高效液相色谱法测定去氧氟尿苷在不同介质中的平衡溶解度和表观油水分配系数

中南药学２００９年１２月第７卷第１２期ＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＰｈａｒｍａｃｙ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００９，Ｖ０１．７Ｎｏ．１２

且峰形对称。缓冲液中加入一定比例的甲醇，可防止其受极端ｐＨ环境及焦耳热效应的影响，使电渗流降低。分离选择性增加。分别试验了在１２ｍｍｏｌ Ｌ＿１硼砂溶液中加入１０％、２０％、３０％的甲醇对分离效果的影响，发现加入２０％甲醇的分离效果最佳。

３．３迸样量及操作电压对分离的影响

选用５ｋＰａ，５Ｓ压力进样，考察了样品稀释倍数和操作电压对分离的影响。结果表明，芦丁、槲皮素的分离度与样品稀释倍数成正相关关系，当稀释倍数＞３时，分离度变化趋于平缓，且基线噪音大；电压低时分离度增大但柱效下降，电压过高时则相反。经反复试验选用３０ｋＶ作电泳电压，样品稀释３倍后进样检测。

３．４

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ＨＰＣＥ法与ＨＰＬＣ法测定结果比较

ＨＰＬＣ法测定结果偏低，这是由于ＨＰＬＣ法供试品制

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分一芦丁槲皮素口］．色谱，２００１，１９（５）：３９５—３９７．

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’、√４、，、．，、－’、√～

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（收稿日期：２００９－０９－０４；修回日期；２００９－１０—１４）

高效液相色谱法测定去氧氟尿苷在不同介质中的

平衡溶解度和表观油水分配系数

张立军１，潘岳峰２，张多婷２（１．吉林敖东延边药业股份有限公司检测中心。吉林敦化１３３７００，２．沈阳药科大学制药

工程学院，沈阳１１００１６）

摘要：目的测定去氧氟尿苷在不同介质中的平衡溶解度以及在正辛醇一水和正辛醇一缓冲液体系中的表观油水分配系数。方法采用ＨＰＬＣ法测定去氧氟尿苷的浓度，采用摇瓶法测定去氧氟尿苷的表观油水分配系数。结果３７℃，ｐＨ＝７时去氧氟尿苷在水中的平衡溶解度为２．５７０

１

ｇ Ｌ～，在ｐＨ＜５磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度较

低；去氧氟尿苷在正辛醇和水相中表观油水分配系数Ｐａｐｐ为０．９７；当ｐＨ＜７时，受ｐＨ影响不显著，表现为亲水性。结论去氧氟尿苷在水中的平衡溶解度及油水分配系数与介质的ｐＨ值有关，可以通过改变ｐＨ值，增加该药物新剂型的稳定性。

关键词：去氧氟尿苷；平衡溶解度；表观油水分配系数；高效液相色谱法中图分类号：Ｒ９２７．２

文献标识码：Ａ

文章编号：１６７２—２９８１（２００９）１２—０９２３—０４

Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｏｆｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅｉｎｖａｒｉｏｕｓｍｅｄｉａａｎｄｉｔｓａｐｐａｒｅｎｔｏｉｌ／ｗａｔｅｒｐａｒｔｉｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｂｙＨＰＬＣ

ＺＨＡＮＧＬｉ－ｊｕｎｌ，ＰＡＮＹｕｅ－ｆｅｎｇｚ，ＺＨＡＮＧＤｕｏ－ｔｉｎ９２（１．ＤｅｔｅｃｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒ，ＪｉｌｉｎＡｏｄｏｎｇＹａｎｂｉａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙＣｏ．，Ｌｔｄ，ＯｕｎｈｕａＪｉｌｉｎ１３３７００；２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＳｈｅｎｙａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１００１６）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ

Ｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｏｆｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅｉｎｖａｒｉｏｕｓｍｅｄｉａａｎｄｉｔｓａｐｐａｒｅｎｔｐａｔｔｉ－

作者简介：张立军，男。药师，主要从事药物分析及药品检验工作，Ｔｅｌ：１３７０４３３５４５０，Ｅ－ｍａｉｌ：ｐａｎｙｕｅｆｅｎ９５２１＠１６３．ｃｏｉｎ

寒９２３１熏

ＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＰｈａｒｍａｃｙ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００９，Ｖ０１．７Ｎｏ．１２

中南药学２００９年１２月第７卷第１２期

Ａｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｒｆｌａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ

ｎ－ｏｃｔａ—

ｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｆｏｒｔｈｅｎ－ｏｃｔａｎｏｌ－ｗａｔｅｒ／ｂｕｆｆｅｒｓｏｌｕｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄａｎｄｕｓｅｄ

