席晓甜-开题报告

理工学院

毕业论文开题报告

题 目： 头孢克肟相关物质的合成 学生姓名： 席晓甜 学 号： 09L0102234 专 业： 制药工程 指导教师： 张国刚

2013年3月22日

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1 文献综述

1.1 国内外研究现状

近年来，由于细菌对抗生素耐药性的增加，特别是耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌的问题，已成为当代临床急待解决的问题。因此，抗生素新品种的开发主要是研制具有抗菌谱广、对酸稳定，特别是能口服，长效，对金黄色葡萄球菌、肠球菌、革兰氏阴性菌，包括绿脓杆菌、厌氧菌有高效的抗生素。在众多的抗生素中，?-内酰胺抗生素仍是发展的主流，头孢菌素类是研究开发的主要对象[1]。

1948年意大利的Broyzn发现头孢菌素，1956年Abraham等人从顶孢的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C(A)的结构，特别是美国礼来公司于1962年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA后，人们对其半合成进行了广泛的研究[2]。由于头孢菌素具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点，其发展相当迅速，到目前为止已开发了近60个品种(不包括酯衍生物及各种制剂)，其品种数量居各类抗生素的首位。

我国从20世纪60年代开始进行头孢菌素研究，70年代起自行研发成功第一个头孢菌素类品种---头孢噻吩。内研究开发以仿制为主，目前仍以品种的仿制研发为主，在仿制研发中，至多只是一些工艺上的改进和创新，对产品的精细研究仍然较少。目前经我国批准临床应用的头孢菌素类抗生素制剂品种有22种，其中只有8种我国可以生产其原料药，但生产能力不大、尚未形成规模。

我国的药品市场是一个有12亿人口的消费市场，增长迅速，加之随着人民生活水平的不断提高，对医药产品的需求也会越来越强烈，所以头孢菌素市场潜力较大，竞争激烈，具有较好的发展前景。2003年，我国的医药市场容量约为1200亿人民币，其中头孢类抗生素约为130亿人民币左右，经国家批准临床应用的头孢类抗生素制品约为22种。

根据中国药学会科技开发中心《全国医药经济信息网》219 家医院购药统计数据看

[3]

，2000 年头孢类抗生素的总体销售金额达到 13.7 亿元人民币，比 1999 年增长

11.56%，占抗感染药总销售额的 43.91%。头孢菌素是一类半合成抗生素，由包含 ?-内酰胺环的母核与侧链组成。传统的合成头孢菌素的三大母核为 6-APA、7-ACA 与 7-ADCA，目前这三种母核生产技术已经成熟，在头孢菌素生产中发挥着重要作用，特别

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是以7-ACA 为中间体的头孢抗生素在市场中占据重要份额[4-6,8]。7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸（7-AVCA）是一种新型的头孢母核，因其比 7-ACA 更容易进行结构改造，用 7-AVCA 生产头孢菌素收率高、工艺简单、成本低，特别是在第三代头孢如头孢地尼、头孢克肟等的合成上比 7-ACA 有非常大的优势，目前国内外均在大力开发与生产 7-AVCA。

1.2 头孢菌素类抗生素的发展

1.2.1 第一代头孢菌素

较早开发，抗菌活性较强，抗菌谱较窄，抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定,仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。以头孢唑啉(原名先锋 V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。它们对金葡菌、链球菌（肠球菌除外）等革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素。

由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌产生的 β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。对塞拉蒂（原译沙雷）氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。

第一代头孢菌素主要应用于革兰氏阳性菌感染，治疗革兰氏阴性杆菌感染常需与氨基糖苷类抗生素联合应用。

第一代头孢菌素按给药途径可分为注射和口服两类：①注射用头孢菌素类。代谢型的头孢噻吩(先锋Ⅰ号)抗革兰氏阳性菌作用较强，但在体内代谢快，所以半衰期较短（仅0.5小时）,维持时间短。非代谢型注射用头孢菌素头孢噻啶（先锋Ⅱ号）抗革兰氏阳性菌最强。但由于肾毒性较大，已趋向淘汰;头孢唑啉（先锋V号）和头孢拉定（先锋Ⅵ号）是临床上最常用的第一代注射用头孢菌素。②口服头孢菌素类。包括头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗，其抗菌作用强度依序渐增。

