临床试验数据监察委员会的操作规范和实践 - 高灵灵

ChineseJournalofNewDrugs2013，22（14）

·临床研究·

临床试验数据监察委员会的操作规范和实践

121，2

高灵灵，阎小妍，姚晨

（1北京大学第一医院，北京100034；2北京大学临床研究所，北京100191）

［摘要］在新药临床试验中，为保证受试者的安全利益、节约研究时间和成本，往往需要在试验结束前以期中分析的形式对研究药物的有效性和/或安全性进行初步审核。为防止期中分析产生偏倚，一般需要由并结合实践经数据监察委员会负责期中审核。本文主要介绍数据监察委员会实施期中分析的规范和流程，

历，探讨和分享相关的实践经验，为数据监察委员会在我国临床试验领域的科学合理应用提供参考。本文结果提示由数据监察委员会实施期中分析是保护受试者利益的重要措施，并且需要遵循一定的操作规范，注意运用的合理性和可行性。

［关键词］临床试验；期中分析；数据监察委员会；操作规范；实践经验［中图分类号］R969．4

［文献标志码］A

［文章编号］1003－3734（2013）14－1667－06

Operatingproceduresandpracticesofdata

monitoringcommitteesinclinicaltrials

2

GAOLing-ling1，YANXiao-yan2，YAOChen1，

（1PekingUniversityFirstHospital，Beijing100034，China；2PekingUniversityClinicalResearchInstitution，Beijing100191，China）

［Abstract］Inclinicaltrialsofnewdrugs，interimanalysisconductedbyindependentdatamonitoringcom-mitteeisusuallyneededtoreviewtheefficacyand/orsafetyresultsbeforetheend．Thepurposeistoguaranteetheparticipantssafety，andsavetheresearchtimeandthecost．Inthispaper，wedescribedhowtoconducttheinterimanalysisproperly，anddiscussandshareourpracticeexperiences．Theinterimanalysisconductedbydatamonito-ringcommitteeisanimportantmeasuretoprotecttheinterestsofsubjectsandshouldfollowcertainoperationstand-ardsatthesametime．

［Keywords］clinicaltrial；interimanalysis；datamonitoringcommittee；operatingprocedure；practicalex-perience

新药临床试验往往有较多受试者参与，并且研

如果能在试验结束之前就发现研究药究周期较长，

物的疗效或毒性作用，不仅能保护受试者的安全和

利益，同时也能节约时间成本和资源。对于一些大

［基金项目］国家“重大新药创制”科技重大专项(2012ZX10005009-002)

［作者简介］高灵灵，女，硕士研究生，研究方向:临床试验设计与统E-mail:gaolinger@fox-计分析。联系电话:(010)82805838－1027，mail．com。

［通讯作者］姚晨，男，教授，研究方向:临床研究数据管理与统计分析。E-mail:13801378685@139．com。联系电话:(010)82805838－1151，

