综述 喹诺酮类药物的合成

综述：

房泽轩 0940204

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喹诺酮类药物的合成

目录

一．喹诺酮类药物的发现 ................................................................ 2 二．喹诺酮类药物的发展 ................................................................ 2 三．作用机制 ................................................................................... 3 四．新药的研发 ............................................................................... 3 五．合成路线 ................................................................................... 4 六．构效关系： ............................................................................... 9 七．展望 ......................................................................................... 10 八．参考文献 ................................................................................. 12

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摘 要：近年来，随着人们对喹诺酮类药物化学和在分子水平上对其抗菌作用机制研究的深入，同时借鉴其它类抗菌药早期开发的成功经验，新喹诺酮类药物又取得了令人瞩目的进展。本文综述了喹诺酮类药物的发现，发展，以及一些主要的和较为新颖的喹诺酮类药物的合成方法和构效关系，并在最后进行了展望。

关键字：喹诺酮类药物 莫西沙星 构效关系 新药的展望

一．喹诺酮类药物的发现

萘啶酸是1962年人们在合成抗疟药——氯喹的过程中偶然发现的一种副产物，它的问世，标志着喹诺酮类药物历史的开始，也预示着这类新抗菌药开始造福于人类。

自1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸(Nalidixic Acid)为第一代，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌等少数G-杆菌有效，口服吸收差，副作用多，仅用于敏感菌所致的尿路感染。

1974年合成第二代喹诺酮类代表药吡哌酸(pipemidic Acid)，对G-杆菌的作用也包括了部分绿脓杆菌，抗菌活性较前者提高，口服少量吸收，但可达到有效尿药浓度，不良反应明显减少，因此用于尿路和肠道感染。

1979年合成第一个第三代喹诺酮药：诺氟沙星(Norfloxacin氟哌酸)。它是4-Quinolone结构改造衍生物，在6位上加上一个氟(F)后，增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，因而吸收好，组织浓度高，半衰期长，更大大增加了抗菌谱和杀菌效果。此后，构效关系的研究进一步展开，近年来新的氟喹诺酮类药物如雨后春笋，成为一个十分活跃的研究领域。氟喹诺酮类对G-杆菌，包括绿脓杆菌均有良好抗菌作用，对G+球菌也具一定抗菌活性，尤其对耐药G-杆菌，仍可呈现敏感。

二．喹诺酮类药物的发展

众所周知，任何一类化疗药物在临床应用中均会受到很多因素的制约，因此难于对其远期发展前景作出准确的预测。尽管如此，在一定程度上，人们仍可根据已有的文献资料和最新的研究进展对其发展前景作出某些评估，仍是很有意义的。20世纪80年代末，Neu根据当时所能收集到的文献资料第一次对喹诺酮类药物的发展前景进行了述评。随后，Andriole于1993和1994年又连续发表2篇有关喹诺酮类药物临床应用前景的述评文章。近年来，随着人们对喹诺酮类药物化学和在分子水平上对其抗菌作用机制研究的深入，同时借鉴其它类抗菌药早期开发的成功经验，新喹诺酮类药物又取得了令人瞩目的进展。

喹诺酮按发明先后及其抗菌性能的不同，分为一、二、三、四代。

第一代喹诺酮类，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。具体品种有萘啶酸（Nalidixic acid）和吡咯酸（Piromidic acid）等，因疗效不佳现已少用。

第二代喹诺酮类，在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。吡哌酸是国内主要应用品种。此外尚有新恶酸（Cinoxacin）和甲氧恶喹酸（Miloxacin），在国外有生产。 第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作

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用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。本类药物中，国内已生产诺氟沙星。尚有氧氟沙星（Ofloxacin）、培氟沙星（Perfloxacin）、依诺沙星（Enoxacin）、环丙沙星（Ciprofloxacin）等。本代药物的分子中均有氟原子。因此称为氟喹诺酮。

