中医药调节肿瘤细胞信号传导的研究进展

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随着肿瘤生物学的发展，人们对肿瘤发病分子基础的研究取得长足进步。细胞信号修饰与改变细胞的功能和生物学行为，调控着基因表达及细胞的增殖、分化与死亡。肿瘤细胞生长失调是以信号紊乱为特征，信号传导调节异常，细胞生长平衡失控。调节细胞信号传导通路为靶点的新药研究已成为可能，通过中医药干预肿瘤细胞信号传导的研究已呈现出良好的发展前景，现将中医药对肿瘤细胞信号通路的影响及作用机制概述如下。

1肿瘤细胞中主要的信号通路

1.1核因子κB（NF-κB）信号通路活化的核转录因子κB（NF-κB）信号通路参与调控多种与炎症、抗凋亡、肿瘤形成和转化有关的基因表达。静息状态下，NF-κB无活性存在，当细胞受到诱导物激活上下游因子时可活化NF-κB信号通路，促进疾病的发生发展。NF-κB活化途径的第一个共同歩骤是在IκK复合物的作用下，IκB蛋白发生磷酸化，第二个步骤是泛素-蛋白酶体系统识别磷酸化的IκB蛋白，并促使其发生降解，随着1κB蛋白的降解，NF-κB 二聚体从IκB-NF-κB三聚体中解离、活化并进入核内与相应的κB位点结合，激活并启动特异性靶基因转录与表达。NF-κB活化可诱导下游因子的转录，炎症介质如C反应蛋白（CRP）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）及集落刺激因子等。IκB为强的调控抑制因子，使NF-κB应答快速关闭，同时，作为NF-κB 的反应基因，随着NF-κB的活性上升，IκB的表达亦被上调，可通过负反馈方式阻止NF-κB的过度活化[1]。NF-κB的过度或失控活化是多种病理状态的决定因素，间接或直接地激活机体的非特异及特异性免疫反应，造成组织损伤和器官功能紊乱，导致癌症的发生、发展。因此，NF-κB的适度调控对于机体发挥免疫防御功能至关重要。

1.2细胞周期调节通路细胞周期是细胞进行生命活动的基本过程，基因突变和表达失调会直接、间接导致细胞周期紊乱。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一类直接调节细胞周期的蛋白，是由一个催化亚单位（CDK）和一个调节亚单位（Cyclin）组成的二聚体，是参与细胞周期调控的主要因子。CDK 与Cyclin结合后具有激酶的活性，使靶蛋白磷酸化而产生相应的生理效应，最终结果是细胞周期不断运转。研究发现，调控细胞周期G1期的关键蛋白CyclinD1已被公认为是一种原癌基因[2]，其过度表达可致细胞增殖失控而恶性化。

CKIs在细胞周期中起负调控作用，是CDK抑制蛋白，通过竞争性地抑制Cyclin或Cyclin/CDK复合物，导致Cyclin生物学功能丧失，对细胞生长起负调控作用，具有抑癌基因的活性。CKIs家族分为INK4和CIP/KIP两大家族。INK4（inhibitor of CDK4）家族，又称p16家族，包括p15、p16、p18、p19，它们同CDK4和CDK6结合，能够特异性抑制CDK4-CyclinD、CDK6-CyclinD1的活性。CIP/KIP 族，又称p21家族，包括p21、p27、p57等，能广泛抑制Cyclin-CDK的作用[3]。Rb蛋白是重要的抑癌基因，非磷酸化的Rb蛋白能够结合转录因子E2F并抑制其功能，从而阻止细胞进入S期，是控制细胞通过G1期的限制点。p53基因也是一种抑癌基因，可通过调节一些基因的表达引起细胞周期阻断和

中医药调节肿瘤细胞信号传导的研究进展

李姜1徐力1李烜2

（1.南京中医药大学，江苏南京210029；2.南京中医药大学附属医院，江苏南京210029）

摘要细胞信号传导的调节异常是肿瘤发生、发展的重要机制之一，是分子遗传学和肿瘤生物学研究的热点。目

前肿瘤细胞中主要的信号通路包括：NF-κB信号通路、细胞周期调节通路、RTKs通路、Wnt/β-catenin信号通路、Notch信

号通路。研究中医药对肿瘤细胞信号传导通路的影响及作用机制，有望成为目前肿瘤预防及治疗的新思路。

关键词信号传导肿瘤细胞中医学综述

中图分类号R273文献标志码A文章编号1672-397X（2016）04-0081-05

基金项目：江苏省高校优势学科建设工程资助项目

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细胞凋亡，明显抑制肿瘤细胞的生长。50%的肿瘤p53因为突变而丧失细胞周期阻断的功能，同时也

