FDA仿制药研发思路案例2-缓释制剂

QbD示例 缓释制剂

“质量源于设计”在ANDA中的应用：缓释制剂示例

QbD实践情况点评

在药品生产过程中，广泛存在变异。FDA推行QbD并对注册资料提出相应要求，有助于企业把握变异，控制生产中的风险，增强生产的可预测性，减少放大过程中与GMP条件下大生产中可能的问题，对企业生产和药监部门审评均有益处。这两个详尽的QbD示例，体现出认为业界应进行何种深度的思考，值得借鉴参考。然而，过分照搬QbD示例，或为迎合审评要求被动的增加QbD信息，这些常见的误区均应避免 ——Garth Bohem

更多讨论请见 讨论——QbD案例的实践情况 评论者信息 Garth Bohem 博士简介

示例介绍

这是一份药品研发示例报告，描述ANDA申请人如何在研发中推进质量源于设计（QbD）理念的实施。 这个示例的目的是说明ANDA申请人如何在其研发过程中实践QbD，并讨论FDA仿制药办公室（OGD）如何在审评中使用这些信息。

尽管我们尽可能使示例更接近真实情形，但是实际的产品研发仍可能与这一示例有所差别。该示例只是用于示范，对于每一个特定产品的实施程度可能会依申请人的经验和知识而有所不同。在申报资料中，申请人应详尽解释这种由于经验及理解而带来的影响，比如，进行风险评估。对示例中的很多地方，申请人也可以选择其它合适的替代方法进行研究。

文中的斜体字部分是请读者注意的内容。如有问题和意见，可发至 GenericDrugs@fda.hhs.gov。

目录

1.1 摘要

1.2 参照药品的分析

1.3 ANDA产品的目标产品的质量概况 1.4 溶出方法研发和生物等效性研究 2.1 药品组分 2.2 药品

2.3 生产工艺研发 2.4 容器密闭系统 2.5 微生物学特性 2.6 相容性 2.7 控制策略 A.1 附录 I 缩略语表

1.1 摘要

这份药品研发报告总结了一个规格为10 mg的缓释片仿制药的开发，其参照药品（RLD）为用于治疗性缓解、规格为10 mg的缓释片品牌药。在示例中我们应用QbD的理念来研发处方和生产工艺，以确保示例缓释片的质量、安全性和有效性。

最先要界定目标产品的质量概况（QTPP）。这要基于原料药属性和参照药品的产品特性，还要考虑参照药品（RLD）的和预期的患者人群。示例缓释片旨在实现目标产品的质量概况中所描述的所有属性。然而，在药品研发过程中，

我们的研究主要集中在会受到药品处方和生产工艺影响的那些质量属性（CQAs）。对于示例缓释片，这些属性包括物理属性（大小和可分割性）、含量、含量均匀度和释放度。

示例缓释片含有原料药Z，为化学稳定的BCS I级化合物。为与参照药品一致，设计的示例缓释片含有速释（IR）颗粒和缓释包衣微丸，外加粒间缓冲剂与其它辅料，一起压制成刻痕片。已批准的速释颗粒处方及生产工艺参见ANDA “aaaaaa”。我们选择Kollicoat SR 30 D作为控制释放的聚合物，并用实验设计（DOE）对处方进行优化。使用比例优化的两种规格的微晶纤维素，来防止速释颗粒和缓释包衣微丸分层。再确定适宜用量的崩解剂（羧甲淀粉钠）和润滑剂（硬脂酸镁），从而得到一个可靠的处方。

一个具有可预测性的释放度检测方法是我们开发项目的关键因素。尽管最初的原型制剂（F-1）在第一次实验性生物等效性研究中归于失败，我们却用这个原型制剂，对溶出条件进行了大量的筛选，获得了现行的释放度测定方法（即在250 mL pH为6.8的磷酸盐缓冲液中，搅拌速度为10 dpm，使用USP 3型溶出仪）。随后的生物等效性研究证实了要与参照药品的释放度一致所需的理论聚合物包衣水平。利用从生物等效性研究中收集的药代动力学数据，建立了体内体外相互关系（IVIVR）。这一具有预测性的释放度检测方法将被用于成品药品的质量控制。

在整个研发过程中，通过风险评估来确定处方和工艺中潜在的高风险变量，进而确定需要进行哪些研究以增加我们对处方工艺的了解。进一步的风险评估会反映出，相应的风险随着我们对产品和工艺的理解不断提高而降低。 由于事先已经建立了速释制粒工艺，因此这份研发报告仅关注与缓释微丸及最终片剂工艺研发有关的四个关键方面：1）层积上药；2）缓释聚合物包衣；3）混合及润滑，以及4）压片。我们选择底喷流化床工艺进行缓释微丸的层积上药及聚合物包衣。在将混料压制成为刻痕片前，使用扩散混合方法进行总混。