第四代喹诺酮类与前三代药物相比在结构上修饰，结构中引入8-甲氧基，有助于加强抗厌氧菌活性，而C-7位上的氮双氧环结构则加强抗革兰阳性菌活性并保持原有的抗革兰阴性菌的活性，不良反应更小，但价格较贵。对革兰阳性菌抗菌活性增强，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强，对典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分枝杆菌的作用增强。多数产品半衰期延长，如加替沙星与莫昔沙星。

三．作用机制

新喹诺酮类药物的迅速发展与2个重要发现密切相关。虽然现在人们知道细菌中存在4种DNA拓扑异构酶，然而当时由Gellert等证实的DNA促旋酶(拓扑异构酶Ⅱ)则是喹诺酮类药物迅速发展的第一个也是最关键的发现，这一发现使人们在分子水平上更好地理解喹诺酮类药物的抗菌作用机制成为可能。拓扑异构酶I和Ⅲ对喹诺酮类药物不十分敏感，氟喹诺酮类药物的两个重要靶点是拓扑异构酶I(DNA促旋酶)和Ⅳ。喹诺酮类药物的作用机制是它们抑制细菌的拓扑异构酶(DNA促旋酶)。拓扑异构酶Ⅱ(已在所有被检细菌中发现)存在4个亚基(2个A亚基和2个B亚基)，可使细菌细胞中的DNA链超螺旋，每一染色体区域在超螺旋化的瞬时解链而形成单链DNA，超螺旋化一旦完成，酶将使解链的DNA闭合从而结束单链DNA状态。这样，DNA促旋酶(开链一闭合酶)使双链DNA解链而致负超螺旋化并使之闭合(由Crumplin和Smith提出)。

初期提出A亚基首先引起解链，再由B亚基实施超螺旋化，最后A亚基使开链闭合。最近认为，因为B亚基的突变可改变细菌对新喹诺酮类药物的敏感性，所以后者对DNA促旋酶的A亚基和B亚基均有作用，只是作用机制可能稍有不同而已。此外，假如RNA或蛋白质的合成一旦被抑制，喹诺酮类药物的杀菌活性则会明显减弱。所有喹诺酮类药物均具有杀菌作用，国外医药抗生素分册2001年1月第22卷第1期并且均存在一个最佳杀菌浓度，高于或低于此浓度时其杀菌活性减弱，这很可能是RNA合成的抑制与药物剂量相关之故。总之，DNA促旋酶的发现与确证为喹诺酮类药物的迅速发展打下了关键的基础。

对喹诺酮核的大规模结构改造是使喹诺酮类药物迅速发展的第2个重要因素。在C，一位改造的同时，在其他位上配以不同取代基的组合主要引起喹诺酮的抗菌活性、药物动力学和代谢性质的改变。具体影响如下：引入F，可提高对DNA促旋酶的抑制活性，并对葡萄球菌显示活性；再引入第2个F，可改善药物的吸收并延长半衰期；引入哌嗪基，可提高对葡萄球菌和假单胞菌的活性；哌嗪基上再引入1个甲基，可改善药物的吸收并延长半衰期；将F改为甲氧基后，尽管抗菌活性略有下降，但却大大降低了潜在的光毒性。

四．新药的研发

随着药物的发展，细菌的耐药性越来越强，因此，新药的开发迫在眉睫。现

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如今，喹诺酮类药物的研发方向主要为第四代的喹诺酮类药物。这其中的代表药物为目前使用较为广泛的的莫西沙星。

莫西沙星为为第四代喹诺酮类广谱抗菌药，是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。 抗菌机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和DNA复制、修复和转录中的关键酶。莫西沙星在体内活性高。

