心肌损伤标志物对急性心肌梗死诊断的临床价值

心肌损伤标志物对急性心肌梗死诊断的临床价值

卫生部北京医院 许宏涛

大家好，这节课我们主要来学习心肌损伤标志物对急性心肌梗塞诊断的临床价值，我来自卫生部北京医院我叫许宏涛。

通过本节学习，学员熟练掌握各类心肌坏死标志物的诊断时间窗及其诊断灵敏度和特异性；掌握各类心肌坏死标志物的检测方法及原理；能够运用本节所学知识，结合病人实际情况合理的选择检查项目。

前面我们介绍了心脏标志物的研究进展，其中提到了心脏标志物的大致分类，心脏标志物主要分为三个方面的类型:第一是心肌损伤标志物，比如缺血性的IMA也就是我们所说的缺血修饰白蛋白，心肌坏死性的标志物CK，CKMB，MYO、CTN等；第二，心脏功能标志物如BNP、NTProBNP；第三血管炎症性的标志物，最具有代表性的是CRP和超敏CRP。今天我们在这里将重点介绍心脏坏死标志物对急性冠脉综合征我们简称为ACS的临床诊断价值。

心肌坏死标志物主要有MYO、肌红蛋白、CKMB、CTN肌钙蛋白。我们知道MYO肌红蛋白在心脏发病两小时就开始升高了，它是ACS时升高最早的标志物。CKMB则在发病两到三小时开始升高他们均被认为是ACS的早期诊断标志物，而CTN肌钙蛋白则在发病3到6个小时才开始升高，由于它主要存在于心肌中与其他组织比如骨骼肌等没有同源性或很少有同源性，具有高度的心肌特异性和敏感性，因而肌钙蛋白被认为是ACS诊断确定性的标志物，下面我们将分别从生物学特性、检测方法及其临床意义方面对他们进行一一的介绍。

我们首先来看一下肌红蛋白MYO，肌红蛋白的生物学特性有哪些呢？它的分子量是17.5KD，它是一个具有153个氨基酸的肽链和一个含铁血红素辅基组成的亚铁血红素蛋白，存在于骨骼肌和心肌等组织中，能可逆的与氧结合，增加氧扩散进入肌细胞的速度，骨骼肌和心肌中的MYO免疫学性质是相同的。

因为它主要含量在骨骼肌中，所以它有着明显的性别差异。也就是我们所说的男女性参考值的范围是不一样的，男性参考值范围是20到80微克每升，女性参考值范围是10到70微克每升。

我们需要注意的是各种原因引起的骨骼肌疾病，患者长时间的休克，急性或慢性肾衰时MYO都会升高，当MYO作为诊断AMI的生化标志物的时候应除外上列疾病或与之有关的疾病。

那么MYO有哪些方面的临床意义呢？因为肌红蛋白分子量小在心脏发病时释放入血的时间比较早，但他在它的组织特异性较差，阳性结果时尚需结合检测其他标志物共同分析，而阴性结果则具有很高的排除价值，因而MYO是AMI的早期排除诊断标志物。MYO的半衰期较短6到12小时就可以达峰值，所以它在AMI病程中协助观察有无再梗死或梗死再扩散非常有意义，同时肌红蛋白是溶栓治疗中判断有无再灌注的较敏感而准确的指标。

介绍了MYO，我们再讲一下CKMB，那么讲到CKMB的时候我们就不能不提到总的CK，CK肌酸肌酶广泛存在于细胞浆和线粒体中人体三种肌肉组织中含有大量的CK，而肝、胰、红细胞等含量非常非常少。

CKMB是CK的一种同功酶形式，CK是由M亚基和B亚基组成的二聚体它一共存在三种同功酶的形式，CKMM主要存在于骨骼肌和心肌中，CKMB主要存在于心肌和骨骼肌中，心肌中的比例比较大但是骨骼肌中的含量也是非常多的，而CKBB主要涵盖在脑组织中。