对于每一个单元操作，均进行风险评估，然后利用实验设计（DOE）对识别出的高风险变量进行研究，以确定关键物料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs）。在线近红外（NIR）方法经验证合格后，用于监测混合均匀度，以减少与混合步骤相关的风险。我们的工艺优化有助于在中试规模建立设计空间。中试规模的申报批在 BE研究中证明，我们的产品与参照药品之间是生物等效的。

我们商业化大生产规模的首个验证批没有通过溶出度检测。随后的研究表明，由于工艺效率不同，在商业化大生产规模下生产的微丸，薄膜包衣厚度与中试规模相比有所增加。在生产第二个验证批时，就把理论聚合物包衣水平从30%降低到28%，因为商业化生产时提高了工艺效率，进而达到了对既定的关键质量属性的要求。 在最初的风险评估阶段，某些投入物料属性和工艺参数，被确定为潜在的高风险变量。这些物料属性和工艺参数被囊括在控制策略当中。控制策略还包括了在加工（in-process）产品和成品的质量标准。在产品生命周期内，对工艺进行监控，而由此获得的额外知识，将会用于对控制策略进行适当调整。 示例的控释片的开发进度表见表1。

表1. 示例10 mg缓释片的研发过程，以时间先后为序

研究

参照药品分析 原料药性质评估 辅料相容性

用空白微丸压制的速释颗粒溶出 粘合剂优化和原料药的固态稳定性 层积上药工艺研发-可行性及优化研究

不适用 不适用 不适用

实验室小试(1 kg) 实验室小试(1 kg) 实验室小试(4 kg)

规模

7 28 33 42 46 88

页数

用空白颗粒压制的含药微丸的溶出 缓释聚合物包衣处方的稳定性和优化研究

缓释聚合物包衣工艺研发 - 可行性、筛选及优化研究 用于确定混合终点的近红外方法

原型片剂的处方研究 - 填充剂、崩解剂及润滑剂的优化

实验室小试(1 kg) 实验室小试(1 kg) 实验室小试(4 kg) 不适用

实验室小试(4, 10 kg)

47 54 105 122 64 70 17 71 25 18 96 115 118 123 133 26 139 141

用于第一次试验性生物等效性研究的处方开发（原型F-1） 实验室小试(4 kg) 使用原型F-1进行的首次试验性生物等效性研究

用于第二次试验性生物等效性研究的处方（原型F-2和F-3）开发

使用原型F-2和F-3进行的第二次试验性生物等效性研究 预测性释放度方法的开发和体内体外相互关系研究 层积上药工艺的可靠性研究 缓释聚合物包衣工艺可靠性研究 缓释微丸热处理工艺确认研究

混合工艺研究 - 分层调查和工艺参数优化 压片工艺研发 - 工艺参数的优化 关键生物等效性研究 申报批

放大至商业化大生产规模

1.2 参照药品的分析 o 1.2.1 临床 o 1.2.2 药代动力学 o 1.2.3 药物释放 o 1.2.4 理化特性 o 1.2.5 组成

不适用

实验室小试(4 kg) 不适用 不适用 中试(40 kg) 中试(40 kg) 不适用 中试(40 kg) 中试(40 kg) 申报批(40 kg) 申报批(40 kg) 商业化大生产(180 kg)

1.2 参照药品的分析

1.2.1 临床

参照药品为品牌缓释片，规格为10 mg，是速释和缓释部分组成的缓释（MR）剂型。参照药品于2009年在美国获批（NDA aaaaaa），用于治疗性缓解。片剂含有活性成分Z，它通过中枢神经系统起作用；但其作用机制还不明确。10 mg品牌缓释片是基于2005年获批准的（NDA bbbbbb）3 mg品牌速释片研发的。示例速释片（ANDA aaaaaa）于2010年获得ANDA批准。

品牌缓释片为每日一次给药，既能提供与速释产品类似的速效治疗，同时还可维持疗效。说明书的推荐剂量为成人10 mg，每日1次，但最大剂量可逐步递增至20 mg，每日1次。药片刻痕允许以5 mg剂量服用，特别用

