ｃｏｍｐａｒｅｄ

ｗｉｔｈ３０

ｗｅｅｋｓｏｌｄｇｒｏｕｐ，’Ｐ＜Ｏ．０５，“Ｐ＜Ｏ．０１．

襄３不同周龄ａｐｏＥ‘小鼠主动脉窦动脉粥样硬化斑块情况（，ｌ＝６，ｍｍｏｌ／Ｌ）

Ｔａｂ．３

Ａｔｈｅｒｏｓｅｌｅｒｏｔｉｃｐｌａｑｕｅｓｏｆａｏｒｔｉｃｓｉｎｕｓｉｎ

ａｐｏＥ４ｍｉｃｅ

ａｔｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｔｉｍｅ

ｐｏｉｎｔｓ（ｘ４－ｓ．Ⅱ＝６。ａｕｎｏｌ／Ｌ）

注：与３０周龄比较，’表示Ｐ＜０．０５．”表示Ｐ（０．Ｏｌ。

Ｎｏｔｅ：ｃｍｎｐａｒｅｄｗｉｔｈ３０ｗｅｅｋｓｏｌｄ

ｇｒｏｕｐ．＋Ｐ＜Ｏ．０５．”Ｐ＜Ｏ．Ｏｌ

２．３．２斑块自发破裂率：斑块破裂率的计算方法Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ等№１首次对头臂动脉斑块进行了深入研为：每只小鼠平均包埋纤维帽个数／ｄ＂鼠月龄。其究，并在普通饮食喂养大约一年的ａｐｏＥ＂“小鼠头臂中，在主动脉窦部，各周龄都未发现包埋的纤维帽。动脉斑块中观察到了斑块内出血。这之后的６年而在无名动脉，斑块中包埋的纤维帽数及自发破裂中，就不完全统计，以头臂动脉为研究部位的文章发率随时间逐渐增多，并以６６周龄时为最高（表２、表

表逐年增多，但仅仅是同期以主动脉窦为研究部位３）。

发表文章数的十分之一¨１。所以，我们计划通过本２．３．３斑块钙化：与无名动脉相比，主动脉窦部各实验来对比研究，究竟小鼠头臂动脉和主动脉窦两周龄动脉粥样硬化斑块均可观察到较明显的钙化存个部位的动脉粥样硬化改变各自有何特征。

在，并随时间钙化面积逐渐增大；而在无名动脉，只头臂动脉是报道斑块破裂最多的部位＂１，尤其有到６６周龄以后才可观察到较为明显的钙化（表是在高脂喂养条件下，动脉粥样硬化病变形成比较２、表３）。迅速，成熟斑块最快在高脂喂养５周后就可以出现哺１，而且斑块内出血、包埋纤维帽等形态学改变也ａｐｏＥ。。小鼠，由美国洛克菲勒大学生化遗传与比较常见。在本试验中，成熟斑块的出现大约在高代谢实验室和北卡罗莱那大学病理遗传实验室应用脂喂养１６周后，而且头臂动脉血管比较细小（直径胚胎干细胞基因敲除（ｇｅｎｅｋｎｏｃｋｏｕｔ）技术，于１９９２大约为０．５ｍｍ），组织形态学操作相对困难，观察效年培育成功¨之１。以ａｐｏＥ‘小鼠为基础，诱导不稳定果并不理想。因此，甚至部分研究人员认为，头臂动斑块破裂，复制不稳定斑块动物模型，成为近年来研脉中斑块破裂实际上是由取材及其之后的操作造成究的热点。Ｃｕｌｌｅｎ等ｂ１认为，ａｐｏＥ４小鼠的自发破裂的㈨。

应该与人类的形似性更好，且比较公认的产生不稳相比较而言，主动脉窦位置较直，适合组织形态定斑块的解剖部位应该是头臂动脉的近心端Ｈ１。

学操作，容易进行横截面比较；主动脉窦动脉粥样硬对于小鼠头臂动脉，又称无名动脉，最早出现在化病变形成较明显且富含脂质，简单的染色，如有红１９９４年，Ｒｕｓｓｅｌｌ拍１实验室的一篇研究高脂喂养的“Ｏ”染色，就可以较容易进行形态测定分析。但是，ａｐｏＥ‘小鼠动脉粥样硬化病变在动脉中分布的文章主动脉窦动脉粥样硬化病变进展相对较慢，在纤维中提到了头臂动脉，但未做特别关注。２０００年，