与MYO一样CKMB也有明显的性别差异，CK也是这样的，CK男性的参考值为24到195单位每升，女性参考值为24到170单位每升。

CK有哪些临床意义呢？我们看首先当急性心梗发作的时候，CK活性在6到8小时升高，峰值在10到36小时之间，3到4天后恢复到正常水平。发病8小时内查CK如果不高也不能轻易排除诊断，应继续动态观察。24小时CK测定意义最大因为此时CK应达峰值如小于参考范围上限可除外AMI的诊断，48小时内多次测定CK不高且无典型的升高下降过程可怀疑AMI的诊断。

第二，急性心梗溶栓治疗的观察，如出现再灌注可使达峰时间提前。第三心脏手术和非心脏手术后CK总活性增高。第四心肌炎时CK可轻度增高，第五各种肌肉疾病CK明显升

高，肌肉注射某些药物的时候，CK也能一过性增高，在急性脑外伤、恶性肿瘤时CK也可增高。

那么CK也存在着生理性增高，人体在运动后则导致CK活性明显增高，运动越激烈时间越长则CK活性上升的幅度越大，也有报道怀孕妇女通常在14到16周时出现CK活性降低而后又逐渐增高，分娩时CK也会升高。那么我们在对临床医师和病人解释CK结果的时候需要考虑到这些生理性的变化。

简单介绍了CK再来讲讲CKMB，CKMB主要存在于心肌中，目前检测CKMB主要有三种方法，不同的方法有着不同的参考值范围。免疫抑制法测CKMB活性，它的参考范围是小于25单位每升；电泳法可以得到的是CKMB所占总CK的百分比，参考值为小于6%，尽管CKMB在血中含量甚微但具有较高的灵敏度的化学发光法电化学发光法均可直接准确测出它的质量，也就是我们所说的CKMB的mass，它的参考值是小于5微克每升，这也是学术界推荐的检测方法。

CKMB的临床意义，首先急性心梗AMI和反应溶栓再灌时CKMB的变化和CK基本上是一样的。第二，急性骨骼肌损伤时可出现增高，此时CKMB质量会升高。但我们需要注意的是肌钙蛋白比如CTNI这个时候是不升高的。

那么下面这张图片来进一步说明CKMB在溶栓治疗过程中是否出现再灌的判断价值，这个红色的实心曲线代表的是肌钙蛋白没有心肌缺血再灌的时候的图，那么这个红色的点状曲线代表了肌钙蛋白有缺血再灌时的动力学的图，CKMB绿色的实线代表了没有缺血再灌时的一个动态变化的过程，而绿色的点状曲线代表了CKMB有缺血再灌时的动态变化过程。那么我们看CKMB峰值出现的比较早，当缺血再灌的时候它的峰值提前非常明显，而肌钙蛋白总体来讲峰值比较靠后而且变化不是很典型，所以我们说CKMB在判断缺血再灌的时候意义是非常大的。

下面我们来了解一下心肌损伤最重要的标志物CTN也就是肌钙蛋白，肌钙蛋白有三种亚型，心肌肌钙蛋白T，CTNT，心肌肌钙蛋白I，CTNI和肌钙蛋白CTNC，目前用于实验室诊断的是CTNT和CTNI。

这个是肌钙蛋白的结构示意图，那么这里面我们可以看到绿色的肌钙蛋白，它的三种亚型TNI、TNC和TNT也可以看到。

当心肌细胞发生不可逆损伤的时候，肌钙蛋白从心肌细胞释放入血并以多种形式存在。CTNT有三种存在形式，第一种存在形式是CTNT与TNI和TNC组成复合体这是一种存在形式；第二种存在形式是游离的TNT；第三种存在形式是免疫活性的TNT片断，那么CTNI同样有三种存在形式。第一种存在形式是CI双联体也就是TNC和TNI的双联体，第二种存在形式是CIT三联体也就是TNT、TNI和TNC的三联体结构，CTNI我们需要注意的是它没有游离的形式，也就是没有游离的CTNI。那么CTNI容易形成磷酸化型和氧化型的形式存在。