欧洲药品管理局（EMEA）在完成了莫西沙星安全性评估后得出结论，认为应限制性使用含莫西沙星的药品，在治疗急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作和社区获得性肺炎时，只有当其他抗菌药都无法使用或治疗无效时，才能使用莫西沙星。EMEA还建议加强莫西沙星口服制剂产品的警告。 莫西沙星是氟喹诺酮类抗菌药，其口服制剂是按照欧盟成员国审批程序批准的，已上市近十年，用于治疗急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作和社区获得性肺炎，一些成员国还将莫西沙星用于轻到中度盆腔炎的治疗。 在德国药品管理当局对口服莫西沙星产品进行了安全性评估（包括7例肝损害导致患者死亡的疑似病例）后，英国药品管理当局对莫西沙星的效益/风险提出质疑，并要求EMEA人用医疗产品委员会（CHMP）给出评价意见。（见《药物警戒快讯》2008年第5期）

在2008年7月的会议上，CHMP得出结论，认为口服莫西沙星的效益仍大于风险。然而，因为安全性原因，主要是考虑到肝损害不良事件的增加，CHMP建议限制性使用该产品。对于急性细菌性鼻窦炎和慢性支气管炎急性发作，莫西沙星只能用于其他抗菌药无法使用或治疗无效的情况；对于社区获得性肺炎，莫西沙星只能在其他抗菌药无法使用的情况下给与。

五．合成路线

喹诺酮类药物虫类繁多，如今主要使用的喹诺酮类一般为第三代和第四代，下面以莫西沙星和诺氟沙星的合成路线为例

1.莫西沙星合成路线：

（1）.B（OAc）2的合成。在干燥的250mL反应瓶中加入硼酸6.6g（0.1mol）和Ac2O 35.6mL（0.33mol），加人少量催化剂氯化锌，充分搅拌，升温至110℃4

加热回流1.5h，水域冷却至50℃左，备用。 （２）1-环丙基-6，7- 二氟-8- 甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-3，4-二醋酸合硼酯 （以下简称鳌合物）的合成。在上述制得的 B(OAc)3 的反应器中加入23g（0.071mol）的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，升温至90℃反应3h；反应完毕，减压蒸去溶剂；冷却至室温，加入水充分洗涤，过滤，水洗2次，干燥得橙黄色固体

（３）莫西沙星的合成。取（2）中制备的鳌合物 2ｇ（4.73,mmol）溶于10mL乙腈，加入0.5ｍＬ 三乙胺，0.66ｇ（5,24mmol）（S,S）-2,8-二氮杂双环［4．3．0］壬烷，回流 3h，减压蒸干；残余物加 20mL 石油醚，研磨固化，得黄色固体；滤饼用适量石油醚洗后溶于质量分数为 7％的NaOH溶液13.5ｍＬ，于80 ℃搅拌3h，降至室温后过滤；滤液用质量分数为 5％的 HOAc水溶液调至Ph=7，过滤；滤饼用质量分数为,5％的HOAc 溶解，过滤；滤液用质量分数为5％的 NaOH水溶液调至Ph=7，过滤；滤饼依次用适量水和乙醇洗，干燥得淡黄色固体。

2.诺氟沙星合成路线如下：

1.先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线：6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。 (1) 以3-氯-4-氟苯胺为原料

①3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME, diethyl ）

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2-(ethoxymethylene) malonate)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法。但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻等缺点。

② 3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。

此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大。

③3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应，使用三乙降低了成本。

④3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应，再经溴化、氰解和水解引入羧基。

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⑤3-氯-4-氟苯胺经N-乙基化，再与烷氧基亚甲基丙二腈反应，最后引入哌嗪基得诺氟沙星。

(2) 以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料

(3) 以2,4-二氯氟苯为原料

2.先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线

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(1) 以2-氟苯胺为原料

(2) 以3-氨基-4-氟硝基苯为原料

(3) 以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料

以上先引入哌嗪环的方法一般收率较低，还处在实验室研究阶段。

3.马波沙星( Marbofloxacin)的合成路线

马波沙星作为兽用氟喹诺酮类抗菌药, 已于1995 年先后在英国和法国上市。它的化学名为9-氟-2, 3-二氢-3-甲基-10-( 4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶

