高脂血症对HER2过表达型乳腺癌预后的影响.总结

高脂血症对HER2过表达型乳腺癌预后的影响

熊臣1，罗振宇3，喻译锋2，张尊1，晏露2，张京伟2，魏蕾1*

【摘要】目的：分析高脂血症对HER2过表达型乳腺癌预后的。方法：通过筛选出首次病理确诊为HER2过表达型的乳腺癌患者，比较术前检测血脂正常的患者与高脂血症患者在巩固期治疗后短期内的转移、复发与死亡率的差异。结果：在HER2过表达型乳腺癌患者中，血脂异常组的复发转移率与死亡率均高于血脂正常组，差异有显著性（P＜0.05）。结论：高脂血症可能与HER2过表达型乳腺癌患者的不良预后有密切关系。

【关键词】高脂血症；HER2过表达型乳腺癌；预后

Relationship of Hyperlipidemia with Prognosis of the HER-2 overexpressed Breast Cancer Patients

XIONG Chen1, LUO Zhen-yu2, YU Yi-feng 2, ZHANG Zun1, YAN Lu2, ZHANG Jing-wei2, WEI Lei1*

1

Department of Pathology and Pathophysiology,School of Medicine, Wuhan Zhongnan Hospital of Wuhan University, the Second College of Clinical Medicine of Renmin Hospital of Wuhan University, the First College of Clinical Medicine of

University, Wuhan 430071, China.

2

Wuhan University, Wuhan, Hubei 430071, PR China.

3

Wuhan University, Wuhan, Hubei 430060, PR China. *Correspondence author

【Abstract】Objective：To explore the relationship of the hyperlipidemia and prognosis of the HER-2 overexpressed breast cancer. Methods: Through a follow-up in HER-2 overexpresssion breast cancer patients during the period of consolidating the therapeutic effect, the recrudescence and metastasis rate and the fatality rate of

[基金项目]湖北省自然科学基金资助项目（编号：2014CKB508）

2

[作者单位]1武汉大学基础医学院，病理与病理生理学系，武汉430071；武汉大学中南医院，

武汉大学第二临床学院，武汉430071；3武汉大学人民医院，武汉大学第一临床学院，武汉430060*；通讯作者

patients with dyslipidemia were compared with those of patients with high blood lipid. Results：The recrudescence and metastasis rate and the fatality rate in HER-2 overexpressed breast cancer patients with hyperlipidemia were significantly higher than the patients with normal blood lipid (P<0.05). Conclusion: The poor prognosis of the HER-2 overexpressed breast cancer may correlate with the dyslipidemia. Key words: Hyperlipidemia；HER-2 overexpressed breast cancer；Prognosis.

在多种上皮来源的恶性肿瘤中，HER2都存在过表达[1]。而HER2（human epithelial growth fator receptor-2）过表达型乳腺癌是乳腺癌分子分型中的一种，其ER、PR的表达均成阴性。如今，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，侵袭和转移是导致乳腺癌预后差的主要因素。近年来，我国每年因乳腺癌死亡的人数呈逐年增高趋势，乳腺癌已成为严重威胁女性健康的第一杀手。因此积极探索乳腺癌的预防和治疗有着重要的社会和实践价值。

随着人们生活水平的不断提高以及饮食结构的改变，与高血脂症相关的代谢性疾病已经成为一种常见、多发疾病。其中，高脂血症、糖尿病等与乳腺癌发生、发展以及预后之间的关系越来越多地引起人们关注[2]。研究提示，血脂增高不仅增加乳腺癌的发生风险，而且可能导致乳腺癌转移、复发风险增加，但是到目前为止，这种相关性还有待更多循证医学证据的支持[3]。

