β 受体阻滞剂在非心脏手术周手术期的应用

β 受体阻滞剂在非心脏手术周手术期的应用

中日友好医院心内科 陈莉

大家好！我今天讲的题目是 β 受体阻滞剂在非心脏手术围手术期的应用，主要是讲七个方面的内容。

首先第一个内容是对 β 受体阻滞剂做一个简单的概述。 β 受体阻滞剂从发明到使用至今已经有半个世纪的历史了。它在心血管治疗方面的影响很少有药物能够与之相比。自从1962年第一个 β 受体阻滞剂普萘洛尔，也就是心得安，发明以来，可以说是开辟了心血管治疗的新纪元。它的发明者James Black博士获得了诺贝尔的生理学奖。

大量的循证医学的证据使 β 受体阻滞剂已成为降低心血管疾病发病率和死亡率的一个主要治疗药物，同时它在外科围手术期也得到广泛应用。

β 受体阻滞剂它主治的是 β 肾上腺能的受体， β 肾上腺能受体有 β1 和 β2 两个亚型。这张表列出了 β 肾上腺能受体在体内组织器官的分布以及相应的生理作用。比如在心肌，就是 β1 和 β2 它都有，但是 β1 受体占优势，其主要的生理作用是使心肌收缩力加强，心律加快。而在支气管平滑肌是 β2 占优势，主要作用是使血管舒张。在肝脏是 β2 受体，主要是使糖原分解，在肾脏呢是 β1 受体占优势，其主要作用是会使肾素分泌。

这张图列出了10种 β 受体阻滞剂的不同的药理学特性。我们是从 β 选择性、脂溶性和内在拟交感性来讲的。我们临床上常用的有比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔，阿替洛尔也是一个很常用的药。从图上我们可以看出，从表上我们可以看出，至于 β 选择性比索洛尔是最强的，卡维地洛它没有 β 选择性，它 β1 和 β2 它都有组织作用。脂溶性卡维地洛是最强的，其次是美托洛尔，然后是比索洛尔，而阿替洛尔它是一个水溶性的药物，它没有脂溶性。至于内在拟交感活性，除了醋丁洛尔有内在拟交感活性以外，其他的药物都没有内在拟交感活性。

不同的 β 受体阻滞剂它的 β1 受体结合强度也是不一样的，这个图列出了我们临床上常用的4种药物的那个 β 受体结合强度，这个图列出了我们临床上常用的4种药物的那个 β 选择性的。这个图列出了我们临床上常用的4种药物的 β 受体结合强度的比较。这个图比较了我们临床上常用的4种药物的 β1 受体结合强度，普萘洛尔是没有 β 选择性的，美托洛尔的 β2 和 β1 的选择性比例是1：20，阿替洛尔是1：35，比索洛尔是1：75。从这个图上可以看出来， β 选择性最强的是比索洛尔。

下面的这个图表列出了我们常用的四种药物药代动力学的一个比较，是一个药代动力学的比较。接下来的图表列出了四种药物的药代动力学的比较，比索洛尔的半衰期是最长的，大概是10 — 12个小时，可以持续22 — 24个小时，因此它需要是每天一次服药就可以。美托洛尔的半衰期是最短的，3 — 4个小时，持续作用时间是7 — 8个小时，因此他需要每天2 — 3次的服药。阿替洛尔和卡维地洛是介入比索洛尔和美托洛尔之间。

第二个内容是概述非心脏手术围手术期的心血管事件。据统计，全球大概每年有1亿成年人进行非心脏手术。我们指的围术期心血管事件，包括术前、树种、术后整个围手术期的心肌缺血、心肌更素、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常、严重低血压以及心源性死亡等各种心血管事件。

目前报道的非心脏手术围手术期的心血管事件发病率差别比较大。在并发有冠心病或者有冠心病风险的患者，围术期心肌缺血的发生率是在20% — 63%不等，围术期心肌梗死发生率在1.4% — 38%左右。

