槽形混合机清洁再确认方案设计及报告材料

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CH-200型槽形混合机清洁再验证方案

文件编号：验证-清洁-020-1 安装位置：固体车间洁净区

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2013

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题 目 制 定 者 制定日期 审 核 者 审核日期 颁发部门 CH-200型槽形混合机清洁再验证方案 编 码 1 份 验证-清洁-020-1 制 定 者 制定日期 批 准 者 批准日期 生效日期 页 码 共7页 质监部 制 定 者 制定日期 审 核 者 审核日期 颁发数量 分发部门 质监部 目 录

一. 概述 二．验证目的 三. 验证依据 四．验证范围 五. 验证前提条件 六．验证实施小组及分工 七．验证时间安排 八．风险评估 九．清洁消毒方法 （一）清洁方法 （二）消毒方法 十．验证内容

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1.产品的选择

2.最难清洁部位的确认 3.验证方法 4.取样方法

5.合格标准及检查方法 6.清洁有效期验证 7.消毒效果验证 8.检测结果

十一．偏差处理 十二．验证结果与评价 十三．再验证周期

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一.概述

在颗粒剂及片剂生产中，槽形混合机用于制软材工序，其功能是将物料混合均匀，制成适合制粒的软材。根据GMP要求，为防止产品的交叉污染，本公司制定了槽型混合机的清洁标准操作规程，为确认规程的可靠性，现制定设备清洁再验证方案，对生产过程设备的清洁进行再验证。 二．验证目的

采用化学分析及微生物检测的方法，检查设备按清洁规程进行清洁后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准要求，证明所用的清洁规程的可行性及可靠性。从而消除上一产品对下一产品的污染，有效地保证药品质量。 三.验证范围

适用于CH-200型槽形混合机清洁再验证。 四．验证依据

《药品生产验证指南》2003、《药品GMP指南》2010、设备清洁操作规程。 五．验证前提条件

1.清洁操作规程（草案）已制定。 2. 完成待验证品种评估及确定。 3. 分析方法经过验证。 4. 取样方法经过验证。 5. 验证方案已经批准。

6.与验证相关人员及岗位操作人员经过培训。 六.验证实施小组及分工

验证小组成员 组长 组员 职务 分工内容 质监部部长 负 负责验证方案及验证报告的审核批准，发放验证合格证书。 质监部QA 固体车间主任 车间工艺员 设备操作工 化验室QC 化验室QC 化验室主任 制定验证方案；于验证前对验证小组相关成员进行验证实施相关内容的培训；组织协调验证活动，确保验证进度；根据整理的数据写出验证总结，起草验证报告。 负责提出验证申请，协助制定验证方案。 负责制定验证方案，协助验证工作实施。 负责清洁标准操作规程的准确执行。 负责清洁验证中取样及理化性检查。 负责微生物限度检查。 负责检验数据的复核。 文案大全

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七．验证时间安排

年 月 日— 年 月 日 八．风险评估

序号 关键因素 可能的风险 降低风险的措施 1 化验 1.化验结果合格，但是实际设备上仍1.化验员均为培训合格且有上岗证的人员。 有超过限度的残留。 2.定期对检验设备进行校验。 2.化验结果不合格，但是实际合格。 3.对分析方法进行验证。 1.对取样方法进行验证。 1.不能把设备上的残留全部取下。 2.采取多个点取样。 2.取样点不能代表设备的最差区域。 3.取样部位应包括设备的最差区域。 1.清洁SOP不完全。 2.清洁SOP没有指导性。 3.员工不按照SOP去执行。 有清洁死角。 1.进行清洁验证。 2.对操作人员进行清洁SOP培训。 按设备清洁SOP对设备关键部位仔细清洁。 2 取样 3 清洗 4 设备 经分析，确认CH-200型槽形混合机清洁验证的关键因素主要有化验、取样、清洗及设备等方面，根据潜在可能的风险，制定了相应的降低风险措施，验证过程中，应确保验证结果准确可靠。 九．清洁消毒方法 （一）清洁方法