于老年患者或肝功能不全患者，因为他们不能像正常人一样快速清除药物。药品说明书警告，与酒精同时摄入有可能引发剂量突释。 1.2.2 药代动力学

Z代谢为相应的无活性代谢产物Z*，半衰期约为5小时。品牌Z速释制剂半衰期短，限制了其保持疗效的能力，需要每隔8小时给药以保持疗效。为克服这一限制，品牌缓释制剂设计为分两个阶段释放药物：速释阶段和随后的缓释阶段。根据药品说明书，速释阶段在前两个小时迅速起效达到与速释药品（3毫克）相当的血药浓度。缓释阶段可以保持24小时的血药浓度以维持疗效。药品上指出，由于不存在食物效应，无论是否进食都可服用。根据公开发表的信息（按照《信息自由法案》FOI）和有关这一药品的文献，图1显示了品牌缓释片的药代动力学曲线。

图1. 品牌缓释片-10 mg的血药浓度-时间曲线

1.2.3 药物释放

品牌缓释片药物溶出度的检测，使用美国药典第二法（桨法），50 rpm，溶出液体积为900 mL。如图2所示，四种溶出介质包括水、0.1 N的盐酸，pH 4.5的磷酸盐缓冲液和pH 6.8的磷酸盐缓冲液。图中包括整片和分割片的药物释放曲线。

图2. 品牌缓释片整片和分割片药物释放曲线，美国药典第二法（桨法），50 rpm，900 mL溶出液

药物释放曲线揭示出该参照药品的三个关键特征：

1. 两阶段体外药物释放显示品牌缓释片设计包含速释（标定剂量的30%）和缓释（标定剂量的70%）两部分。首先，速释部分达到图1所示的第一个血药峰浓度，负责初始起效。缓释部分促成第二个峰浓度，持续释放药物从而维持疗效。 2. 药物释放与pH值无关。

3. 整片和分割片的药物释放特性是相似的。

为获得与参照药品一致的溶出曲线，10 mg示例缓释片的药物释放目标定为，部分活性成分（标定剂量的30％）快速释放（不超过30分钟），然后（从30分钟到24小时）延迟释放其余的缓释组分（标定剂量的70％）。最初的溶出方法使用美国药典第二法（桨法），50 rpm，900 mL pH 6.8的磷酸盐缓冲液。 1.2.4 理化特性

品牌缓释片的理化特性总结见表2。通过观察崩解情况，及通过光学显微镜和扫描电子显微镜（图3a、3b和3c）进行横截面检查，可以了解到，品牌缓释片由完整的微丸（~ 0.45毫米）组成，微丸则有2–3层的聚合物包衣。 表2. 品牌缓释片-10 mg的理化特性 外观 批号白色胶囊形片，有刻痕线的一面印有“XX”字样，另一面印有“234”字样 A0420B 有效期2009年6月 每一刻痕片含10 mg Z 250.70 有，分成相同的两半 未包衣 10.97–11.02 5.48–5.53 5.73–5.77 207.50 使用图像分析测量 10–12 1分钟30秒 片剂崩解后可观察到微丸 片剂横截面显示直径~0.45 mm的微丸 有2–3层聚合物包衣的完整的微丸 100.2 0.10 规格（标示量） 平均片重（mg） 刻痕 包衣长度（mm） 宽度（mm） 厚度（mm） 体积（mm3） 硬度（kP） 崩解时间 崩解观察 光学显微镜 扫描电子显微镜 含量，%w/w标示量 未知杂质最高量

图3 品牌缓释片-10 mg的照片：（a和b）药片横截面；（c）微丸横截面显示2–3层的聚合物包衣 1.2.5 组成 根据参照药品（RLD）、专利文献、产品特点和对药品的逆向工程分析，表3列出了10 mg品牌缓释片的组成。其中每个辅料的用量均在已有的经验值范围内，也未超出相应的FDA批准的口服固体剂型IIG含量。 Table 3. Composition of Brand MR Tablets, 10 mg 表3. 品牌缓释片-10 mg的组成 成分 缓释包衣微丸 Z 聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 乙基纤维素 聚乙二醇 糖球丸芯 功能 原料药含量 （mg每片） 百分含量（%w/w） 7.0 2-4 3-5 0.2-0.8 18-28 40 3.0 2.8 0.8-1.6 1.2-2.0 0.08-0.3 7.2-11.2 16.0 1.2 粘合剂 包衣聚合物 增塑剂 基质载体 原料药 缓释包衣微丸小计 速释颗粒和总混 （不包括微丸） Z 微晶纤维素（MCC） 乳糖 羧甲基淀粉钠（SSG） 硬脂酸镁 填充剂 填充剂 崩解剂 润滑剂 100-140 40-70 10-20 1.5-3.5 210 250 40.0-56.0 16.0-28.0 4.0-8.0 0.6-1.4 84.0 100.0 混料小计（不包括微丸） 片剂总重量 1.3 ANDA产品的目标产品质量概况