规模临床试验，一般采用期中分析的形式对部分数

初步判断研究药物的疗效和安全据进行审核，性

［1－3］

。近年来，随着对临床试验研究方法的不断

探索和新药研发领域需求的增长，期中分析在临床

试验中的应用越来越广泛。1

期中分析

期中分析是指在试验数据收集完成之前进行的任何非盲态分析、总结或检查。由于期中分析必然面临多重检验的问题，增加了统计分析次数，

使得犯I类错误的概率显著增加，容易得出假阳性

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结果

［4］

。因此需要采用适当的统计方法，以保证

总体I类错误或者统计检验水准控制在可以接受

［5］

的水平上。另外，期中分析会涉及非盲态数据，因此如果应用不恰当或者没有做到保密，都可能

［6－7］

。能否选用科学合理的对后续试验产生偏倚

如何对期中分析结果保密、如何根统计学方法、

据期中分析结果给予申办方恰当的建议以及如

何与申办方沟通等，都需要予以注意和事先定义。为解决此类问题，期中分析通常由与试验无任何利益关系的一组专业人员完成，即数据监察

委员会（DataMonitoringCommittee，以下简称为

DMC）［8］。

由于国内临床试验领域数据监察委员会的应用实例较少，缺乏相应的文献参考和实践经验指导，对于如何应用DMC进行期中分析仍存在许多疑惑，同

本文将从实际操作角时存在一些认识误区。为此，

度阐述DMC的工作流程（图1），并介绍一些参与

DMC工作的实践经验，为国内该领域的发展提供一定的理论和实践参考。

图1

2

数据监察委员会

DMC工作流程图

模多中心研究，大多数临床研究不要求或无需使用DMC。成立DMC的基本原则是：存在较高安全风以便险的情形下加强对试验受试者的安全性监察，对累积数据进行期中分析。建议在具备下列一种或多种特征的研究中考虑成立DMC，进一步保护受试者

［5］

临床试验数据监察委员会也称为数据安全监察委员会（datasafetyandmonitoringboards，DSMB）或者数据和安全监察委员会（dataandsafetymonitoringcommittee，DSMC），由具备相关专业知识和经验的一组专业人员组成，定期对累积数据进行分析评价。DMC的基本职责是：①保证受试者安全和利益。②确保试验的完整性和可信性。③及时、准确地将研究结果反馈到临床研究相关的领域

［5］

：以提供有效性/安全性明确信息为目的的试

验；存在特殊安全问题的试验，如治疗方法有明显侵害性；可能存在严重毒性的研究；纳入潜在弱势人群（如儿童、孕妇或高龄者等）的研究；评价指标为死且某组安全性和有效性均亡率或者其他重要结局，

较差的研究；受试者有死亡风险或其他严重结局风长期、多中心临床研究。险的研究；大规模、3

数据监察委员会的建立及期中分析的实施首先需要明确的是：是否实施期中分析以及是否成立DMC等都需要事先在临床试验方案中明确规定。另外，在试验设计阶段制定恰当的DMC标准操作规程（SOP）以保证DMC会议的高效性。SOP应该包括以下几个方面的内容。3．13．1．1和价值

DMC的建立

DMC的成员构成和选择

［5］

。

DMC开始逐步应自20世纪60年代初期以来，

用于临床试验领域。最初主要用于由联邦机构发起这些试验的主要目的是的大规模多中心随机试验，

提高生存率或降低主要发病率（如急性心肌梗死）

［5］

。至今，经过几十年的探讨和实践，已有越来

越多的制药和医疗器械企业采用DMC形式进行期中审核，其方法学探讨越来越深入，操作模式和流程也日益合理和完善。为了对DMC操作进行规范，美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMEA）于2005年和2006年分别制定了相应的管理规范和操作指南规定。

DMC通常用于以延长生命或减少重大健康结局风险（如心血管事件或癌症复发）为目的的大规

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［9－10］

。我国尚没有类似指南DMC成员的选

人员组成不恰当会影响试验的安全性择非常重要，

。选择DMC成员时需要考虑以下几个因

是否有临床试验经验、有素：是否有相关专业知识、

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无参加其他DMC的经历以及是否有重大利益冲突

即成等。①成员选择最重要的原则是保证独立性，员必须与该试验没有任何利益冲突，尤其是经济利

益。因此试验研究者和其他有重大利益冲突的人不能加入DMC。②DMC成员具有多学科性，应该包括与试验数据解释和保证患者安全性有关的所有学科的专家，包括临床医生、生物统计学家和医学伦理学家等。③临床专家可以解释试验中出现的不良事件、收益-风险问题和试验期间出现的外部数据等。④至少有一位熟知临床试验统计方法和试验数据序贯分析的生物统计学家。⑤对于有高风险DMC也可以包括1名或普遍公共卫生意义的试验，

医学伦理学家。这名伦理学家应该熟悉临床试验的设计、实施和结果解释，在试验进行中可以根据具体情况对知情同意等文件提出修改建议。如果试验出现非预期的终点事件，医学伦理学家将会起到非常重要的作用。另外，某些特定的DMC还需要纳入相关患者代表或者其他领域的专家，比如流行病学专家、律师、从事临床试验但非研究领域的医生、药理学家、毒理学家等。医疗器械临床试验中，相关专业的工程师也可以作为DMC成员。3．1．2