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1.2.2 第二代头孢菌素

除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外,由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶较第一代稳定,抗菌谱也较第一代广,所以显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。对革兰氏阳性细菌,除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第一代头孢菌素。它们对第一代头孢菌素抗菌作用较差的变形杆菌和产气杆菌亦有一定的抗菌活性，对不动杆菌的抗菌作用较差。对绿脓杆菌和粪链球菌均无抗菌活性。对金葡菌、脑膜炎球菌具有很强的抗菌活性，与第一代头孢菌素相近。

第二代头孢菌素按化学结构可分为两小类，即酰胺型头孢烯和头霉素类。①酰胺型头孢烯类。包括头孢孟多、头孢替安和肟型的头孢呋新。头孢孟多抗革兰氏阳性菌的活性较第一代的头孢唑啉稍差，而抗革兰氏阴性杆菌的作用优于第一代头孢菌素。头孢替安抗革兰氏阳性菌的活性与头孢孟多相似，而对革兰氏阴性杆菌中的大肠杆菌、肺炎杆菌和奇异变形杆菌等的抗菌作用则优于头孢孟多和头胞西丁。头孢呋新抗革兰氏阳性菌的活性与头孢孟多相似。由于在7-β位上有顺式构型的甲氧亚基（肟型）的结构，妨碍β-内酰胺酶分子接近β-内酰胺环,因而能耐受β-内酰胺酶水解。对葡萄球菌和某些革兰氏阴性杆菌产生的β -内酰胺酶较头孢孟多稳定。②头霉素类。在第二代头孢中有头霉素类（甲氧基型头孢）的头孢美唑、头孢西丁和头孢替坦。由于它们在7-α 位上具有甲氧基，所以具有抗厌氧菌和需氧菌的双重广谱特性，且对革兰氏阴性菌产生的 β-内酰胺酶较稳定。外科和妇产科以厌氧菌和需氧菌的混合感染较为多见，而头霉素类药物是值得选用的药物。这些7-α 甲氧基型头孢菌素对粘质塞拉蒂氏菌、吲哚阳性变形杆菌、耐β- 内酰胺类的革兰氏阴性杆菌和厌氧如拟杆菌的活力均高于无 7-α甲氧基的同系物。与肟型头孢菌素相比，甲氧基型头孢菌素对头孢菌素酶的水解具有较高的抵抗力，同时对此酶也有抑制活力。在头霉素中头孢美唑在抗菌谱和抗菌活 力两方面都优于头孢西丁。

1.2.3 第三代头孢菌素

对多种β-内酰胺酶稳定,对革兰氏阳性菌和阴性菌均有显著的抗菌活性。与第

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一、二代相比，其抗菌谱更广，抗菌活性更强。特别对革兰氏阴性杆菌的抗菌谱广、抗菌作用强。有些品种对绿脓杆菌或脆弱拟杆菌亦有很好的抗菌作用。

它们除对痢疾杆菌、沙门氏杆菌有高度抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、产气杆菌等均有显著的抗菌作用。其抗菌活性均优于第一、二代头孢菌素。它们对塞拉蒂氏菌也有很好的抗菌作用。第三代头孢菌素对产酶和不产酶金葡菌一般是敏感或中敏。对金葡菌的抗菌活性虽不及第一、二代头孢菌素为强，但仍属有效范围。它们对粪链球菌抗菌活性亦差。对脑膜炎球菌显示了极为突出的抗菌活性。

第三代头孢菌素按化学结构可分为三小类：①酰胺型头孢烯类。包括氨噻肟型和哌嗪型两类。氨噻肟型头孢菌素包括头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松和头孢他啶等。由于有氨噻肟基,所以对β-内酰胺酶稳定。前四种抗菌谱广，抗菌作用强，而头孢他定由于有羧基，所以有较强抗绿脓杆菌作用，在头孢菌素中，抗绿脓杆菌活性最强，其作用高于头孢哌酮。头孢三嗪是长效头孢菌素。哌嗪型的头孢哌酮抗菌谱广，且具有抗绿脓杆菌作用,但对β-内酰胺酶的稳定性较氨噻肟型和甲氨基型弱。②头霉素类。包括头孢米诺和头孢哌酮，兼具抗厌氧和需氧的双重特性，与第二代头孢的头孢美唑相比其抗革兰氏阴性菌的作用更强、抗菌谱更广，但对金葡菌的活性较低。③氧头霉素。亦属头霉素，拉他头孢兼具抗厌氧和抗需氧菌的双重广谱作用，并对 β-内酰胺酶稳定，但有时有出血的不良反应，所以合成氟莫头孢。与拉他头孢相比，后者抗金葡菌的活性较低，而前者对各种细菌的活性都是高的，特别是对耐甲氧西林的金葡菌具有较高的活性。当然两者抗绿脓杆菌的活性较低。