请读者注意:“目标产品的质量概况”（QTPP）是“药品质量属性的前瞻性总结，完备这些质量属性，才能确保产品质量，并最终保证药品的安全性和有效性。”1目标产品的质量概况（QTPP）是QbD方法的一个基本要素，构成了产品研发的设计基础。对于ANDA产品，该目标应当在产品研发的早期，依据原料药（DS）Z的性质、参照药品的特点、并考虑参照药品的说明书和预期的患者人群来设定。采用以终为始的方法，产品研发的结果是获得一个具有确保药品性能的具有可接受的控制策略的可靠的制剂处方及生产工艺。

关键质量属性（CQA）是“产品的某种物理、化学、生物学或微生物学性质或特点，只有当这一性质或特点在一个适当的限度、范围或分布内，才能保障所期望的产品质量。”1 。在QTPP中确认关键质量属性（CQA），是根据该性质或特点落在可接受范围之外时，对患者产生危害的严重程度来确定。

所有的质量属性都是药品的目标要素，应当通过一个良好的质量管理体系、合理的处方/工艺设计和研发来获得。从药品研发的角度看，我们仅研究极有可能受处方和工艺变量影响的药品CQA的子集。我们的研究最终会建立一个合理的控制策略。

1

《ICH三方协调指南:Q8(R2) 药品研发》，2009年8月。

根据品牌缓释片的产品说明书和品牌药的体外溶出度、理化性质及临床和药代动力学特点，确定了如表4中所列的QTPP，以指导开发与参照药品治疗等效的仿制药示例缓释片。 表4. 10 mg规格示例缓释片的目标产品质量概况（QTPP） QTPP要素 剂型 给药途径 剂量 缓释片 口服 10 mg 目标 依据 药学等效性要求：相同的剂型 药学等效性要求：相同的给药途径 药学等效性要求：相同剂量 在空腹和进食情况下， PK参数（AUC0–2、AUC2生物等效性要求：在头两个小时初始血药浓度足药代动力学–24、AUC0–∞和Cmax）90%的置信区间，应当落以提供明显的临床治疗效果，继而维持血药浓度以保持治疗作用 等于或优于参照药品的贮存期 药学等效性要求：符合相同的药典标准或其它适用的（质量）标准（即鉴别、含量、纯度和质量） 在生物等效的限度之内 稳定性室温下贮存期至少24个月 物理性质 药品质量属性 鉴别 含量含量均匀度降解物残留溶剂药物释放 微生物限度水分 适宜的包装系统以实现既定的贮存期并确保与参照药相似，选用高密度聚乙烯（HDPE）瓶，瓶盖有防儿童开启功能。因为原料药Z稳定性较好，不需要进一步的特殊保护 包装系统运输期间片剂的完整性。 刻痕片可以分成两个5 mg的分割片 服用药片时不必考虑食物的影响（无饮食禁忌）。 无 给药途径与说明书一致 可替代的给药方法 参照药品说明书已提供了信息 在参比药品的说明书中没有列出 表5总结了示例缓释片的质量属性，并指明哪些质量属性归类于产品的关键质量属性（CQA）。对于该产品，在随后的处方和工艺开发研究中，对产品的物理属性（大小和可分割性）、含量、含量均匀度（整片和分割片）和药物释放（整片、分割片及乙醇引起的剂量突释等）进行了详细的研究与讨论。

另一方面，那些不太可能被处方和工艺变量影响的关键质量属性，将不会在药品研发报告中详细讨论，包括鉴别、产品降解产物和微生物限度。然而，这些关键质量属性仍然是QTPP的目标要素，可通过产品和工艺设计及质量控制策略来保证。

表 5. 示例缓释片-10 mg的关键质量属性（CQAs） 是否为药品质量属性 目标 关键 质量属性？ 患者可接受的颜色和外观 形状。未观察到可见缺陷。 否 颜色、形状和外观不直接与安全性和有效性相关联。因此，它们不是关键参数。设定这个目标是确保患者的可接受性。 通常，有明显气味不直接与安全性和有效性直接相关联，但气味物理气味 性质 大小 与参照药品相似 是 无不良气味 否 可影响患者的接受程度并导致投诉。对于这个产品，原料药和辅料均无不良气味，在产品的生产工艺中没有使用有机溶剂。 药片的大小与可吞咽性相关，因此，这是关键的。为了达到与参照药品可比的易于吞咽以及患者对药品的接受性并遵从医嘱，片剂的大小和体积指标设置类似于参比药品。 刻痕和有刻痕，可分割成一半是 参照药片有刻痕并有半量标记，因此，易于分割对于这个产品的依据 可分割性 脆碎度（整片和分割片）