DMC成员数目不同试验的DMC成员数

DMC应该尽可目不同。为了增加多学科的代表性，

能包含较多成员，但是由于组织工作复杂，人员较多

时参会时间的协调更为困难，所以成员数也不宜过DMC规模应该既可以保证观点的多多。总体来讲，

样化和专业技能的代表性，又不至于导致DMC会议方便会议组织和成员参与。①至少包的繁琐冗杂，

括3名成员。如果希望DMC能代表多个学科或者提供更广泛的观点，可能需要增加成员数目。②对

DMC可以适当于特别复杂的试验，比如析因设计，扩大。③如果DMC同时监察多项试验，规模一般

大于监察单项试验的DMC。④DMC成员可能会缺席某些会议，因此需事先规定会议生效的最少参会人数。⑤DMC成员意见不一致时可以通过投票方式给出建议书，因此参与投票的成员人数需为奇数。3．1．3DMC主席DMC主席对DMC的职能实现至关重要，最好有更多的临床试验经验和DMC参与经验，从而能够在多学科小组中发挥领导作用。理想情况是DMC中至少有一位其他成员与DMC主席来自同一学科领域。DMC主席一般是临床医生或者统计师。他们的DMC实践经验和相关临床研究经验以及领导能力更为重要。DMC主席的选择需

要得到申办者、研究者和/或代表试验研究者的指导

但是委员会的同意。如果DMC不是完全独立的，一定要保证DMC主席的独立性，即DMC主席不能是政府或者企业申办者的雇员或者指导委员会

的成员。3．2

顾问协议书和DMC章程选定DMC成员之后，以签署《顾问协议书》的

并声明与该形式明确各成员的职责和应尽的义务，临床试验的利益关系。

DMC章程与研究方案以及统计分析计划同样DMC成员应一般由申办者或DMC成员起草，重要，

该严格按照事先制定的章程开展相应的工作。章程角色和各自职责的内容通常包括DMC的人员组成、

详细介绍、会议时间表及形式、提交数据的格式、获取期中数据以及出席DMC会议的权限规定、期中分析次数更改计划、亚组分析、向DMC提供期中报告的方法和时限以及与DMC操作有关的其他问题。各成员审阅并认可DMC章程之后即需要签字留档保存。

3．3DMC支持小组的建立

由DMC实施期中分析往往需要较多的人员参与，耗费较多时间和精力，因此在DMC成立之初即参与需要一组人员作为专门的DMC工作支持小组，一些支持工作。同时也要注意支持小组成员的保密性以及成员与该试验的利益冲突。

3．4期中分析保密性和统计学方法的选择3．4．1

保密性

由于期中分析数据是非盲态的，因

此需要由与试验无利益冲突的人员来担任统计分析

的工作，并且注意保密性。一般需要选定独立统计师负责期中数据分析并完成期中报告。期中数据和报告在传递和提交过程中应采取一定的保密措施并妥善保存，避免被申办者或其他人员不慎或不当接触，直到试验结束申办者和研究者才能接触到期中

［5］

报告。3．4．2

期中分析所用的统计［5］

方法也应该事先在方案中规定。最常用的方法是成组序贯法（groupsequentialmethod，简称GSM）。在此方法中，根据时间顺序和累积信息量定期进行期中分析，其原理是事先制定一系列临界值，每次期中分析时分别计算检验统计量，如果该统计量超过事先规定的临界值则拒绝无效假设。

在过去的30年里成组序贯法得到了广泛的发展和应用

［3］

统计学方法的选择

，常用的有以下几种：Pocock法（常数界

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O'Brien-Fleming法（非常数界值）和成组序贯值）、