1.清洁工具：清洁布、毛刷、水桶。 2.清洗剂：1%纯碱 3.清洁方式：手工擦拭

4.清洁方法：开启下行按钮，使混合槽槽体与地面倾斜30~45度角。先用不锈钢铲铲除粘附在浆叶、混合槽内壁的残留物，用毛刷扫出残留物。

开启上行按钮，使混合槽槽体与地面垂直，将饮用水注入混合槽内，水位约在下部桨叶的四分之三左右，必要时加入适量的清洁剂，开启搅拌按钮，使浆叶转动约5分钟，开启停止按钮，再开启下行按钮，使混合槽槽体与地面倾斜30~45度角，用毛刷刷洗桨叶及混合槽内壁的污渍，开启下行按钮至污水完全排出，同时用饮用水将混合槽盖、浆叶、混合槽内外壁冲洗，冲洗过程中用清洁布擦拭至目测无可见异物或污迹，再用纯化水冲洗约半分钟，晾干或用清洁布擦干。 （二）消毒方法

1．消毒剂：75%乙醇溶液、3%双氧水溶液。

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2．消毒部位：浆叶混合槽内表面、浆叶、盖板内表面等接触药物的部位。

3．消毒方法：用消毒剂喷淋或擦拭需消毒的部位，再用清洁布擦干。如用双氧水溶液消毒，消毒后用纯化水擦拭一遍，再用清洁布擦干。 十．验证内容 1.产品的选择

我公司共有两台槽形混合机，分别为颗粒剂及片剂生产线使用，两台设备虽生产厂家不同，但设备型号相同。公司目前生产的品种中清火栀麦片为最难清洁品种，故本次验证选取片剂生产线使用的槽形混合机做设备的清洁再验证。

清火栀麦片颗粒中含有难清洁的穿心莲内酯，穿心莲内酯只溶于沸乙醇，在水中几乎不溶。根据产品性质及分析方法灵敏度，本次验证选择三个批次清火栀麦片颗粒进行槽形混合机清洁再验证，采用高效液相色谱法测定残留穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯含量，结果应符合规定。 2.最难清洁部位的确认

槽形运动混合机搅拌槽内表面较光滑，易清洁，而搅拌桨呈S形，较难清洁。经评估，本设备的关键部位为S形搅拌桨。 3.验证方法

根据最差条件选择原则，在清洁规程规定的最长放置时间24小时后开始清洁，完成清洁后取样检测验证。如果验证证明清洁是有效的，据此推断在24小时内的待清洁放置时间内进行同样的清洁操作后，清洁效果也是同样可靠的。验证应重复进行三次。 4.取样方法

4.1擦拭法 该取样方法适用于活性成份残留及微生物限度检查取样。 ①取样依据：2003年版《药品生产验证指南》第二章《清洁验证》。 ②取样位置：S形搅拌桨。

③取样工具：普通棉签（15cm）、锥形瓶。供微生物限度检查使用的所有取样工具须经过灭菌后方可使用。

④取样面积：每支棉签按5cm×5cm取样，设备取样面积100cm2为一个样品（用不锈钢片作一个边长5cm×5cm的模具）。

⑤取样方法：用乙醇湿润棉签，并将其靠在溶剂瓶上以除去多余的溶剂。将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与

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前次擦拭移动方向垂直，见：棉签擦拭取样图示意图。

棉签擦拭取样图示意图：

若做微生物限度检查，则用无菌生理盐水湿润棉签，按上述方法擦拭取样。

擦拭完成后，将棉签放入锥形瓶中，密封，贴上标签，标明取样日期和取样位置，送至化验室检验。

4.2最终淋洗水法 该取样方法适用于清洁剂残留限度检查取样。

取干净的150ml具塞锥形瓶，在设备清洁后，最后一道用纯化水冲洗时，在出料口处取冲洗出来的水样。取样时，应用冲洗出来的水将取样瓶洗涤2~3次，再继续取冲洗出来的水样100ml用于做清洁剂残留限度检查。 5.合格标准及检查方法

5.1目测 应无可见残留物及污迹。

在不低于300勒克斯照度的情况下，目视槽形运动混合机内外表面，应无可见残留物及污迹，不挂水珠。用洁净棉签擦拭设备直接接触药品的内表面，应无可见残留物及污迹。 5.2活性成份残留物 穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯总量应小于10ppm，即供试品溶液的峰面积≤对照品溶液的峰面积。

照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定。

色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（55：45）为流动相；检测波长为230nm。理论板数按穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备 精密称取穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯对照品各5mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；精密吸取上述溶液1.00ml置10ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀；即得。（配制成和样品浓度相当的对照品）