剂量 设计是一个关键指标。

根据药典要求和最大程度减少与片剂外观有关的售后投诉要求，

不超过1.0% w/w

否

设定了片重损失不超过1.0%的指标，这个脆碎度指标将不会影响患者的安全性和有效性。

虽然对于安全性和有效性来说，鉴别项是关键指标，但这个关键

鉴别 确定为原料药Z 是* 质量属性可通过质量管理体系得到有效控制，并会在药品放行时进行监测。处方和工艺变量不会影响鉴别项。

含量（整片和分割片）

100%标示量 是 含量变化会影响安全性和有效性，因此，含量是关键的。

含整片 量均匀度

符合USP <905> 剂

分割片

量单位均匀度

是

在含量均匀度方面的变化将会影响安全性和有效性。整片和分割片的含量均匀度是关键的。

降解物限度对于产品的安全性是一个关键指标。单个未知降解物的限度应符合ICH Q3B规定。根据分析接近失效期的参照药品，

单个未知降解物：不大

降解物

确定了总降解物的限度。原料药Z的分子结构中不含对氧化、水解、酸、碱、光、热明显敏感的官能团，其稳定性在强制降解研

究实验中得到证实。在速释片的开发（ANDA aaaaaa，3.2.P.2.1.和3.2.P.8.3（附录I）），或者作为缓释片研发一部分的辅料相容性研究过程中，未观察到化学相互作用。因此，处方和工艺变量是不太可能影响到这个关键质量属性的。

药品制剂处方中使用的原料药和辅料含有残留溶剂，其限度对于药品安全性是关键的。然而，在药品生产工艺中没有使用有机溶

于0.2%，总降解物：不大于1.0%

残留溶剂

符合USP <467> 是* 剂，且产品符合USP <467>选项1。这个关键质量属性将不会在产品研发报告中讨论，但是，将会在设定原辅料可接受标准中讨论。

使用预测性溶出度测

整片 药物释

放 分割片

类似于整片的药物释放度：f2 > 50 在分别含5% (v/v)、定方法时，药物释放曲线类似于参照药品。

是

药物释放曲线对于生物利用度（BA）和生物等效性（BE）是很重要的；因此，它是关键的。由于体外药物释放度是体内行为的替代，一个与参照药品相似的药物释放曲线是确保其生物等效的指标。

对于包括多重微粒系统的片剂，微丸的非均匀分布可在整片和分割片之间引起不同的释药行为。因此，这是关键的，并根据相关规定设定了指标。

在酒精中的药物释放曲线对于患者的安全性是重要的。设定这个

乙醇引起

的剂量突释 20% (v/v)和40% (v/v)酒精的0.1 N HCl溶液中（USP），仿制药应具有与参照药品相当或更低的药品溶出量。 指标以保证高醇条件下仿制药的生物利用度不会改变，也不会引起对患者的额外风险。 水分 不超过2.0% w/w 否 口服固体制剂的水分含量限度不会影响患者的安全性和有效性，因此，这并非关键。 不符合微生物限度将会影响患者的安全，然而，由于原辅料符合微生物限度符合相关药典标准 是* 药典的微生物要求，处方和工艺变量不可能影响这个CQA指标。通过对最终原型制剂检测水分活性，以证实药品不利于微生物生长。 *处方和工艺变量不可能影响到该关键质量属性。因此，该关键质量属性将不会在随后的风险评估和药品研发部分进行详细研究和讨论。然而，该关键质量属性仍然是目标产品的质量概况中一个目标要素，并通过产品、工艺设计及质量控制策略来保证。