可信区间法等。虽然这几种方法都能根据期中分析次数制定检验临界值，达到控制I类错误的目的，但

需要在完成固定数目是都严格依赖期中分析计划，

的患者随访之后进行，因此缺乏灵活性，在实际应用

中有一定的局限性。α消耗函数法则弥补了这一局限。α消耗函数法根据信息比例（informationfraction）分配I类错误，从而在控制I类错误的前提下，不再依赖固定的期中分析频率和间隔，更具有灵活性。信息比例指的是期中分析时收集到的试验信息量占试验结束时预期全部试验信息量的比例。最常用的是Lan和DeMets在1983年提出的α消耗函数法；1990年Hwang等提出了γ族α

［11］

消耗函数法。3．5

DMC会议和期中分析报告

期中分析过程中需要由DMC组织至少两次会议：启动会和决策会。DMC会议的时间和频率可以在研究方案和SOP规定的基础上根据试验进度和早期分析结果等具体情形进行适当更改。3．5．1

会议目的和时间安排DMC不仅在试验实

施阶段发挥作用，在研究受试者招募启动之前也承

性、保证期中分析的顺利开展，每次DMC会议都可

“公开”会议（opensession）和“非公开”会议以设定

（closedsession）两部分。因此期中分析报告也相应的分为公开报告和非公开报告两部分。①公开会议就公开报告展开讨论。公开报告主要包括以下非保密数据：受试者招募状况、基线特征、不合格比例、数据递交的准确性和及时性及其他管理数据等。申办者还可以通过公开会议向DMC提供与研究可能相关的外部数据。参加公开会议讨论的人员可以包括申办者代表、指导委员会、研究者、管理机构代表或负责试验相关工作的其他人。如果多方参会人员

能在此会议上有机会与对相关研究都比较熟悉，

DMC分享他们的见解，并且可以提出供DMC深思

的问题。②非公开会议部分需要DMC成员听取独立统计师的汇报，评估非公开报告所包含的比较性期中数据，根据非公开报告和期中分析结果给出最终建议书（recommendation），因此非公开会议仅限DMC成员及独立统计师参加。DMC建议一般分为终止试验和对原有方案进行适以下几种：继续试验、

当修订之后继续研究。3．5．3

最好能够保留所有DMC会议记

录，最大程度地维护期中数据的保密性。研究结束

会议记录

相关部门可能要求提供这些记录的复印件。一时，

般而言，试验终止前DMC不能将非公开会议的内容及非公开报告泄露到DMC成员外部。另外，每次DMC会议后可以根据会议记录向申办者发布书面报告，该报告可以解释DMC给出建议书的依据，但是不能包含非盲态数据的任何信息。如果没有更改建议，则报告可以简化为“DMC建议按原计划继续

。如果DMC给出的建议涉及研究方案进行研究”

的变更，申办者/研究者必须向有关的IRB和SFDA

报告。4

实例介绍

国外已发表实例介绍：1990年开展一项社区艾滋病研究（CPCRA#002试验）。当时zidovudine（AZT）是艾滋病治疗的一线药物，didanosine（ddI）被视为AZT耐受或治疗不佳者的首选药物。该试验的目的是验证在AZT耐受或治疗不佳患者中zal-12－13］

citabine（ddC）的疗效是否非劣于ddI［5，。试验的主要指标是AIDS典型事件或死亡事件的发生率。试验设计阶段规定随访至观察到243例终点事件（疾病进展或死亡）为止。在终点事件发生数约

50%和75%时分别进行期中分析，为25%，根据

担一定的责任。初期会议的频率将取决于设计试验

时预期的入组率、事件发生率以及预计的试验和/或对照干预风险。有些研究举行年会即可满足；而有些试验则可能需要增加会议次数。①DMC启动会成员之议：研究开始之前组织的DMC第一次会议，

间以及与重要的研究组织者相互沟通，讨论试验方案、分析计划、知情同意书模板、数据收集工具和其他重要试验文件，必要时就DMC标准操作规程以及统计报告的格式和内容提出修改建议；另外，也会讨论并完成数据监察计划。②早期安全性/试验完整DMC就要定期监察性审核：受试者招募开始之后，