本研究拟针对术前发现的高脂血症对乳腺癌预后的影响进行研究，在乳腺癌的分子分型中，根据ER、PR、HER2的表达不同其分型各不相同。由于ER、PR阳性患者都需要做长期的内分泌治疗，且有研究报道，长期口服内分泌治疗药物，会引起患者体内血脂代谢的变化[4]。而对HER2过表达型乳腺癌的治疗中，由于其ER、PR表达为阴性，所以该类型患者不做内分泌治疗。因此为避免因术后行内分泌治疗对体内血脂代谢的影响，本研究只针对比较术前检测有高脂血症的HER2过表达型乳腺癌患者与无高脂血症的HER2过表达型乳腺癌患者在巩固期治疗后短期内转移、复发与死亡率的差异，探讨乳腺癌患者血脂水平与预后的关系。

1 材料与方法 1.1 实验对象

收集2012年1月-2013年6月武汉大学附属医院中南医院肿瘤外科乳腺癌患者。纳入标准：1）首次确诊乳腺癌并接受乳腺癌改良根治术治疗；2）经病理检查并诊断为HER2过表达型乳腺癌；3）女性；4）术前进行血脂检测，其中以血浆总甘油三酯（TG）和血浆总胆固醇（TC）为主，有任一项升高者，均列为高脂血症患者组；排除标准：1）服用过内分泌药物治疗的患者；2）合并有影响血脂的内分泌系统疾病如糖尿病等；3）合并有需要控制原发病的如心脑血管疾病、肝肾和造血系统等疾病后才能进行巩固治疗的；4）因复发转移之外的原因而死亡的患者；5）没有按期做巩固治疗或巩固治疗不达标的患者。 1.2 血脂的测定方法

患者手术前在空腹状态下用无添加剂负压采血管采取静脉血3~5ml，经离心后依次用全自动生化分析仪检测其胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白的含量。

1.3 实验分组及各组处理

分组：主要根据术前测得的血脂结果进行分组。血脂正常组：术前测得的全部血脂数据均在正常范围内的患者。血脂异常组：术前测得的血脂数据中血浆总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）中至少有一项升高或高密度脂蛋白（HDL-C）降低者，即合并高脂血症的HER2过表达型乳腺癌患者。血脂正常组患者15例，血脂异常组患者15例，两组患者均为女性。血脂正常组平均年龄为52.53±2.679岁，血脂异常组平均年龄为56.40±2.694岁。通过病历查询及巩固期随访比较两组患者在病理特征及巩固期治疗后复发转移及死亡率上的差异。 1.4 病例筛选指标

1.4.1 血脂异常标准：血脂异常的评定标准参考武汉大学附属中南医院血脂生化标准：TG正常值范围0.55-1.72mmol/L；TC正常值范围3.0-5.2mmol/L；LDL-C正常值范围1.5-3.1mmol/L；HDL-C正常值范围0.9-2.0mmol/L。

1.4.2 病理诊断：首次诊断的免疫组化病理分型为HER2过表达型；WHO分级的评定标准参考武汉大学附属中南医院病理科WHO分级标准：根据腺管形成多少、细胞核多形性以及核分裂计数分级：I级（高分化）、II级（中等分化）以及III级（低分化）。

1.4.3 巩固期随访者指标：参考美国国家综合癌症网络（NCCN）2014年指南并

结合临床。其中，该研究内的30名HER2过表达型乳腺癌患者的巩固期治疗（术后治疗）主要以化学药物治疗（根据2013年中国抗癌协会乳腺癌治疗指南确定患者治疗方案）和放射治疗为主，并且30名患者都按周期治疗完毕。高脂血症患者术后口服他汀类降脂药物治疗。

1.4.4 随访方法、次数及时间：除患者需按周期进行住院治疗时的随访外，在患者做完周期化疗及放疗后，以每三个月为间隔，来院复查时进行随访（随访期间不再针对乳腺癌做任何治疗）。且每半年进行一次电话随访。平均随访时间为18个月。