请读者注意：为准确测量在加工产品和成品的产品性质，应就所用分析方法进行评估， 以确保测试数据能反映真实情况。对于一个给定产品，在研究制剂或生产工艺前，应当对分析方法进行评价；相对于产品内在的变异程度，确定测试数据的变化在多大程度上受到分析方法本身的影响。方差分析是一种统计学方法，常被用于对系统进行分析。这种分析可以定量地识别不同来源的变量，包括但不仅限于仪器之间、操作员之间及样品之间。在实验设计（DOE）当中，产品属性的数值随处方和工艺参数的受控变化而变化，这时，对测试系统进行分析，并保证其有能力获取代表性数据，就显得尤为重要。 1.4 溶出方法研发和生物等效性研究 o 1.4.1 预测性溶出方法的开发 ? 美国药典第二法（桨法） ? ? ? ? ? 溶出介质pH的影响 溶出介质体积的影响 转速的影响 USP仪器1（转篮法） 美国药典第三法（往复圆筒法） o 1.4.2 体内体外相互关系的建立 o 1.4.3 关键生物等效性研究 ? ? ? 1. 体内体外相关性（IVIVC） 2. 预测性体外实验方法（体内体外相互关系（IVIVR）） 3. 商业化大生产批次的生物等效性研究 1.4 溶出方法研发和生物等效性研究 了解体外释药和体内释药行为的关系很重要，这有助于1）在研发阶段评价处方和工艺变量变化对产品质量的影响；2）依据中试规模的申报批的BE数据预测商业批的表现；3）评价批准后变更。因此，我们决定开发一个有预测性的溶出方法，并在体外药物释放和体内释药行为之间建立了体内体外相互关系（IVIVR）。这种预测性的

溶出分析方法能够非常合理地预测药品体内行为，并且能够分辨出释药行为不同的处方。

第一个原型制剂F-1中（见2.2.1.4）含药微丸的包衣聚合物水平是理论值的25%。使用这一原型制剂F-1进行了实验性BE研究。在12例健康受试者中进行随机、单剂量、双向交叉研究，来比较原型制剂F-1和参照药品。表6显示了原型制剂F-1相对于参照药品的药代动力学参数的几何平均数比。 表6. 原型制剂F-1与参照药品的BE研究PK参数总结 原型制剂/参照药品比率 原型制剂F-1 AUC0-2 1.1 AUC2-24 1.21 AUC0-∞ 1.10 Cmax 1.32 原型制剂F-1和参照药品的血药浓度比较参见图4。 图4 口服参照药品（RLD）和原型制剂F-1后的血药浓度比较

参照药品显示了代表制剂速释和缓释部分的两相特征， 这在原型制剂F-1中并未观察到。这些数据提示，需要放慢原型制剂缓释包衣微丸的释放率以达到与参照药品的生物等效性。原型制剂F-1则被用于开发有预测性的溶出方法。

1.4.1 预测性溶出方法的开发

开发一个有预测性的溶出方法，应系统性地评估溶出介质pH值、转速，或每分钟沉浮数（dpm）（如适用），以及溶出介质体积的影响。溶出介质的离子强度应予以考虑但未作评估这是由于使用标准的USP缓冲液已开发出有预测性的溶出方法。 美国药典第二法（桨法）

在开发一个能够预测体内行为的、有分辨能力的溶出方法时，我们首先尝试了美国药典第二法（桨法），因为在早期处方开发阶段，采用这种方法测定参照药品时， 参照药品充分显示了如图2所示的特征。

溶出介质pH的影响

使用美国药典第二法（桨法），在50 rpm用900 mL不同介质，对原型制剂F-1和参照药品进行溶出测试，四种溶出介质是水、0.1 N盐酸溶液、pH 4.5磷酸缓冲液和pH 6.8磷酸缓冲液。获得的药物释放曲线表明，原型制剂F-1与参照药品的体外药物释放一致，参见图5。

图5. 使用美国药典第二法（桨法），在50 rpm用900 mL不同介质，原型制剂（F-1）和参照药品对比的体外释放特征

原型制剂F-1的药物释放曲线显示溶出与pH不相关的特点， 这一点类似于参照药品。鉴于原料药是高溶解性的（BCS I级），而且缓释聚合物对药物释放的影响也与pH无关，这一结果也在意料之中。

然而，结果也标明，基于美国药典第二法（桨法）的溶出检测方法不具有预测性。原因在于尽管原型制剂F-1在不同pH条件下表现出与参照药品几乎一致的药物释放曲线，但是在给健康志愿者服用时，与参照药品相比没有显示出生物等效性。由于pH 6.8的磷酸缓冲液常用于缓释药物的溶出，因此选择这种介质作为溶出介质。

溶出介质体积的影响

分别用900 mL、500 mL和250 mL pH 6.8磷酸盐缓冲液为介质，转速均为50 rpm条件下研究原型制剂F-1的药物释放行为。从图6很明显看到，三个不同体积条件下，溶出曲线相同。可见，药物Z的高溶解性使其在250 mL就表现出明显的漏槽现象。因此，使用美国药典第二法（桨法）时，改变溶出介质体积不能提高溶出实验的预测能力。