增强了肿瘤细胞对细胞周期阻断剂和细胞凋亡剂的药物抵抗作用。

1.3受体酪氨酸激酶（RTKs ）通路RTKs 代表具有

内在蛋白酪氨酸激酶活性的细胞表面受体的一个大家族，已鉴定的成员约有20个，除了胰岛素受体（IR ），其他受体（如EGFR ，PDGFR ）都是以单体形式存在于细胞膜。与配体结合后，受体间形成二聚体，同时胞质区发生自身磷酸化，启动下游的信号传导通路。RTKs 是信号传导通路的最初调节器，其介导的下游信号传导有Ras/ERK 、PI3K/Akt 和JAK/STAT 等，这些信号通路最终激活或沉默某些基因，促使细胞对外界的刺激信号作出反应[4]。

Ras 蛋白逐级刺激信号传导级联反应，首先活化上游激酶Raf ，使Raf 募集到细胞膜并与之结合，活化的Ras -Raf 激活并磷酸化下游底物MEK 、ERK 。ERK （MAPK ）磷酸化后进入细胞核，可启动一些转录因子的表达（NF-κB 、c-Jun 、c-Fos 等），促使

细胞恶性增殖。因此通路的任何一个环节出现异常均可导致通路的异常激活，引起细胞的异常增殖及分化。PI3K/Akt 信号通路活化可以加快细胞周期进展，是RTKs 下游重要信号分子，RTKs 可直接激活

PI3K ，而PI3K 可将PIP2磷酸化成PIP3，进一步磷酸化Akt 将信号传至细胞核，通过促CyclinD 的表达引起细胞从G0/G1期向S 期过渡。

1.4Wnt/β-catenin 信号通路目前已经发现Wnt/β-catenin 信号通路主要通过激活其下游靶基因而导致癌症的发生与发展。在有Wnt 信号时，β-catenin 多聚复合体不易形成，β-catenin 基因突变导致蛋白结构改变，与转录因子TCF/LEF 结合成异源二聚体，介导靶基因的转录。已知多种基因能被β-catenin/TCF 异源二聚体激活，包括c-myc 、c-jun 、cyclin D1、血管内皮生长因子（VEGF ）等，导致细胞的异常增殖[5]。显然，β-catenin 在此信号通路中扮演

着极其重要角色，是整条通路的关键枢纽分子。分析发现，β-catenin 突变在肝癌中是频发事件。肝细胞癌的转移侵袭与Wnt/β-catenin 信号通路密切相关，β-catenin 是Wnt/β-catenin 信号传导途径中的关键调控因子，其表达程度与患者淋巴结转移及肝内转移呈正相关，此外，Wnt/β-catenin 信号通路下游因子T 细胞因子4（Tcf-4）基因表达与肝癌的转移密切相关，因此Wnt/β-catenin 信号通路成员基因突变和（或）异常表达奠定了肝癌细胞转移和侵袭的分子学基础[6]。亦有研究证实胃癌的发生与该途径活化异常有关[7]。

1.5

Notch 信号通路

Notch 信号通路是在进化过

程中高度保守的信号传导机制，由跨膜的Notch 受体、Notch 配体和胞内DNA 结合蛋白及靶基因组成[8]。Notch 信号通过与配体结合而启动，有序被γ-分泌酶裂解，Notch 受体活化，Notch 受体胞内域（NICD ）释放入细胞质中，并易位转移至细胞核与转

录因子结合，从而调控靶基因。进一步研究证实，

Notch 信号通路反复参与调节细胞增殖、分化和凋

亡，与其肿瘤的发生、发展关系密切。研究表明，

Notch 信号通路在胃癌发生中是重要的，Notch 信号通路的活性与胃癌患者生存率密切相关，Notch 受体胞内结构可直接结合环氧合酶-2（COX-2）启动子，并与COX-2传导途径存在串活作用[7]。2中医药调节肿瘤细胞主要信号通路的研究2.1中药对NF-κB 信号通路的影响及作用机制中药提取物-姜黄素可以通过抑制I κB α的磷酸化阻断NF-κB 信号通路，促进细胞凋亡，抑制细胞增殖，同时增加细胞对5-FU 的敏感性[9]。薏苡仁是一种药食两用的中药，荧光显微发现，其能阻断NF-κB 的转录是通过减少NF-κB 的RelA/p65亚基的转位和降低蛋白激酶C 的活性起作用，而且蛋白激酶C 也是NF-κB 信号传导和激活的主要调控因子，这有可