帽形成以前所需时间较长（在本实验中为６个月）。

３讨论

１２中国比较医学杂志２００８年７月第１８卷第７期ＣｈｉｎＪＣｏｍｐＭｅｄ，Ｊｕｌｙ２００８，Ｖ０１．１８．Ｎｏ．７

《中国实验动物学报》《中国比较医学杂志））２００８年广告征订

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李敏。等．ＣｏｎＡ引起小鼠肝损伤实验研究

ＬＩＭｉｎ，ｅｔａ１．Ｌｉｖｅｒ

（正文见第１３页】（Ｆｕｌｌ

ｔｅｘｔ

ｏｎ

Ｉｎｊｕｒｙ

ｉｎＭｉｃｅＩｎｄｕｃｅｄｂｙＣｏｎＡ

ｐａｇｅ

１３）

图４

ＣｏｎＡｌ５ｍｇ／ｋｇ尾静脉注射８ｈ肝脏ＨＥ染色。与正常ｊｊＦ脏（Ａ）相比，ＣｏｎＡ１５ｍｇＣｋｇ尾静脉注射８ｈ后病

理变化不明显，中央静脉旁肝细胞水肿（Ｂ）隐约町见，局部（Ｃ）出现点灶状坏死，淋巴细胞浸润。ＨＥ染色，１０ｘ４０。

Ｆｉｇ．４

ＴｈｅＨＥｓｔａｉｎ

ａｔ

８ｈｏｕｒｓａｆｔｅｒＣｏｎＡ１５

ｍ班ｇ

ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．Ｃｏｍｐａｒｅｄ

ｗｉｔｈ

ｎｏｒｍａｌｌｉｖｅｒ（Ａ），ｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ

ｖａｒｉａｎｃｅｉｓｉｍｐａｌｐａｂｌｅａｔ８ｈｏｕｍａｆｔｅｒＣｏｎＡｍａｙｂｅ

ｓｅｅｎ

ｌ５ｍｇ／ｋｇｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．ｔｈｅｃｅｌｌｓｗｅｌｌｉｎｇａｔｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｏｆｃｅｎｔｒａｌｖｅｉｎ

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ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｃｏｕｌｄｂｅ

ｌｏｃａｌ

ｐｌａｃｅｓ（Ｃ）．ＨＥｓｔａｉｎｉｎｇ，１０ｘ４０．

晏沐阳，等．高脂饮食ＡｐｏＥ基因敲除小鼠不同部位动脉粥样硬化斑块的分析比较

（正文见第９页）

ＹＡＮＭｕ－ｙａｎｇ，ｅｔａ１．ＡｄｖａｎｃｅｄＰｌａｑｕｅｓｉｎＡｏｒｔｉｃＳｉｎｕｓａｎｄＢｒａｃｈｉｏｃｅｐｈａｌｉｃＡｒｔｅｒｙｉｎＡｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ

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Ｍｉｃｅ（Ｆｕｌｌ

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ｐａｇｅ

９）

图ｌ

Ｆｉｇ．１

５４周龄主动脉弓的动脉粥样硬化斑块ｘ３０

ＡｄｖａｎｃｅｄｐｌａｑｕｅｓｉｎａｏｒｔｉｃａｒｃｈｉｎａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥｋｎｏｃｋ—ｏｕｔｍｉｃｅｏｆ５４ｗｅｅｋｓｏｌｄ

图２

Ｆｉｇ．２

５４周龄头臂动脉动脉粥样硬化斑块ＨＥｘｌ００

ＡｄｖａｎｃｅｄｐｌａｑｕｅｓｉｎｂｒａｃｈｉｏｃｅｐｈａｌｉｃａｒｔｅｒｙｉｎａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥｋｎｏｃｋ—ｏｕｔｍｉｃｅｏｆ５４ｗｅｅｋｓｏｌｄ

图３

Ｆｉｇ．３

５４周龄主动脉窦动脉粥样硬化斑块ＨＥｘｌ００

ｍｉｃｅｏｆ５４ｗｅｅｋｓ

ｏｌｄ

ＡｄｖａｎｃｅｄｐｌａｑｕｅｓｉｎａｏｒｔｉｃｓｉｎｕｓｉｎａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥｋｎｏｃｋ—ｏｕｔ

高脂饮食ApoE基因敲除小鼠不同部位动脉粥样硬化斑块的分析比较

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

晏沐阳， 翟永志， 刘博， 张云凤， 彭勃， YAN Mu-yang， ZHAI Yong-zhi， LIU Bo，ZHANG Yun-feng， PENG Bo

晏沐阳,翟永志,彭勃,YAN Mu-yang,ZHAI Yong-zhi,PENG Bo(解放军总医院老年心血管研究所,北京,100853)， 刘博,张云凤,LIU Bo,ZHANG Yun-feng(北京大学医学部,北京,100083)中国比较医学杂志

CHINESE JOURNAL OF COMPARATIVE MEDICINE2008,18(7)4次

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3.杨琳.董莉.陶红.张福庄.徐超.张兆琪 鼠类动脉粥样硬化模型的制备[期刊论文]-心肺血管病杂志 2013(6)4.张小杉.哈斯.魏巍.段莎莎.杨娅 低密度脂蛋白受体基因敲除小鼠主动脉粥样硬化超声生物显微镜血管成像研究[期刊论文]-中华超声影像学杂志 2013(4)

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