供试品溶液的制备 取擦拭棉签4根，置具塞锥形瓶中，精密加入10ml甲醇，称定重量，超声处理30分钟，放冷，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。 测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。 5.3微生物限度 清洁后细菌总数不得过50CFU/棉签；消毒后细菌总数不得过25CFU/棉签。

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将取样后的4个棉签放于20ml无菌生理盐水中，用超声洗涤2min，取洗涤水备用。将营养琼脂培养基倒入培养皿中，待凝固后，取上述棉签洗涤水各1ml均匀涂布在2个培养皿的培养基上，30~35℃ 培养72小时，观察菌落数。将每个培养皿菌落总数相加，每个棉签菌落数=（菌落数总和×总体积）/4。另取1支棉签作空白对照。

5.4清洁剂残留限度 性状应无异臭、异味，无肉眼可见物；pH值：pH6.5~8.5。 对于设备难清洁部位用1%纯碱进行清洗，取最终淋洗水，按《纯化水检验标准操作规程》做性状及pH值检查。 6.清洁有效期验证

CH-200槽形混合机清洁合格，放置72小时后，取样做微生物限度检查。 7.消毒效果验证

产品生产前用3%双氧水喷洒设备表面消毒，取样做微生物限度检查。生产结束，设备清洁后放置72小时，在清洁有效期验证取样后，用75%乙醇喷洒设备内表面消毒，取样做微生物限度检查。 8.检测结果

8.1清洁验证取样记录

品 名 清火栀麦片 取样时间 生产前消毒 清洁结束 批 号 设备名称 检查项目 微生物限度 活性成份残留、清洁剂残留、微生物限度 微生物限度 微生物限度 CH-200槽形混合机 取样人 取样日期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 取样位置 S形搅拌桨 S形搅拌桨 S形搅拌桨 S形搅拌桨（消毒后） 清洁合格后 72小时 8.2清洁效果验证记录

品 名 检查项目 目 测 活性成分残留物 微生物限度 清火栀麦片 检查时间 清洁结束后 清洁结束后 生产前消毒 批 号 设备名称 CH-200槽形混合机 可接受标准 应无可见残留物及污迹。 供试品溶液的峰面积≤对照品溶液的峰面积 细菌总数不得过25CFU/棉签。 检查结果 文案大全

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清洁结束后 清洁合格后72小时 清洁合格72小时消毒后 清洁剂残留限度 结 论： 汇总人： 日期：

清洁结束后 细菌总数不得过50CFU/棉签。 细菌总数不得过25CFU/棉签。 无异臭、异味，无肉眼可见物；pH值为6.5~8.5。 十一．偏差处理

验证过程中，如验证的数据产生偏差，应及时进行偏差调查，找出偏差产生原因，并采取相应的纠正措施。整个偏差调查处理过程需形成偏差处理报告，上报验证小组，记录备案，并附于验证报告中。 十二．验证结果与评价

CH-200槽形混合机清洁是否达到了预期效果，并对有关事项进行说明： ①验证项目是否有遗漏？

②验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？ ③验证方案各项性能指标在验证过程中是否有变化，误差是否在允许范围内？ ④验证过程中的记录是否完整？

⑤验证结果是否符合设计要求及GMP要求？可以交付生产使用？

评价人： 日期： 复核人： 日期：

十三．再验证周期

根据验证结果，制订合理的再验证周期及需要进行清洁验证的特殊情况。

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CH-200槽形混合机清洁再验证报告

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2013

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题 目 制定者 日 期 颁发部门 CH-200槽形混合机清洁再验证报告 质监部 审核者 日 期 颁发数量 1份 页 码 批准者 日 期 生效日期 共8页

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一．验证项目名称二．验证对象 三．验证实施日期四．验证人员 五．验证结果 六．风险分析结论七. 最终结论 八．再验证周期 九．附表 十．验证证书

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一．验证项目名称

CH-200槽形混合机清洁再验证 二. 验证对象

CH-200槽形混合机的清洁 三. 验证实施日期

年 月 日 — 年 月 日

四．验证人员

质监部：玉桂丽、黄小春 化验室：梁智锋、欧海涛、何燕 生产部：江先再、王冬、周华彬等 五．验证结果 1.各项验证结果

●清洁效果验证：确定清洁标准操作规程的可行性，不会对下一批次产品造成污染或交叉污染。

①可接受标准：通过对CH-200槽形混合机的清洁和取样，从目测、活性成份残留、微生物限度及清洁剂残留项目考察设备最难清洗部位，结果应达到预定的清洁标准。

②验证结果：设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物，微生物限度、活性成份残留及清洁剂残留检测结果在规定的范围内。详见验证记录。