围术期心律失常的发生率是1% — 41%，术后30天的死亡率是3% — 6%。同时这部分患者他的平均住院时间也比没有冠心病或有冠心病风险的患者他要延长住院时间11天。

在围手术期会发生心血管事件，那是什么原因会导致这些心血管事件的发生呢？研究发现，交感活性亢进是心血管事件发生的重要因素。麻醉、手术创伤、疼痛出血可以导致应激反应，应激反应会使交感活性亢进，从而使儿茶酚胺的水平增加， β 受体激活，从而导致心律增加、心肌血流减少、心肌收缩增强、血压增加，从而使心肌的血供与氧耗失调，从而使心肌的血供与氧耗失调，最终导致各种心血管事件的发生。

所以我们就接下来讲 β 受体阻滞剂减少围手术期心脏事件的可能机制。首先它可以通过降低心率、血压、心肌收缩力，将心肌氧耗，延长舒张期、增加心肌灌注，改善心肌氧供需平衡失调。第二个它可以通，第二方面可以通过阻断肾上腺素能的刺激，降低心脏自律性，阻断折返环，提高缺血状态下的室颤阈值，从而发挥抗心律失常的作用。

第三方面， β 受体阻滞剂可以通过降低心率以间接降低心肌 “ 窃血 ” 与血小板的激活。其次它可以通过降低心输出量，影响冠状动脉血流的剪切力，从而提高冠状动脉粥样硬化斑块的稳定性。最后它可以通过抑制脂肪水解，促进心肌葡萄糖的利用，降低脂肪供能的比例，提高心肌对氧的利用效率。就基本上 β 受体阻滞剂都通过上述机制来道路一个减少围手术期心脏事件的发生。

我们第四个内容是介绍 β 受体阻滞剂在围手术期应用的临床研究。主要有三个比较有影响力的临床研究，从 β 受体阻滞剂用于围手术期的临床研究以来，可以说大多数的研究都缺乏足够的论证强度，已经有多项的荟萃分析，但大多数都是回顾性分析，并不是前瞻性的一个研究，其中一些结论是互相矛盾的，在 β- 受体阻滞剂有效性的问题上，只有为数不多的随机研究。

同时它不同的研究比较了不同的 β- 受体阻滞剂，但是在确定合适的目标人群，术前滴定时间以及给药途径方面都还不够，这些研究都还做的不够。

首先我们来看一下DECREASE 1的研究，DECREASE 1的研究入院了是1351例进行大血管手术，合并有冠状动脉疾病的高危患者。年龄在70岁以上，目前在接受糖尿病的治疗，运动能力有限，也就是说无法执行大多数日常活动的任何患者。

DECREASE 1虽然入选了1000多例患者，但是最后只有112例患者参与了随机研究，其中是59例接受比索洛尔+标准治疗，53例仅仅接受标准治疗。

在这里的标准治疗是使患者使用硝酸酯类的药+ACEI+阿司匹林。在手术前一周开始治疗，比索洛尔的起始剂量是每天5mg，大概一周后再重新评估，如果心率每分钟在60次以上的话，那我们服用的剂量会增加到每天10mg，一直用到术后30天。

研究结果是发现 比索洛尔降低围手术期心脏事件 * 相对风险 90% ，是有统计学差异的，这里指的心脏事件包括心源性死亡和非致命性心肌梗死，这是发表在新英格兰杂志上。

DECREASE 1随访2年的研究结果，也表明比索洛尔可以降低心脏事件的风险达到20%，在这里的心脏事件指的是心源性死亡和非致死的心肌梗死，它两年的随访结果显示了，心源性死亡和非致死性心肌梗死的混合终点发生率在比索洛尔组是有7例，其发生率是占12.3%，在标准治疗组是14例，发生率是37.8%，两组之间是存在着显著差异，P值是等于0.025。

第二个我们要介绍的研究是DECREASE Ⅳ的研究，这是一个随机、双盲、对照的研究，研究的对象是1066例非心脏手术患者，同时是心血管事件中危的患者。

研究的方法是分为四组，术前开始接受比索洛尔的治疗。研究方法是分为四组，术前开始接受治疗，治疗中位时间是平均34天。分为是以下四组：一个是比索洛尔组，第二组是氟伐他汀组。分为四组：A组是比索洛尔组，B组是氟伐他汀组，C组是比索洛尔+ 氟伐他汀组。