1.4.5 随访指标：病史：有无咳嗽、呼吸困难、背部疼痛、骨痛、神经痛等症状。辅助检查：血常规、生化34项（肝功、肾功、血脂、电解质）、肿瘤标志物糖类抗原（CA153、CA125）、骨单光子发射计算机断层显像（ECT）、乳腺彩超（切除单侧乳房者做对侧乳房）、乳腺钼靶片（1次/年，切除单侧乳房者做对侧乳房）。检查均正常时，为无病生存。以上项目为初筛，必要时行相应部位的CT、MR。 1.4.6 复发转移指标：参考美国国家综合癌症网络（NCCN）2014年指南并结合临床。行手术切除后经病理证实存在局部病灶者为乳腺癌局部复发；病理检查可确诊淋巴结转移；骨ECT显示骨质代谢活跃，局部放射性元素异常浓聚者为骨转移；X线检查或CT检查可提示骨质破坏；胸片及CT提示有肺部转移；怀疑有胸膜转移的患者行胸水细胞学及生化检查，提示为腺癌转移；部分病例需行胸部CT辅助诊断；行肝脏B超或CT提示肝脏转移；行头颅CT或MR提示有脑转移。以上情况出现任意一项或者多项的患者，表示为复发转移患者。

1.5 统计学处理

采用SPSS 22．0软件进行数据的统计和分析。所有的数据均采用x±s或率来表示，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验。 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HER2过表达型乳腺癌患者血脂水平

如表1所示，血脂正常组甘油三酯平均含量为1.08±0.09mmol/L，血脂异常组甘油三酯平均含量为2.11±0.25mmol/L，较血脂正常组升高，差异有显著性（P＜0.05）；血脂正常组总胆固醇平均含量为4.10±0.19mmol/L，血脂异常组总胆固醇平均含量为5.49±0.18mmol/L，较血脂正常组升高，差异有显著性（P＜0.05）；血脂正常组低密度脂蛋白平均含量为2.42±0.13mmol/L，血脂异常组低密度脂蛋白平均含量为3.32±0.12mmol/L，较血脂正常组升高，差异有显著性（P＜0.05）；血脂正常组高密度脂蛋白平均含量为1.28±0.36mmol/L，血脂异常组高密度脂蛋白平均含量为0.87±0.33mmol/L，较血脂正常组升高，差异有显著性（P＜0.05）。

表1 HER2过表达型乳腺癌患者血脂水平（x±s，n=15） 血脂正常组 血脂异常组

甘油三酯

（TG） （mmol/L） 1.08±0.09 2.11±0.251)

总胆固醇

（TC） （mmol/L） 4.10±0.19 5.49±0.181)

低密度脂蛋白

（LDL-C） （mmol/L） 2.42±0.13 3.32±0.121) <0.001

高密度脂蛋白

（HDL） （mmol/L） 1.28±0.36 0.87±0.331) <0.001

P值 0.001 <0.001

注：与血脂正常组比较，1)P＜0.05

2.2 HER2过表达型乳腺癌患者WHO分级

如表2所示，血脂正常组I，II级（高、中等分化）患者为11例，III级（低分化）患者为4例；血脂异常组I，II级（高、中等分化）患者为13例，III级（低分化）患者为2例。在肿瘤WHO分级上，血脂正常组与血脂异常组相比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示这两组患者在WHO分级上没有差异，两组患者在病理特征上具有可比性。

表2 HER2过表达型乳腺癌患者WHO分级（n=15） 血脂正常组 血脂异常组

χ2 P值

I，II级 （例） 11 13

0.833 0.361 WHO分级

III级 （例） 4 2

注：与血脂正常组比较， P＜0.05，差异有显著性。

2.3 HER2过表达型乳腺癌患者远处转移的情况

如表3所示，血脂正常组有远处转移患者1例，无远处转移患者14例；血脂异常组患者有远处转移患者7例，无远处转移患者8例。在远处转移情况上，血脂正常组与血脂异常组相比较，血脂异常组患者例数较血脂正常组多，差异有显著性（P＜0.05），提示血脂水平与远处转移存在相关性。