图6 原型制剂（F-1）体外释放对比，美国药典第二法（桨法）转速50 rpm，溶出介质体积分别为900 mL、500 mL、250 mL

转速的影响

也在25 rpm 900 mL pH 6.8磷酸缓冲液中研究过原型制剂F-1的药物释放。溶出过程中观察到溶出杯底部形成了严重的锥形水舌，并使得药物释放曲线变化非常大，参见图7。因此不应当使用25 rpm的转速。之前图5已显示50 rpm本身不能区分原型制剂F-1和参照药品，因此也不应使用更高的转速（>50 rpm）。

图7. 原型制剂（F-1）体外释放特征对比，美国药典第二法（桨法），转速25 rpm和50 rpm，900 mL溶出介质

对美国药典第二法（桨法）的实验方法的广泛评价得出结论，基于美国药典第二法（桨法）无法建立评估药品体内行为的有预测性的溶出度检测方法。

美国药典第一法（USP I）和第三法（USP III）的评价分别限于转速和每分钟沉浮数。对美国药典第二法（桨法）的评价表明，调整溶出介质的pH值和体积不足以使方法有预测性。 USP仪器1（转篮法）

在900 mL pH 6.8磷酸缓冲液中，转速分别为50、75和100 rpm，测试原型制剂F-1和参照药品的溶出。原型制剂F-1和参照药品在50和75 rpm时出现严重的水舌导致极度变化和24小时后都有药物不完全释放的情况，参见图8。在100 rpm 24小时后，两制剂仍然没有完全释放，但是具有同样的低变异性。这个结果显示，美国药典第一法（转篮法）不具备区分能力。

图8. 原型制剂（F-1）和参照药品的体外溶出特征对比 （美国药典第一法（转篮法），900mL溶出介质，100、75、50rpm）

美国药典第三法（往复圆筒法）

美国药典第三法的评价限于每分钟沉浮数。在250 mL pH 6.8磷酸缓冲液中，沉浮数为5和10 dpm情况下，测试了原型制剂F-1和参照药品的溶出。图9显示了药物的释放曲线。

图9. 原型制剂（F-1）和参照药品的体外溶出特征对比（USP 3型溶出仪，250 mL溶出介质，5 dpm、10 dpm）

这些结果显示，使用美国药典第三法在沉浮速率为5和10 dpm时，溶出方法具有区分能力。下一步应评估这两种条件是否能够合理预测药品的体内行为。 1.4.2 体内体外相互关系的建立

将原型制剂F-1的药代动力学曲线去卷积，得到体内药物释放分数。采用美国药典第三法在5 dpm和10 dpm条件下获得体外药物释放分数，将体内药物释放分数对体外药物释放分数作图。在5 dpm和10 dpm条件下所获得的体内体外相互关系，分别见图10和图11所示。

图10. 采用USP 3型溶出仪在5 dpm条件下所获得的原型制剂（F-1）的体内体外相互关系

图10清楚地表明，在5 dpm条件下测定的溶出度低估了原型制剂F-1的体内释药行为。体外药物释放分数总是低于体内药物释放分数，这表明溶出度条件过度识别。决定系数（R2）值为0.65，也表明对相关性的预测能力

差。参照药品的实验结果相似（R2 = 0.55未给出数据）。

图11给出了在10 dpm条件下，体内和体外药物释放分数之间具有良好的相关性，R2值为0.85。

图11. 采用USP 3型溶出仪在10 dpm条件下的原型制剂（F-1）的体内体外相互关系

该相关性可用来预测原型制剂和参照药品处方的体内行为，对于药代动力学参数，如Cmax、AUC0-2、AUC2-24和AUC0-∞，预测误差大约为10%。尽管原型制剂F-1的生物等效性研究归于失败，但就此开发出具有预测性的溶出度测试方法，即采用USP 3型溶出仪，在10 dpm条件下，250 mL pH 6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，并建立了体内体外相互关系。

采用新的溶出度测试方法重新评价了缓释（ER）包衣微丸开发的所有批次（批号1~12）。当采用新的溶出度测试方法时，发现原型制剂F-1的T20%、T50%和T80%值显著缩短。因此，需要调整处方理论聚合物包衣水平，以实现最佳的释放曲线。对缓释包衣微丸处方进行了进一步修改，开发了两个新的原型制剂，F-2和F-3，如2.2.1.4“处方开发”中所述，原型制剂F-2、 F-3中缓释微丸包衣分别使用30%和35%理论聚合物水平。

使用具有预测性的美国药典第三法的溶出度测试方法，获得了原型制剂F-2和F-3的体外药物释放曲线，并与最初的无区分能力的美国药典第二法（桨法）溶出度测试方法进行了比较，如图12所示是采用美国药典第三法的溶出度测试方法。理论聚合物包衣水平从25%（F-1）增加到30%（F-2），使F-2药物释放曲线与参照药品的药物释放曲线相似。但是，35%的理论聚合物包衣水平（F-3）却显示出较缓慢的药物释放曲线。