7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸（7-AVCA）是制备头孢克肟（Cefixime）、头孢地尼（Cefdinir）的母核，头孢克肟和头孢地尼都属于第三代口服头孢类抗生素。

图1.7-AVCA的结构图

尤其是头孢地尼，抗菌谱广，抗菌活性强，对?-内酰胺酶稳定，是第三代头孢菌素

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中唯一具有长效作用的抗生素，可治疗呼吸道感染，肺炎，耳鼻喉感染，败血症，脑膜炎等炎症。开发7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸是开发头孢克肟和头孢地尼的前提，目前，国内不少厂家正在积极开发这两种药物，对7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸市场需求将会不断增大，而国内只有浙江少数几个厂家生产7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸，且主要出口，远不能满足日益增长的国内市场需求。开发成功7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸一方面会解决抗生素的耐药问题，另一方面可以成为公司新的经济增长点[9]。

目前研究开发口服头孢菌素主要有三个趋势：一是寻找具有口服吸收性能的化合物；二是开发酯化前体药物，增加口服吸收率；三是开发缓释长效制剂[10]。7-AVCA的合成路线较多，但普遍存在原料成本较高，收率较低，对环境有污染，工艺路线复杂等问题，难以实现工业化大生产[11]。

1.2.4 第四代头孢菌素

这是近几年才出现的新品种头孢菌素，对多种β-内酰胺酶的稳定性很好。与第三代头孢菌素相比，对革兰氏阳性菌的抗菌作用有了相当大的提高（但仍未有第一、第二代头孢菌素强），对革兰氏阴性菌的作用也不比第三代头孢菌素差。由此可见，这类抗生素的抗菌谱极广，对多种革兰氏阳性菌（包括厌氧菌）阴性菌（包括厌氧菌）都有很强的抗菌作用。目前我国一般作为三线抗菌药物（特殊使用类）来使用，以治疗多种细菌的混合感染或多重耐药菌感染引起的疾病。代表药品有头孢匹罗、头孢唑南等。但是，由于抗生素的滥用，对第四代头孢菌素耐药的细菌也开始增多，如鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌等，都已显示出较高的耐药性。

1.2.5 头孢菌素发展趋势

头孢吡普是有望在未来出现的新型头孢菌素，2009年还在试验当中。它与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白有极高的亲和力，对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有相当惊人的抗菌作用。甚至对几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），也对头孢吡普高度敏感。其对MRSA的MIC（最小抑菌浓度）不受该菌对苯唑西林、头孢西丁或万古霉素敏感或耐药的影响，也不受细菌SCCmec型别的影响。据文献报道该药对MRSA 的MIC范围为0.125~2mg/L，远低于其敏感性的折点S≤4 mg/L。国外文献报道该药对万古霉素中介的金葡菌(VISA)

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也全部有效。是值得期待的广谱高效抗生素之一。

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参考文献

[1] 陈小萍, 龚劭刚, 罗六保. 新型头孢菌素药物及其中间体的合成[J]. 应用化学,

2005, 34(2): 79-81.

[2] 彭洪伟, 白国义, 于海军. 7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成研究进展[J]. 化学

推进剂与高分子材料,2008.

[3] 付丽. 医药中间体7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)合成工艺研究[D]. 济南:

山东大学, 2005,(4): 30.

[4] 石影, 徐华, 陈磊. 卟啉试剂在动力学分析法中的应用[J]. 淮北煤师院学报, 2001, 22(4): 30.