安全性结果。尽管严重不良事件需要立即上报给管但是通常不报告分组信息，只有DMC才能理部门，

接触到分组的不良事件信息。③决策会：DMC根据综合信息进行有效性评价并给出建议。尽管研究方案已经规定了会议的时间安排，但是DMC仍然可以根据早期分析结果对后续有效性和安全性数据分析的时间安排进行变更。3．5．2

会议形式和期中分析报告一般以面对面

会议方式较佳，但是比较紧急的情况下电话会议也是可取的，但是需要注意保证会议的保密性，防止通过不当行为获得会议内容。为了不损害数据的保密

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O'Brien-Fleming成组序贯法确定的终止界值如表1所示。表1

Fleming成组序贯法确定的根据O'Brien-早期终止临界值（Zc）和名义检验水平

Zc4．3332．9632．3592．014

P0．0000130．00310．0180．0440

1234

为申办者、研究得到的替代指标作为主要终点指标，

者和药品审评部门提供专业的建议和指导。该DMC由独立于本研究之外的1名病毒学专家、2名临床专家和2名生物统计学专家组成。DMC成立之后多次通过电话会议形式与申办方讨论DMC章程和启动会材料等；在DMC工作启动会上由申办方介绍方案设计、项目进展情况和全球最新研究进展，讨论并确定DMC章程；期中分析数据以加密形式发送给独立统计师。总结会分为公开和非公开两部分，非公开会议部分仅DMC成员和独立统计师参加，期中分析结果显示预先设定的替代指标在两组

考虑到进一步研究替代指标间差异有统计学意义，

DMC建议按照既定与临床试验终点指标的关联性，

方案继续该临床试验。

国内参与实例2：在评价某皮肤科药物疗效和安全性的随机双盲安慰剂对照试验中，为确保患者利益，拟在三分之一患者完成试验（约160例）时进

Shih-DeCani（1990）α-行期中分析。根据Hwang-消

耗函数确定期中分析检验水准为0．00007，终末分析检验水准为0．02498。通过期中分析，最终建议由于该药物缺乏疗效而终止试验。5

DMC实践经验总结

DMC的组织和实施是一个颇为复杂的过程，不DMC支持仅DMC主席和成员需要严格遵守章程，

小组的支持工作也至关重要。为保证期中分析的科应该注意做好以下几点：①是否成立学合理性，

DMC以及期中分析的统计学方法都应事先明确规不能随意进行期中分析，也不能随意更改既定方定，

案。②需要事先制定相应的SOP。针对不同的项目可以进行适当的修订从而形成特定的SOP。③制定详细的DMC章程并严格遵守：在试验设计阶段或DMC启动会之前制定DMC章程并请DMC成员审阅、签字、存档，在整个DMC参与过程中作为工作指南严格遵守。④DMC成员选择应当慎重：成员必须独立于该研究并且来自多个相关领域，与试验存在利益冲突的人不能参与其中。⑤通过《顾问协议书》的形式明确期中分析的目的和各成员的责任以及义务。⑥保密性：仅DMC成员和独立统计师能接触到非盲态的期中数据；独立统计师与数据管理方之间的数据传递以及与DMC成员之间的公开报告和非公开报告的传递都应该采取相应的保密措施。独立统计师并没有投票权，在非公开会议的投票表决阶段也应该回避。⑦及时有效地沟通

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名义检验水平

该研究的期中分析由DMC实施，①成员包括

有艾滋病治疗经验的临床医生、具有数据监察经验的生物统计师以及医学伦理学家。②该试验的DMC具有一定的特殊性，DMC成立之后需要为NIAID（nationalinstituteofallergyandinfectiousdis-ease）资助的共10～20项相关试验服务。因此其成员数目不断增加，人员流动也比较大。③期中分析：试验过程中237例受试者随机分组接受ddC治230例受试者随机分组接受ddI治疗。第一次期疗，