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去氧氟尿苷（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ，５＇－ＤＦＵＲ）又称脱氧氟尿苷，是一种新型的口服氟尿嘧啶衍生物，服用后由主要存在于肿瘤组织中的嘧啶核苷磷酸化酶（ＰｙＮＰａｓｅ）转换成５一ＦＵ而发挥抗肿瘤作用－¨，其对肿瘤细胞有选择性的抑制和杀灭作用，对正常细胞的毒害作用较轻，是一类靶向性抗肿瘤药物［２］。临床用于治疗胃肠道肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌等，其缓解率较高，而毒副作用较５一氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶等目前较常用的抗癌药物低得多Ｈ］。但由于口服吸收差，限制了使用。改善药物的吸收，可以有效地降低毒副作用，延长药效时间。药物的油水分配系数和溶解度与药物的吸收密切相关，是剂型设计的重要参数之一［４］。药物的物理化学参数与其在生物体内膜渗透性具有相关性Ｉ－ｓ］，有助于预测药物动力学性质。国内外对该药物的理化性质及剂型的开发研究较少。为此，作者研究了去氧氟尿苷在水、磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度，以及在正辛醇一水和正辛醇一磷酸盐缓冲液中的表观油水分配系数，为该药物新剂型的开发以及体内外研究提供参考。去氧氟尿苷的结构式见图１。

纯。

２方法与结果２．１色谱条件

色谱柱：ＤｉａｍｏｎｓｉｌＧ８色谱柱（２５０ｍｍ×４．６

ｒｉ［１ｒｎ９

５“ｍ，迪马公司）；流动相：乙腈一水＝５０；５０；柱温：３０℃；流速：０．８ｌｎＬ ｍｉｎ～；紫外检测波长：２６９ｎｌＴｌ；进样量：２０肛Ｌ。在上述色谱条件下，去氧氟尿苷保留时间为

３．３８４ｍｉｎ（见图２）。

ｌ

Ｌ

图２去氧氟尿苷的ＨＰＬＣ色谱图

Ｆｉｇ２

ＨＰＬＣｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｏｆ５＇－ＤＦＵＲ

Ｏ

。人ＮＪ。Ｈ人Ｎ～ＮＪ．Ｆ

２．２平衡溶解度的测定

２．２．１标准曲线的制备精密称取去氧氟尿苷２０ｍｇ，置于１００ｍＬ量瓶中，加入适苣流动相将药物溶解，加流动相至刻度，摇匀，得质量浓度为０．２ｍｇ ｍＬ叫的储备液。精密量取储备液适量，置于５０ｍＬ量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，分别得到质量浓度为０．５、４、２０、４０、８０、

１２０

列

０Ｈ

ＯＨ

图１去氧氟尿苷的结构式

Ｆｉｇ１

Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆ５＇－ＤＦＵＲ

ｍｇ Ｌ．１的系列标准溶液，分别精密吸取各系列标准溶

液２０“Ｉ。注入高效液相色谱仪，记录峰面积。以去氧氟尿苷质量浓度（Ｘ）为横坐标，峰面积（ｙ）为纵坐标进行线性回归，得去氧氟尿苷的线性回归方程为ｙ＝７×１０７Ｘ一

４．４９４

１仪器与试药１．１仪器

ＨＺＱ－－Ｃ空气浴振荡机（哈尔滨市东联电子技术开发有限公司），８００Ｂ型台式离心机（上海安亭科学仪器厂），ＰＨＳ一２Ｃ酸度计（上海理达仪器厂），Ｊｕ￡一２１０．３型电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司），ＤＦ～１０１Ｓ型恒温加热磁力搅拌器（巩义市英峪予华仪器厂），高效液相色谱仪（ＵＶＤｅｔｅｃｔｏｒＬ一２４００，ＰｕｍｐＬ一２１３０，日本ＨＩＴＡ－ＣＨＩ公司）。１．２试药

去氧氟尿苷（自制。纯度＞９８％），乙腈（色谱纯，天津市博迪化工有限公司），水为纯净水，其余试剂均为分析

ｌ×１０４（ｒ＝０．９９９８），表明去氧氟尿苷在０．５～１２０

ｍｇ Ｌ＿１呈良好的线性关系。２．２．２精密度试验

１００．０

精密量取浓度分别为１０．０，５０．０、

ｍｇ Ｌ叫３个浓度的对照品溶液，按照“２．１”项下色

谱条件进行测定，一日内重复测定５次，计算日内相对标准偏差；每日测定１次，连续测定５ｄ，计算日间相对标准偏差（结果见表１）。结果ＲＳＤ值均＜２％，表明该方法的精密度良好。

２．２．３供试品溶液的制备按Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ－Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ方程－６ｊ配制ｐＨ值分别为２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０的磷酸盐缓冲液用ｐＨ计验证，若有偏离。用

薹篓９２４ｉ

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ＨｓＰ０４或ＮａＯＨ校正酸度为所需数值。取过量去氧氟尿苷

原料于带塞塑料管中，再分别加入纯净水和上述介质适量，６０℃水浴加热并超声至药物不再溶解，放入空气振荡器中，温度保持（３７士１）℃振摇２４ｈＥ…。将饱和溶液用０．４５ｎｌｎ微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液２０弘Ｌ注入高效液相色谱仪，超过线性范围的样品用流动相稀释注入高效液相色谱仪。另取４０ｍｇ Ｌ－１的对照品溶液２０肛Ｌ注入高效液相色谱仪，记录峰面积。按外标法以峰面积计算去氧氟尿苷的浓度。结果去氧氟尿苷在水中的平衡溶解度为２．４０１９ｇ