D组是双重安慰剂组。比索洛尔的剂量是每天2.5 — 10mg不等，最终的目的是为了保证心率控制在50 — 70次/分。

DECREASE Ⅳ的研究终点是观察术后30天心源性死亡和非致死性心肌梗死的联合终点。组间比较P值是等于0.001的。从图上我们可以看出，术后30天心源性死亡和非致死性心肌梗死的联合终点在比索洛尔组的发生率是最低的，1.9%，在氟伐他汀组是4.1%，在比索洛尔+氟伐他汀组是2.2%，在双重安慰剂组其发生率是7.8%。这个研究结果提示，比索洛尔治疗可以显著减低中危患者围手术期的心脏事件，而氟伐他汀组的预防作用比较弱，同时比索洛尔和氟伐他汀联合治疗并不能进一步提高对心脏事件的预防作用。

第三个我们要介绍的研究是POISE研究，POISE研究应该是目前最大规模的一个临床研究。它是个随机、双满、安慰剂对照的研究。POISE研究的公布是推动了2009年ACCF/AHA版本《非心脏外科手术围手术期心血管评估和处理指南》的更新，应该这是一个比较很有影响力的研究。

POISE研究的对象是8351例非心脏手术的动脉粥样硬化疾病或具有相关危险因素的患者，这些患者符合以下标准一例就。入选的患者符合下面一项标准就可以，比如说有冠心病史、外周血管病、卒中、之前3年内曾经因为慢性心力衰竭入院、曾经做过主要瓣膜手术等。

POISE研究的方法是在术前2 — 4小时随机给予患者琥珀酸美托洛尔缓释片100mg或者安慰剂治疗，术后6小时给予琥珀酸美托洛尔缓释片100mg或者安慰剂治疗，在术后12小时再给予患者琥珀酸美托洛尔缓释片200mg或安慰剂治疗，一直用到术后30天。

POISE研究的终点是心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性心脏骤停。从图上我们可以看出，在琥珀酸美托洛尔组它的联合终点发生率是5.8%，而对照组的联合终点发生率是6.9%，两组比较P值等于0.0399，是有统计学意义的。而心肌梗死的发生率在琥珀酸美托洛尔组是4.2%，在安慰剂组是5.7%，P值是等于0.0017，也是有统计学意义的。

但是POISE研究中，美托洛尔组它围术期的死亡率和卒中率是显著增加的。从图上我们可以看出，在美托洛尔组死亡率是3.1%，在安慰剂组死亡率是2.3%，P值等于0.0317。而卒中的发生率在美托洛尔组是1.0%，在安慰剂组是0.5%，P值等于0.0053，都是有统计学差别的。同时POISE研究，研究的结果中，低血压和心动过缓的发生率在美托洛尔组也是显著增加的，因此POISE研究的结果是提示了美托洛尔在降低心肌梗死的同时它显著升高，死亡、卒中、低血压和心动过缓的发生率，这可能与药物潜在的血流动力学效应有关系。

接下来我们第五个要介绍的内容是指南对围术期使用 β 受体阻滞剂的推荐。关于指南，我们最早的有2000版的循证依据的积累，2007年版ACCF/AHA作出了修订，然后2009年又作出了新的修订。下面我们简单介绍一下2009年ACCF/AHA对非心脏手术围手术期心血管评估和治疗的指南。第一个，因治疗适应证使用 β 受体阻滞剂的患者，在接受非心脏手术过程中不应该中断 β 受体阻滞剂的治疗，这是I推荐，证据水平是C级。

第二个，对术前检查发现心肌缺血的心脏事件高危患者，在接受心脏手术过程中应该给予 β 受体阻滞剂治疗，这是Ⅱa类推荐， B级水平。与2007版的指南相比，第二条适应证它是降级为了Ⅱa类适应证。

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