中分析的结果显示ddI组具有较强的优势。ddI组出现AIDS/死亡事件数明显少于ddC组（19vs．39，ddC/ddI相对危险度=2．1，P=0．009）。但是根据DMC判断该结果未达到临界事先确定的终止条件，

ddI最初的值，建议试验继续进行。在后续分析时，效果优势逐渐消失，均不能达到终止试验的标准。

末次分析时，由于试验出现预计的最大事件数，DMC建议终止该试验。最终试验结果（表2）显示：ddC非劣于ddI的假设成立。

表2

分析次数

1234

各次分析时的终点事件发生情况

分析日期1991．8．291991．11．81992．2．131992．8．21

事件数（ddI∶ddC）

19∶3950∶6677∶91130∶130

国内临床试验领域DMC实践经验较少，下面介绍两个国内的DMC实例。

国内参与实例1：在评价某生物制品有效性和

成立独立DMC安全性的双盲随机对照临床试验中，

负责期中分析，结合该项目的全球进展和结果，评价该制品在特定人群中的疗效以及能否应用试验中间

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DMC成员需要提前审阅研究方案，和交流：首先，因

研究者或者其他试验相关人此可能需要与申办者、

DMC支持小组需要协调各方，员交流沟通。其次，

由于各位DMC成员都是各个领域的专家、骨干，日程安排非常紧凑，因此仅就日程协调来说就存在一定难度，所以一旦能确定会议日期最好及时与各成员预约。需要注意的是所有形式的沟通都要注意保密性。⑧DMC建议书：DMC经过深入讨论后需要达成一致并形成DMC建议书，但是DMC只能给出建议并不提供期中分析的具体细节。如果DMC成员不能达成一致建议或者需要进一步收集信息才能

则可以推迟出具DMC建议书的日期，但做出决定，

推迟时间不宜太久。⑨需要组建一个高效、负责的

会务支持小组：会务小组负责准备一系列文档、邀请专家、会议安排和准备等其他一切相关的会务工作。一个高效、负责的会务支持小组通力合作，可以达到事半功倍的效果。6正确认识DMC

DMC的作用和意义在于监察试验的有效性、安全性和实施质量，最大限度地维护受试者利益。同我们也要正确认识DMC及其在期中分析中的作时，

包括其自身的局限和不足，不能盲目使用，也不用，

能滥用和误用。一方面要考虑建立DMC的可行性，某些试验不需要期中分析或者DMC，比如一些周期比较短的试验；另一方面，成立DMC必然会增加试验的复杂程度和成本支出。

另外，目前仍有不少临床科研人员对DMC认识

存在很多认识误区。常见的认识误区有以不全面，

下几个：①将DMC误认为行政机构，甚至是权力机

DMC并非行政机构，构。事实上，更没有行政权力，也不能取代伦理委员会（IRB）等其他组织和职能机

构。DMC只是针对某临床研究成立的一个专家小组，对临床研究方案设计和实施等并没有决策权，只

“建议书”，负责提供而申办方也有权利选择不接受DMC的建议。②有些人认为DMC的所有工作就

是简单的组织会议，只会增加研究的复杂程度，不会起到实质性的作用，这也是对DMC的误解。DMC的工作非常复杂，从成员选择、方案审核、期中分析，统计学方法的确定、期中分析直至形成“建议书”每一步都必须按照既定的章程和SOP实施。如果不按照规范操作，很有可能造成非常恶劣的后果，比如：不能及时发现安全性问题或者泄露期中分析结果从而对后续试验产生影响等。

1672

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7结语

临床试验中以DMC的形式进行期中审核是保护受试者利益的重要举措，但是DMC的所有操作都应该遵循一定的依据和规范，需要严格按照既定的章程和SOP实施。随着期中分析统计学方法和数在未来的临床试验领域中，数据据管理系统的发展，

监察和期中分析的使用会越来越广泛。因此普及DMC的专业理论知识和实践操作经验方面的交流是非常重要的。

［参

考

文

献］

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编辑：夏海波/接受日期：2013－04－01

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/7qyv.html