能是薏苡仁作为抗癌药的基础[10]。陈赐慧[11]从肿瘤炎性微环境是影响肿瘤细胞的转移潜能和转移靶向入手，研究肺瘤平膏含药血清降低TNF-α的含量，降低I κK α、p-I κK α/β、p-I κB α蛋白的表达量，升高I κB α浓度从而影响NF-κBp65核转录，从分子水平证实肺瘤平膏从调控肿瘤炎性微环境NF-κB 信号通路防止肺癌转移的机制。王亚等[12]研究通莲汤对胃癌MGC803细胞生长周期的调节作用及细胞核转录因子NF-κB 信号通路的影响，结果显示通莲汤能够降低MGC803细胞IKK β和NF-κB 的蛋白表达，对其生长有抑制作用，该作用机制与阻滞于细胞有丝分裂的G2期，下调细胞内IKK β和NF-κB 的蛋白表达有关。骆殊[13]从mRNA 和蛋白水平研究了黄芪与莪术配伍对COX-2、PPAR γ和NF-κB 的影响，体外研究结果表明黄芪与莪术配伍促进PPAR γ的表达可以通过降低NF-κB 进而降低COX-2的表达，这一机制可能是部分通过PPAR γ/NF-κB 信号途径实现对COX-2表达的调控，同样该结论在荷瘤裸鼠人原位胃癌模型体内也得到证实。曾光等[14]在前期研究基础上，进一步证明了幽门螺旋杆菌（H.pylori ）感染人胃腺癌细胞（AGS ）加入七方胃痛颗粒药物血清组三叶肽因子1（TFF1）mRNA 蛋白表达明显增加，且核蛋白EMSA 实验中条带较空白对照组清晰，说明H.pylori 可以激活NF-κB 信号，而七方胃痛颗粒

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可以抑制NF-κB与DNA结合活性，并呈浓度依赖性。初步表明其调控H.pylori感染AGS TFF1的表达可能是通过NF-κB信号通路来实现的。

2.2中药对细胞周期调节通路的影响及作用机制

骆叶[15]在研究小檗碱（又名黄连素）对人高转移性肺癌PG细胞Cyclin D1的表达有抑制作用基础上，进一步从分子机制上研究其对Cyclin D1相关信号通路的作用，结果显示小檗碱能降低PG细胞内与Cyclin D1转录密切相关的AP-1转录因子组分c-Jun含量，并抑制Cyclin D1基因启动子区与AP-1转录因子的结合，从而抑制Cyclin D1基因的转录水平，抑制周期进展关键蛋白Cyclin D1，进而阻滞肿瘤细胞周期进展。研究显示枸杞多糖（LBP）对人食管癌TE-13细胞的生长增殖具有抑制作用，并呈剂量和时间依赖性，同时使去磷酸化Rb蛋白的表达增加，且去磷酸化Rb蛋白的表达量与LBP诱导TE-13细胞凋亡率呈正相关，可见LBP诱导细胞凋亡和周期阻滞与Rb蛋白表达有关[16]。吴茱萸碱对人肝癌细胞HepG2发挥抗肿瘤作用途径之一为对细胞周期产生阻滞，将其阻滞于G2/M期，导致肿瘤细胞的增殖抑制，而发生这种周期阻滞的机制可能是吴茱萸碱上调G2/M期细胞周期调控因子CyclinB 和CDK1的转录表达[17]。包永睿等[18]研究发现白茅根提取物对人肝癌细胞SMMC-7721细胞的生长抑制率呈线性增大，并呈明显的时间和剂量依赖效应，且对细胞的抑制作用是通过抑制G2/M期细胞比例，将细胞周期阻滞在S期实现的。郑展等[19]在细胞水平上检测肺岩宁颗粒中剂量组能有效阻断肺癌细胞从G0/G1期到S期的演进，并进一步在核酸转录水平表明肺岩宁颗粒能够明显抑制Lewis肺癌组织MDM2mRNA表达，增强P53mRNA表达，从而干预细胞周期G1/S检测点信号通路中的MDM2-P53生物轴抗肺癌增殖。苗学红[20]用不同剂量的补肾疏肝方含药血清处理肺腺癌A549细胞72h的总蛋白，通过Western Blot手段检测其对P53、Bcl-2表达的影响，联合组72h补肾疏肝方含药血清显著诱导A549细胞激活P53从而促进细胞凋亡，与此同时补肾疏肝方含药血清能下调凋亡抑制蛋白Bcl-2，这些结果初步表明补肾疏肝方可以通过激活P53活性、下调Bcl-2的活性来表现其抗癌活性。