心肌肌钙蛋白T和I的特点，心肌肌钙蛋白T和I分子量小，易于从受损心肌细胞中漏出，它具有高度的心肌特异性，而CK和CKMB是非心肌特异性的。从坏死心脏细胞中释放入血那么肌钙蛋白T和I只有在心肌损伤的时候才能够释放入血它具有组织特异性。胸痛发生3到4小时后开始升高12到24小时达到高峰，它的持续时间TNI为7到10，TNT为10到14天。结论，心肌肌钙蛋白T和I是目前敏感性高、特异性好诊断窗口期长的最理想的心脏标志物。

这是CTNI的血液动力学释放曲线，那么我们可以和肌红蛋白CKMB的质量做一下比较，肌红蛋白升高的最快达峰时间最早，排在第二位的是CKMB，那么肌钙蛋白排在第三位。应该说在不同的形式还有不同的情况下我们应该选择不同的指标来进行诊断，来进行测定。

检测方法，CTNT现在只有ROCHE公司有检测的专利，它的方法是电化学发光法。因为只有ROCHE公司一家有这个CTNT的检测专利，所以它非常易于标准化。而CTNI有多个厂家都可以做，它的主要原理是化学发光法，因为有多个厂家都可以做，所以测定结果差异较大而且也存在标准化的问题。

为什么CTNI在不同方法间检测结果存在较大的差异呢？主要原因是CTNI单克隆抗体所带来的，我们分析一下CTNI的结构，我们可以看到绿色的方框代表的是易于磷酸化的部位，而心肌特异性来自于N末端独特的32个氨基酸序列，CTNI分子中最稳定的区域是上图的蓝色区域，由氨基酸30到110组成，那么也就是说不同厂家在做单克隆抗体的时候选择的位点不同，选择的氨基酸序列不同，那么自然所测定的结果就是不一样的。

这张图代表的是应用不同厂家的试剂对同一个病人的标本检测结果所在的不同的位置，那我们看到，因为我们前面说TNT是有检测专利的，ROCHE公司有检测专利所以它的值是确定的，而TNI有多个厂家都有相应的试剂而不同，厂家的所检测的值是不同的，我们看到图里面有很多地方都可以看到它是不同的值，无论怎样不同的检测方法及检测结果存在较大差异已经成为不争的事实。

肌钙蛋白的参考值，CTNT小于0.01纳克每毫升，AMI的cut off值为大于0.1纳克每毫升，那么以下均为贝克曼Access化学发光分析系统的数据，不同厂家的试剂其诊断介质是不同的，这一点我们一定要给予注意。CTNI小于0.04纳克每毫升这是取的99%的分位，CV为10%的测定值为0.06纳克每毫升；非ST段抬高性心肌梗死CTNI诊断界值在0.16纳克每毫升，诊断时的特异性和敏感度达到85%至95%，0.04到0.16纳克每毫升则不排除急性冠脉综合征。

综上所述我们对坏死性标志物的临床应用进行一个小结，坏死性标志物在急性冠状动脉综合征的应用：第一，对疑为ACS或其他原因的心肌损伤的病人应进行心肌损伤标志物的检测；第二，肌钙蛋白CTN包括CTNI和CTNT它是目前诊断心肌损伤尤其是MI灵敏性较高和特异性最好的生物标志物。在ACS的危险性分类中也有重要的临床应用价值。

三、心脏生物标志物检测结果的解释应结合病人病理、生理变化；四、CTNI和CTNT的临床应用价值相同；五、不同的CTNI检测方法可使同一标本的检测值出现差异在比较不同方法的检测结果时应特别注意这一点。

第六临床表现提示ACS时心肌损伤标志物检测结果的判定应考虑：一、发病后24小时内CTN检测值至少有一次超过参考范围上限也就是第99百分位点。第二，CKMB的检测值至少有两次超过特定的参考范围上限值，第99百分位点。三、若不能检测CTN或CKMB，则总CK检测值应超过特定的参考范围上限值两倍以上。

七、发病6小时以内的心肌损伤标志物中，肌红蛋白是目前较好的早期标志物。在临床观察了解MI后有无再梗死或梗死区域有无扩大时，CKMB或肌红蛋白是较好的标志物。AST（GOT）、LD 及其 LD 同工酶、b-HBD 等在诊断 MI 时应不再继续应用。

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