[5] 徐俊英. GCLE中间体3-环外亚甲基头孢亚砜酯的合成研究[D]. 南昌大学, 2005. [6] 罗六保. 有机硅保护剂的合成及其应用研究[D]. 南昌大学, 2005. [7] 商希礼. GCLE关键中间体3-环外亚甲基头孢亚砜酯的合成研究[D]. 南昌大

学,2006.

[8] 赵卫良, 刘金庭. (6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧

代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成研究. 济南:山东大学, 1672-7738(2005)04-0237-03.

[9] Matsumoto T, Muratani T, Takahashi K. etal. Single dose of cefodizime

completely eradicated multdrug-resistant strain of Neisseria gonorrhoeaein

urethritis and uterine cervicitis.Journal of infection Infe and

Chemotherapy, 2006, 12(2): 97-99.

[10] Nohjoh T Suzuki H, Sawada Y, etal. Transport of cefodizime, a novel third

generation cephalosporin antibiotic, in isolated rat choroid plexus. Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics. 1989, 250(1): 324-328.

[11] Ascher Ludescher J, Sturm H. New process for the production of production

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of cephalosporines and novel intermediates in this process[P]. EP: 0503453, 1992-09-16.

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2.本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段及途径： 2.1 研究内容

基于以上综述对此课题有了初步了解，头孢克肟(cefixime)是第3代口服头孢菌素,抗菌谱广,对化脓性链球菌、肺炎球菌、无乳链球菌、淋球菌、流感杆菌、摩拉卡他菌及大肠杆菌、肺炎杆菌等多数肠杆菌科细菌具有良好的抗菌活性。以7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)和头孢克肟活性甲酯(MICA)进行酰化后得到头孢克肟酯(MFCEF),水解后结晶、过滤、烘干,得到三水头孢克肟成品。以往工艺中均以四氢呋喃作为酰化反应溶剂,然后加入乙酸乙酯进行萃取。有专利报道,以三氯甲烷或二氯甲烷代替四氢呋喃作为反应溶剂[1,2],该法在实际应用中要用到大量乙酸乙酯进行萃取分层,使二相溶剂互溶后难以进行回收套用。也有专利介绍,以丙酮作为溶剂替换四氢呋喃[3],但由于丙酮与水互溶性很好,所以必须在回收后再加入乙酸乙酯进行萃取,从而增加丙酮的单耗。另外,长时间较高温度的回收过程会对产品质量产生较大的影响。本文从环保和降低成本的角度出发,直接以乙酸乙酯替换四氢呋喃作为反应溶剂,不仅减少了使用溶剂的种类,而且单一溶剂易于回收套用,更利于除去反应过程中产生的副产物巯基苯并噻唑。

2.2 实验部分

2.2.1 仪器和试剂

Agilent1100液相色谱仪,Agilent公司,美国;惠普色谱工作站,Agilent公司,美国;

紫外检测器,掩dent公司,美国;全自动进样器;Hypersil2ODS柱(4.6mm×250mm,5μm),大连依利特。

7-AVCA,浙江普洛得邦制药;MICA,浙江普洛得邦制药;三乙胺;二氯甲烷;乙酸乙酯;石油醚;盐酸;氢氧化钠;三氟甲磺酸铜;甲苯;1,2-二氯乙烷;乙醇;活性炭(药用级)。

2.2.2 实验方法

（1）头孢克肟的合成

该路线以7-AVCA和MICA为起始原料，发生酰化反应，然后发生水解反应，本课题重点对该路线的工艺进行考察，通过摸索不同的物料配比、反应温度以及反应时间，寻找最佳反应条件。

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（2）头孢克肟内酯环的合成

如以下路线所示，该路线以头孢克肟1为原料，以甲苯为溶剂，在三氟甲磺酸铜的催化作用下发生反应得到内酯环。

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（3）头孢克肟四元环开环

该路线以2为原料，在酸性条件（通过用不同的酸进行反应，摸索最佳条件）下进行开环反应，得到3。

2

3

（4）头孢克肟脱羧

该路线以3为原料，在酸性或碱性条件（通过用不同的酸或碱进行反应，摸索最佳

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条件）下进行脱羧反应，得到4，即所要合成的杂质。

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指导教师意见： 指导教师： 年 月 日

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