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[ 3, 2, 1-i, j] [ 4 1 2] 苯并二嗪-6-羧酸, 其合成路线如图1 所示[ 2] , 以2, 3, 4, 5-四氟苯甲酰乙酸乙酯2为原料, 按常规方法先在醋酐存在下与原甲酸三乙酯反应, 生成乙氧基-取代苯甲酰丙烯酸乙酯, 再经胺基交换和分子内亲核取代反应, 得到1-( N-甲基甲酰胺基) 喹诺酮中间体3, 后者先与N-甲基哌嗪缩合,接着在KOH/H2O 体系中加热, 3-羧酸酯基、1-甲酰胺基和8-F 同时发生水解, 生成喹诺酮-3-羧酸钾盐4, 最后在HCHO/HCOOH 溶液中, 发生分子内8-羟基的氨甲基化反应而环合, 再用氨水中和过量的甲酸即得目标物。

本品的抗菌谱和抗菌作用与德国拜尔公司开发的恩诺沙星( Enorof lox acin) 相似, 但它具有清除半衰期较长( 犬10 ~ 12h, 猫8~ 10h ) 和生物利用度高( ~100% ) 的特点。

六．构效关系：

A环时间抗菌作用必须的基本药效结构，3-羧基、4位羰基氧与DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ作用，是抗菌必须的活性基团。B环可以改变。 N1位取代基对抗菌活性有很大贡献。N1位取代基如是脂肪烃取代基时，以乙基或者与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基取代时抗菌活性最强。N1位取代基如是脂肪环烃取代基时，以环丙基的抗菌活性最强。N1位取代基也可是芳香烃取代，苯取代和乙基取代的作用相似，2，4-二氟苯基和4-羟基苯基的取代可扩大抗菌谱，增强对G+的活性。

1位和8位之间可成环，形成的S构型的异构体抗菌活性强。 3位的羧基和4位的氧为必要基团。 5位被氨基取代可使活性增加2-16倍。 6位引入F原子有协同作用。

7位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱,对抗菌活性级抗菌谱的贡献以哌嗪基最好。

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代表药物的构效关系： 1. 西诺沙星（Cinoxacin） 7位引入了哌嗪环，与第一代药物不同，药理研究表明：7位哌嗪基团由于能和DNA促旋酶B亚基作用，使得喹诺酮类药物对DNA促旋酶的亲和力增强。且7-位哌嗪基存在使分子的碱性和水溶性增强, 具有好的组织渗透性，在组织中的浓度高于血药浓度。

2.诺氟沙星（Norflixacin）

诺氟沙星等喹诺酮类药物结构中3，4为为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用，同时老人和儿童也不宜多用。

七．展望

喹诺酮类药物作为抗菌药的综述文章已发表不少，这些文章对其发展前景的预测归结起来主要有如下几点：(1)对某些特定菌(包括肠球菌、肺炎链球菌、假单胞菌、单胞菌、军团菌等)活性更强的化合物；(2)抗菌谱更广(包括厌氧菌、分枝杆菌、衣原体、枝原体等也具有较好活性)的化合物；(3)能够通过血脑屏障，使喹诺酮类药物在治疗某些严重的感染性脑膜炎中发挥作用；(4)毒副作用更小、安全性更高的化合物。通过近几年来的结构修饰，以上预期的许多方面已经得以实现或接近实现。

近年批准上市的司帕沙星、加替沙星对肺炎链球菌、厌氧菌、枝原体、衣原体均有较好活性，其中对肺炎链球菌的活性比环丙沙星提高4～16倍。开发中的wQ一3034和Syn一1253对金黄色葡萄球菌，特别是对甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌的活性是目前发现的氟喹诺酮类药物中最强者，如果开发成功，有望成为替代万古霉素的药物。开发中的ABT一719对耐万古霉素的粪肠球菌(VRE)的MIC达o．03mg／L，而VRE是近年出现的令临床医师最感棘手的问题之一，因为目前尚缺少对此菌有效的药物。研究中的西他沙星具有很强