③清洁效果验证结论：CH-200槽形混合机清洁操作规程可行，不会对下一批次产品造成污染或交叉污染。

●清洁有效期验证：确定设备清洁有效期限，在这期限内进行生产，不会对下一批次产品造成污染或交叉污染。

①可接受标准：在清洁结束后、清洁合格72小时，在清洁验证取样的另外一处类似最难清洗部位采用擦拭法取样进行微生物限度检查，结果应达到预定的清洁标准。

②验证结果：在清洁结束后、清洁合格72小时采用擦拭法取样进行微生物限度检查，设备难清洁部位能达到预定的清洁标准。详见验证记录。 ③清洁效果验证结论：设备清洁有效期定为3天。

●待清洁放置时间验证：确定设备待清洁放置时间，在该时间段内清洗设备，能保证彻底清洁，不会对下一批次产品造成污染或交叉污染。

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①可接受标准：CH-200槽形混合机放置24小时后再进行清洁，结果应达到预定的清洁标准。 ②验证结果：CH-200槽形混合机放置24小时后进行清洁，其清洁结果能达到预定的清洁标准。详见验证记录。

③待清洁放置时间验证结论：设备待清洁放置时间为24小时。 ●清洁剂残留验证：确定清洁剂残留符合要求，不会对产品造成污染。 ①可接受标准：设备最后一道淋洗水性状及pH值符合标准要求。

②验证结果：经验证，CH-200槽形混合机最后淋洗水性状及pH值符合纯化水质量标准要求，说明不会对下批产品造成污染。 ③清洁剂选择：采用1%纯碱作为清洁剂。

●消毒效果验证：确认设备消毒效果的可靠性及重现性。 ①可接受标准：消毒后细菌总数不得过25CFU/棉签。

②验证结果：槽形运动混合机经75%乙醇和3%双氧水消毒后，细菌数符合标准要求。 ③验证结论：设备用75%乙醇和3%双氧水消毒是有效可靠的。 2.验证结果评价

CH-200槽形混合机清洁达到预期效果，现对有关事项进行说明如下： ① 验证项目是否有遗漏？ 验证项目无遗漏。

② 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？ 验证实施过程中对验证方案无修改。

③ 验证方案各项性能指标在验证过程中是否有变化，误差是否在允许范围内？ 验证方案各项性能指标在验证过程中无变化，误差在允许范围内。 ④ 验证过程中的记录是否完整？ 验证过程中记录完整。

⑤ 验证结果是否符合设计要求及GMP要求？是否可以交付生产使用？ 验证结果符合设计要求及GMP要求，可交付生产使用。 3.偏差情况分析 无偏差产生。 六．风险分析结论

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序号 关键因素 风险降低措施实施确认 1.化验员均已培训合格，且有上岗证。 2.验证所有检验仪器处于校验合格状态。 3.分析方法已经过验证。 4.化验结果符合设计要求，无偏差产生。 1.取样方法已经过验证合格。 2.取样点分布广泛，并具有代表性。 3.选择最难清洁的产品进行验证。 1.清洁SOP文件齐全，且具有可操作性，能正确指导清洁。 2.操作人员已培训合格，可以正确执行清洁规程。 3.清洁效果重现性好。 对设备清洁死角进行取样检验，结果符合规定。 1 化 验 2 取 样 3 清 洗 4 设 备 根据风险分析结果进行了相关的清洁验证，确认验证过程中的化验、取样、清洗、设备等因素采取了相应的预防措施，验证结果符合设计要求。该结果表明，清洁验证存在风险均为可接受风险。 七．最终结论

综合上述，评定如下：

按清洁规程规定的最长放置时间24小时后开始对CH-200槽形混合机进行清洁，在清洁结束后、清洁合格72小时后分别取样检查，设备难清洁部位能达到预定的清洁标准，验证结果表明清洁标准操作规程可行。根据验证结果，设备待清洁最长放置时间定为24小时，