2.3中药对RTKs级联信号通路的影响及作用机制姜黄素通过抑制PI3K/Akt的活性而促进膀胱癌EJ细胞的凋亡及乳腺癌细胞MCF-7凋亡[21]，通过调控PI3K/Akt信号通路而抑制结肠癌的增殖[22]。毛蜀等[23]发现在姜黄素髓母细胞瘤Daoy处理后，PI3K、p-Akt蛋白和mRNA表达水平降低，Akt的磷酸化水平可以作为衡量PI3K活性的指标，反映PI3K信号通路的活性，因此，姜黄素可能通过抑制PI3K/Akt信号通路的活性而抑制髓母细胞瘤的增殖与生长。研究表明，雷公藤红素可显著抑制Akt的磷酸化水平，同时其下游Survivin、Bcl-2的磷酸化水平亦显著受抑。25Lmol/LPI3K-Akt抑制剂WORT 可明显增强雷公藤红素的凋亡诱导作用。进一步检测Akt磷酸化水平时发现单独应用25Lmol/LWORT 可显著抑制K562细胞Akt的磷酸化，表明PI3K-Akt抑制剂与雷公藤红素诱导凋亡协同作用的关键因素[24]。潘磊等[25]以体外培养胃癌SGC-7901细胞为研究对象，以丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路为切入点，探讨蛇六谷提取物对胃癌SGC-7901细胞增殖的分子作用机制。结果显示，蛇六谷提取物可能通过同时激活MAPK信号传导通路中的ERK、JNK、P38的磷酸化水平，或激活MAPK信号其中某一通路，从而发挥抑制人胃癌SGC-7901细胞增殖的作用。刘静等[26]采用体外实验方法，探索健脾复方对PI3K/Akt信号通路表达的影响，结果显示健脾复方可显著下调PI3K/Akt蛋白的表达，提示健脾复方治疗大肠癌的机理可能通过调控这一信号通路，下调其下游诸多肿瘤相关因子的表达，促进细胞凋亡，从而发挥其治疗肿瘤的作用。宋竖旗等[27]研究前列消癥汤对前列腺癌PC-3细胞PI3K/Akt信号通路影响，结果显示前列消癥汤含药血清能下调PI3K/Akt信号通路中mTOR和NF-κB表达，上调PTEN表达，实现PI3K/Akt信号通路的负性调节，这可能是中药复方治疗前列腺癌的分子机制之一。2.4中药对Wnt/β-catenin信号通路的影响及作用机制何小进等[28]用姜黄素处理骨肉瘤MG63细胞，探讨其对细胞内Wnt/β-catenin信号通路相关基因表达影响以及分子机制。结果表明，姜黄素能显著抑制MG63细胞增殖，且呈剂量-时间依赖性；姜黄素处理后，MG63细胞中β-catenin和CyclinD1基因mRNA和蛋白的表达水平均显著下降，且呈剂量-时间依赖性，表明外源性的姜黄素对MG63细胞生长的抑制作用是通过阻断内源性Wnt/β-catenin通路的活性实现的，β-catenin信号通路是治疗骨肉瘤的一个潜在靶点。任建琳等[29]研究健脾复方是否对肠癌Wnt/β-catenin信号通路有影响，采用免疫组化检测该信号通过关键分子β-catenin蛋白表达情况。结果显示，健脾复方能够下调β-catenin表达水平，呈剂量依赖性。认为健脾复方能够抑制人肠癌裸鼠皮下移植瘤的生长和转移，其机制可能是通过抑制Wnt/β-catenin信号通路而发挥作用。贺松其等[30]以肝癌细胞HepG2为模型，运用血清药理学方

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法检测肝癌细胞中β-catenin 蛋白含量，实验结果显示鳖甲煎丸对细胞中β-catenin 蛋白的表达有显著抑制作用，并呈浓度依赖性，且能显著下调Wnt/

β-catenin 通路抑制基因DKK -1的表达，阻断Wnt/β-catenin 信号通路，从而发挥抑制肿瘤的生

长、黏附和转移的作用。研究发现，左金丸能够明显抑制幽门螺杆菌感染的人胃癌MKN45细胞的转移能力，抑制β-catenin 在MKN45细胞核中表达水平和下调MKN45细胞培养上清液中下游靶基因