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的广谱活性，其中对幽门螺杆菌的MIC。达O．025mg／L，几乎可与阿莫西林相匹敌。司帕沙星和加替沙星对分枝杆菌均有优秀活性。克林沙星不仅对肺炎枝原体有很强的活性(MIC。。≤0．03mg／L)，其活性是环丙沙星的数十倍，而且对军团菌也有很强的活性，这给治愈这种难以对付的感染性疾病提供了另一种有效武器。鉴于喹诺酮类药物已取得的辉煌成就，并且受到药物化学家、微生物学家、药理毒理学家和临床专家的极大关注，所以可以肯定地说，喹诺酮类药物在今后若干年内还将取得更大的进展。这些进展归纳起来，预计有以下几个方面：

(1)有关喹诺酮类药物的基础研究将进一步深化。例如，构效关系、作用机制、耐药机制、药物相互作用、细胞毒性以及新的筛选模型等方面都可能出现重大进展。并且，随着这些基础研究的深入，必将推动喹诺酮类抗菌药的发展进程。

(2)随着人们对喹诺酮类药物作用机制认识的深入，必将出现对某些特定菌(例如，到目前为止，喹诺酮类药物对铜绿假单胞菌的活性仍不令人满意)活性更高的化合物，正如人们发现了拓扑异构酶IV也是喹诺酮类药物的作用靶点之一后，大量的对革兰氏阳性菌活性更强的抗菌药(如司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星等)相继问世一样。

(3)随着人们对喹诺酮类药物耐药机制认识的深化，在对付细菌耐药问题上将出现多样化的新手段。例如现在人们认识到其耐药机制主要是使细菌DNA促旋酶的A亚基或B亚基发生变异，对细菌膜通透性下降和药物的泵出，其中抑制药物泵出剂的筛选已引起人们的注意，并出现了一些苗头。

(4)随着人们对药物相互作用的进一步研究，喹诺酮类药物与其它药物联合用药来治疗一些难治性感染将越来越广泛。例如，西他沙星本身没有抗真菌活性，但它与两性霉素B、氟康唑或咪康唑等有明显的协同作用，上述3种抗真菌药对白假丝酵母的MIC分别为4．62、2．5和1．25mg／L，加入西他沙星后的MIC降为1．16、o．3和0．15mg／I。，前者是后者的4～8倍，这无疑给它们联合使用来治疗难治性深部真菌感染提供了实验室基础。

(5)随着人们对不良反应与结构之间关系认识的进一步深入，必将出现毒副作用更小、临床安全性更高的喹诺酮类新品种。正像人们发现喹诺酮类药物的光毒性主要受8一位取代基的影响，并进而通过结构改造，发现8一甲氧基取代的衍生物几乎无潜在的光毒性，才开发出加替沙星和莫西沙星这两个优秀品种。克林沙星和西他沙星虽然具有很强的广谱活性，正是由于8一位是氯取代，其潜在的光毒性使这两个产品前途难卜。可以肯定，其它不良反应更小的新品种将在不久的将来问世。

(6)抗病毒、抗肿瘤也是近几年喹诺酮类药物领域比较活跃的研究方向之一，并己出现了一些可喜的苗头。例如，WIN一57294、wIN一63320、WIN一64593、A一62176、A一74932和A一65282等均表现出对肿瘤细胞有一定的活性，其申wIN一64593还显示出较强的抗疱疹病毒I、Ⅱ的活性，尽管它们距真正成为抗肿瘤药物的距离尚远，后者也由于毒性问题夭折于实验室阶段，但是，通过进一步的结构改造，有发展成为抗肿瘤或抗病毒药物的可能性。喹诺酮类药物历经40年的发展，已成为临床上治疗感染性疾病的重要药物类别之一，尽管它们还有许多不足，但随着人们的孜孜进取，它们将会不断得到完善。可以预言，喹诺酮类药物即便将来在其它领域无所作为，但作为抗感染药物，它们在临床上的地位和作用必将进一步得到加强。

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八．参考文献

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/78ag.html