设备清洁有效期定为3天，选择1%纯碱为清洁剂，75%乙醇和3%双氧水为消毒剂。 评价人： 日期： 八．再验证周期

发生下列情况之一时需要重新验证。 1.清洁方法改变；

2.增加相对难清洗的产品； 3.设备有重大变更；

4.生产工艺发生重大变化，会引入新的杂质； 5.定期监控出现负面趋势；

6.如无特殊则每3年为一周期进行再验证。

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九．附表：验证记录。 附表：

1.清洁验证取样记录

取样记录（一）

品 名 清火栀麦片 取样时间 生产前 清洁结束 批 号 设备名称 检查项目 微生物限度 活性成份残留、清洁剂残留、微生物限度 微生物限度 微生物限度 CH-200槽形混合机 取样人 取样日期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 取样位置 S形搅拌桨 S形搅拌桨 S形搅拌桨 S形搅拌桨（消毒后） 清洁合格后 72小时 取样记录（二）

品 名 清火栀麦片 取样时间 生产前 清洁结束 批 号 设备名称 检查项目 微生物限度 活性成份残留、清洁剂残留、微生物限度 微生物限度 微生物限度 CH-200槽形混合机 取样人 取样日期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 取样位置 S形搅拌桨 S形搅拌桨 S形搅拌桨 S形搅拌桨（消毒后） 清洁合格后 72小时 取样记录（三）

品 名 清火栀麦片 取样时间 生产前 清洁结束 批 号 设备名称 检查项目 微生物限度 活性成份残留、清洁剂残留、微生物限度 微生物限度 微生物限度 CH-200槽形混合机 取样人 取样日期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 取样位置 S形搅拌桨 S形搅拌桨 S形搅拌桨 S形搅拌桨（消毒后） 清洁合格后 72小时

2.清洁效果验证记录

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清洁效果验证记录（一）

品 名 检查项目 目 测 活性成分残留物 清火栀麦片 检查时间 清洁结束后 清洁结束后 生产前消毒 清洁结束后 微生物限度 清洁合格后72小时 清洁合格72小时消毒后 清洁剂残留限度 结 论： 清洁结束后 细菌总数不得过50CFU/棉签。 细菌总数不得过25CFU/棉签。 批 号 设备名称 CH-200槽形混合机 可接受标准 检查结果 应无可见残留物及污迹。 供试品溶液的峰面积≤对照品溶液的峰面积 细菌总数不得过25CFU/棉签。 无异臭、异味，无肉眼可见物；pH值为6.5~8.5。 清洁效果验证记录（二）

品 名 检查项目 目 测 活性成分残留物 清火栀麦片 检查时间 清洁结束后 清洁结束后 生产前消毒 清洁结束后 微生物限度 清洁合格后72小时 清洁合格72小时消毒后 清洁剂残留限度 结 论： 清洁结束后 细菌总数不得过50CFU/棉签。 细菌总数不得过25CFU/棉签。 批 号 设备名称 CH-200槽形混合机 可接受标准 检查结果 应无可见残留物及污迹。 供试品溶液的峰面积≤对照品溶液的峰面积 细菌总数不得过25CFU/棉签。 无异臭、异味，无肉眼可见物；pH值为6.5~8.5。 清洁效果验证记录（三）

品 名 清火栀麦片 批 号 设备名称 CH-200槽形混合机 文案大全

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检查项目 目 测 活性成分残留物 检查时间 清洁结束后 清洁结束后 生产前消毒 清洁结束后 可接受标准 应无可见残留物及污迹。 供试品溶液的峰面积≤对照品溶液的峰面积 细菌总数不得过25CFU/棉签。 细菌总数不得过50CFU/棉签。 细菌总数不得过25CFU/棉签。 检查结果 微生物限度 清洁合格后72小时 清洁合格72小时消毒后 清洁剂残留限度 结 论： 清洁结束后 无异臭、异味，无肉眼可见物；pH值为6.5~8.5。

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验证证书

验证名称：CH-200槽形混合机清洁再验证 文件编码：验证-清洁-020-1

按清洁规程规定的最长放置时间24小时后开始对CH-200槽形混合机进行清洁，在清洁结束后、清洁合格72小时后分别取样检查，槽形混合机能达到预定的清洁标准，验证结果表明清洁消毒标准操作规程可行。根据验证结果：设备待清洁最长放置时间定为24小时，设备清洁有效期定为3天，清洁剂为1%纯碱，消毒剂为75%乙醇和3%双氧水。 特发此证

批准人：

日 期： 年 月 日

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备注：

1.应在当前验证条件下使用，使用条件发生变更，应报验证委员会审核，必要时重新验证。 2.应按批准的清洁操作规程进行操作。

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3.本验证项目的再验证及周期作为本证书的附件。

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