MMP-7表达，从而抑制Wnt/β-catenin 信号通路、抑

制幽门螺杆菌感染的人胃癌细胞转移。提示左金丸防治幽门螺杆菌诱发胃癌细胞转移的机制可能与通过Wnt/β-catenin 信号通路抑制MMP-7表达有关[31]。刘宣等[32]选用10μmol/L 的丹参酮ⅡA 从蛋白水平进行深入研究其对人肠癌细胞VEGF 表达的调控机制，Western Blot 结果发现，丹参酮ⅡA 能够下调COX-2和β-catenin 表达。进一步实验研究发现，丹参酮ⅡA 通过COX-2途径下调β-catenin 表达，导致细胞中β-catenin 降解增加，β-catenin 核移位量减少，从而抑制Wnt/β-catenin 信号传导通路，下调VEGF 的转录表达，可能是丹参酮ⅡA 抗大肠癌血管新生的作用机制之一。

2.5中药对Notch 信号通路的影响及作用机制

研究表明补肾疏肝方含药血清能有效促进肺癌

A549细胞凋亡和下调Notch1、Notch 配体（Delta4）、VEGF 基因mRNA 的表达，并随着时间的延长和浓度的升高，其抑制作用逐渐增强，导致Notch1、Delta4、VEGF 蛋白的表达继发下调[20]，同时含药组

癌细胞有明显的凋亡现象，其凋亡率与对照组比有显著性差异。实验研究采用补肾益精中药熟地黄的有效成分地黄多糖成功诱导骨髓间充质干细胞（BMSCs ）向神经细胞分化，导致Notchl 蛋白和其胞内段NICD 表达降低，并影响Notch 信号通路相关分子mRNA 的表达，推测这与地黄多糖抑制Notch 信号通路的活化有关，即抑制Nocthl 蛋白的表达，从而抑制Hesl 的表达，进而解除了对编码碱性螺旋-环-螺旋（basic helix-loop-helix ，bHLH ）转录调节因子抑制作用，最终结果促进干细胞向神经细胞分化[33]。刘少琼等[34]探讨了姜黄素抑制大肠癌细胞增殖的分子基础可能是通过Notch 信号通路来实现的，认为姜黄素可抑制Notch 信号通路中Notch 受体和Jagged 配体蛋白表达、抑制γ一分泌酶、抑制

Notch 信号下游的靶基因Skp2及影响与其相关的

其他通路，最终达到抑制大肠癌增殖与转移的目的。付航等[35]以胃癌前病变大鼠为模型，敦煌平胃丸浸膏掺入饲料中喂养给药，观察12周后大鼠胃黏

膜病理组织学变化，结果显示敦煌平胃丸能明显下调胃癌前病变大鼠胃黏膜组织中Notch2、

Jagged1mRNA 及蛋白表达水平，推测Notch2作为受体、Jagged1作为配体激活了Notch 信号通路，促进

了胃黏膜腺体萎缩、肠化增生。敦煌平胃丸治疗胃癌前病变可能与下调Notch 信号通路中Notch2、

Jagged1表达，促进胃黏膜组织修复与重构有关。3结语

综上所述，细胞信号传导通路交互繁复，研究中医药对不同信号传导通路，及信号通路串话的调控作用，将可能揭示中医药抗肿瘤的多途径、多靶点的机制和优势。但对信号通路的激活和阻断信号通路后，中医药作用效率方面的研究还很少。中医药对信号传导通路中的上下游因子，中医药作用后肿瘤细胞详细的信息传递途径尚有待深入系统的研究。如何全面剖析中医药调控肿瘤细胞信号传导途径，将是我们今后深入挖掘的方向与目标。

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第一作者：刘敏（1983—），女，博士研究生，主治医师，研究方向为中西医结合防治变应性鼻炎。

通讯作者：张勤修，博士，教授，博士研究生导师。zhqinxiu@d7d314949b6648d7c1c746f6

收稿日期：2016-01-15

编辑：吴宁

京：南京中医药大学，2009.

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第一作者：李姜（1988—），女，硕士研究生，研究方向为中医临床肿瘤学。

通讯作者：李烜，博士研究生，副主任医师。mingminglx@d7d314949b6648d7c1c746f6

收稿日期：2015-11-24

编辑：傅如海

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