Ｌ～，在磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度结果见图３。

图３去氧氟尿苷在不同ｐＨ值溶液中平衡溶解度（ｎ＝３）

Ｆｉｇ

３

Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｏｆ５。ＤＦＵＲｉｎｔｈｅｍｅｄｉａｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐＨ

ｖａｌｕｅｓ（ｎ＝３）

由图３可见，随着溶液ｐＨ值的增加，去氧氟尿苷的平衡溶解度呈升高趋势，在ｐＨ２．Ｏ～４．０之间平衡溶解度＜１，之后急剧升高，当ｐＨ＞５后，平衡溶解度呈稳定态势，在ｐＨ＝７时达到最高为２．５７０

１

ｇ Ｌ～。

２．３表观油水分配系数的测定［８］

供试品溶液的制备精密称取去氧氟尿苷适量，溶于水饱和的正辛醇中，配制成质量浓度为５０ｒｎｇ Ｌ＿１的溶液，取该样品溶液１ｍＬ置于具塞试管中，再分别加入正辛醇饱和溶液、ｐＨ１．２的盐酸溶液１ｎｌＬ、ｐＨ值分别为２．ｏ、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８。０、９．０的磷酸盐缓冲液（ＰＢＳ，

０．１ｍｏｌ Ｌ＿１）ｌｍＬ，放入空气振荡器中，温度保持（３７

±１）℃振摇２４ｈ，３０００ｒ ｒａｉｎ叫离心１０ｒａｉｎ，取下层水相，

过滤后取续滤液２０止注入高效液相色谱仪，记录峰面积，

代入标准曲线计算分配系数，按照下列公式嘲计算表观油水分配系数。

ＰａＰＰ一（Ｐｏｖｏ一阳、ｌＷ）／阳‰

其中ＰａＰＰ为去氧氟尿苷的表观油水分配系数；加为去氧氟尿苷在正辛醇中的初始浓度；％为被水饱和的正辛醇体积（即１ｍＬ）；阳为药物分配平衡时在水相中测得的去氧氟尿苷浓度；ｈ为水相体积（１ｍＬ），去氧氟尿苷在正辛醇一水中的油水分配系数为０．９７。

在不同ｐＨ值缓冲液中的油水分配系数如图４所示。由图４可见，在ｐＨ＜７时，表观油水分配系数均＜１，在ｐＨ＜：５时，且受ｐＨ值影响不显著；当ｐＨ＞８时，分配系数＞２，表现为疏水性。３讨论

图４去氧氟尿苷在正辛醇一缓冲液中的表观分配系数（ｎ＝３）

Ｆｉｇ

４

Ａｐｐａｒｅｎｔ

ｐａｒｔｉｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｄｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｎ－ｏｃｔａｎｏｌ—ｂｕｆｆｅｒｓｏｌｕ—

ｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｏｆ５＇－ＤＦＵＲ（”＝３）

本文采用高效液相色谱法测定药物的平衡溶解度，方法简单，结果准确。并测定了去氧氟尿苷在不同介质中的表观油水分配系数。不仅可以为去氧氟尿苷原料药的分离、纯化工艺研究提供帮助，还可以为去氧氟尿苷新剂型的研究提供参考。该方法目前尚未见报道。

药物在水与生物膜间的分配是基于药物与生物膜的相互作用，生物膜相当于类脂屏障，其屏障作用与被转运分子的

亲脂性有关，而油／水分配系数是分子亲脂特性的重要量度，并表征药物在水与生物膜间的分配平衡程度。表观油水分配系数用来预测分子量＞５００的药物的膜渗透性可能使结果偏高。对于分子量＜５００的药物的吸收特性具有重要的参考价值。

几种简单的有机溶剂／水分配系统都曾被用于评价药物的油／水分配系数，本文分配系数测定中有机溶剂选用正辛醇，是由于其极性与多数有机液体的极性相差不太大，其溶度参数与生物膜的溶度参数２１．０７Ｊ¨２／ｃｒａ３门一致，所以正辛醇是作为模拟生物膜的一种常用溶剂［１“。

正辛醇一缓冲溶液分配系数和正辛醇一水分配系数在预测药物定量结构一吸收上具有重要意义［１¨。从实验结果可以看出，去氧氟尿苷在正辛醇一水中的油水分配系数约为０．９７，表明，其亲水性较大；去氧氟尿苷在水中的平衡溶解度为

２．４０１９ｇ Ｌ一，表现为亲水性，因此，这与其油水分配系

数测定结果一致。可以考虑将去氧氟尿苷制备成纳米粒或微乳等制剂，可以保护药物不在肠道内被降解，增强药物对肿瘤组织的靶向性，可减少药物对机体的副作用。

在平衡溶解度的测定和表观油水分配系数的测定中，由于检测过程中所使用的供试品溶液的浓度不同，检测对象的溶液浓度需要在标准曲线浓度范围内才能达到良好的线性关系，因此本文在两项指标的测定过程中，分别做标准曲线作为参考标准，确保计算结果更加准确和稳定。

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