表3 HER2过表达型乳腺癌患者远处转移的情况（n=15） 血脂正常组 血脂异常组

χ2 P值

2.4 HER2过表达型乳腺癌患者预后情况

如表4所示：血脂正常组患者中无病生存14例，占比93.33%，复发转移1例，占比6.67%，死亡0例；血脂异常组患者中无病生存8例，占比53.33%，复发转移6例，占比40%，死亡1例，占比6.67%。经统计学分析，与血脂正常组比较，血

有远处转移 （例） 1 7

6.136 0.013 远处转移情况

无远处转移 （例） 14 8

注：与血脂正常组比较， P＜0.05，差异有显著性。

脂异常组的无病生存率降低，差异有显著性（P＜0.05）；此外，复发转移率与死亡率升高，差异有显著性（P＜0.05）；血脂正常组与血脂异常组相比，差异有显著性（χ2= 6.208，P=0.017）。提示血脂水平异常与HER2过表达型乳腺癌患者的不良预后有密切关系。

表4 HER2过表达型乳腺癌患者预后情况

组别 血脂正常组 血脂异常组 合计

例数 （例） 15 15 30

无病生存 [例(%)] 14(93.33) 8(53.33) 22(73.33)

复发转移 [例(%)] 1(6.67) 6(40) 7(23.33)

死亡 [例(%)] 0(0) 1(6.67) 1(3.34)

注：与血脂正常组比较，P＜0.05，差异有显著性。 3 讨论

随着人们生活水平的不断提高，高脂血症、糖尿病等代谢相关性疾病的发生率也日益增加，其与乳腺癌的关系也引起人们的高度重视，但是循证医学证据以及内在关联的机制都有待进一步的积累和探索[5]。

在本研究中，针对HER2过表达型乳腺癌患者，通过比较血脂正常组与血脂异常组患者在病理特征和巩固期治疗后定期随访的情况，结果显示：在WHO分级上两组之间没有差异，说明两组患者在病理特征上具有可比性，而经过规范化治疗以后，在随访过程中发现，血脂异常组的远处转移、复发转移率及死亡率，均较血脂正常组升高，而无病生存率降低，由此提示高脂血症可能与HER2过表达型乳腺癌患者的不良预后有密切关系。

高脂血症促进乳腺癌发生、发展的机制可能与氧化损伤增加以及游离雌激素水平升高有关：研究表明高脂血症状态下，血液中过多的不饱和脂肪酸容易被氧化，生成脂质过氧化产物，从而促进细胞损伤的发生[6]。另一方面，虽然HER2过表达型乳腺癌为非激素依赖性乳腺癌，但该类型乳腺癌中仍有10%的患者会因为体内雌激素水平的提高，引起体内乳腺癌进一步发展。高脂血症患者，尤其是绝经后肥胖的病人，因体内脂肪增多，体内雄烯二醇转化为过多的雌激素，此外，甘油三酯导致性激素与球蛋白结合能力降低，也可以进一步促进雌激素水平的增

高，从而促进了乳腺癌的复发和转移。

综上所述，本研究结果提示高脂血症可能与HER2过表达型乳腺癌患者的不良预后有密切关系，有利于进一步解释乳腺癌预后差异的发生机制。

本文第一作者简介：

熊臣（1989-），男，汉族，硕士研究生，研究方向为乳腺癌的防治及预后。

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breast cancer[J]. Oneogene, 2000, 19(53):6102-6114.

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3. Naima Badid, Fatima Zohra Baba Ahmed, Hafida Merzouk, et al.

Oxidant/Antioxidant Status, Lipids and Hormonal Profile in Overweight Women with Breast Cancer[J]. Pathology & Oncology Research, 2010, 6(2): 159-167. 4. SertF,OzsaranZ, Esen E, et al. Adverse effects of endocrine therapy in breast

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in alteration of serum lipid profile[J]. J Res MedSci, 2012, 17(6):562-565.

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