图12. 使用预测性实验方法（上图）和非预测性实验方法（下图）所测定的原型制剂（F-1、F-2和F-3）和参照药品的体外释放特性比较 使用所建立的体内体外相互关系（y = 1.1114x - 0.1382）对原型制剂F-2和F-3的药物释放数据进行卷积，以预测平均血药浓度-时间曲线。在进行下一项生物等效性研究之前，为了评估药代动力学参数的变异性，进行了虚拟的实验模拟。在模拟中，对以前固定的模型参数预先定义每个参数的分布。在每个模拟实验中，从预先定义的分布中生成一个随机数，用作模型参数。因此，在一个虚拟的人群中，对F-2和F-3的体内性能进行了评估。原型制剂F-2的平均血药浓度-时间曲线以及平均血药浓度的90%置信区间，见图13所示。这些模拟实验为原型制剂F-2与参照药品极有可能具有等效性提供了佐证。

图13. 使用实验处方（F-2）的药物释放数据所生成的预测性虚拟实验

将原型制剂F-2和F-3与参照药品进行比较，进行了另一项生物等效性研究。是在12例健康受试者中进行的随机、单剂量、三交叉研究。表7显示了与参照药品相比的原型制剂F-1、F-2和F-3的药代动力学参数的几何平均数比值。其中，原型制剂F-1和F-3的Cmax比值不符合生物等效性限度（0.8–1.25）要求，而原型制剂F-2的所有比值均可接受。

表7. 原型制剂和参照药品的生物等效性研究中的药代动力学参数比值小结 原型制剂/参照药品比值 原型制剂F-1 原型制剂F-2 原型制剂F-3 AUC0-2 1.1 0.97 0.81 AUC2-24 1.21 0.98 0.95 AUC0-∞ 1.10 0.96 0.95 Cmax 1.32 1.03 0.75 参照药品与这两个原型制剂F-2和F-3的血药浓度曲线的比较，参见图14所示。

图14. 原型实验处方（F-2和F-3）和参照药品经口服给药后的血药浓度比较

利用在这两项生物等效性研究中所获得的三种原型制剂F-1、F-2和F-3的药代动力学数据，以及使用预测性溶出度测试方法所获得的体外药物释放数据，最终建立了的体内体外相互关系（y = 1.1131x – 0.1242, R2 = 0.87）。可以使用这一最终体内体外相互关系对原型制剂和参照药品处方的体外数据进行卷积。这一体内体外相互关系也可以预测到采用USP 3型溶出仪所获得的原型制剂F-1和F-3的药物释放数据，从而预测到研究的失败。此外，该体内体外相互关系能够用于建立申报批和商业批之间的关联性。 1.4.3 关键生物等效性研究

请读者注意：为了确保以中试规模和商业化大生产规模（成比例放大批次）生产的药品批次与参照药品生物等效，有几种方法可供选择。对每种方法的讨论如下： 1. 体内体外相关性（IVIVC）

为了确保商业批次的持续生物等效性，建立体内体外相关性是更可靠的方法之一。该体内体外相关性能有效控制在批准后对关键物料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs）的变更，进而确保了稳定的产品质量和生物等效性。但是，体内体外相关性很难建立。

2. 预测性体外实验方法（体内体外相互关系（IVIVR））

使用QbD原则所设计和开发的产品，应能建立一个预测性的体外溶出度实验方法。虽然体内体外相互关系的可靠性比体内体外相关性的低，但是，建立一个体内体外相互关系，与对产品和工艺的理解相结合，可足以确保产品的质量。这种体外实验方法对评估批准后的变更也非常有用。

3. 商业化大生产批次的生物等效性研究

众所周知，以申报批规模开发的ER缓释产品，并不是总能成比例放大到商业化大生产规模下生产，并保证产品与参照药品具有生物等效性。进行进食和空腹的生物等效性研究，对确保商业批次产品与参照药品的生物等效可能是必要的。确定所有关键物料属性和关键工艺参数，并对它们进行充分的控制，这些控制之一是一种具有区分能力的体外实验方法。尽管商业批产品的生物等效性研究能确保药品的生物等效，而一个具有区分能力的体外实验方法将确保产品在生命周期内的质量（批准后变更）。

根据药物开发中所获得的产品和工艺理解以及所建立的体内体外相互关系，按照原型制剂F-2处方为基础生产了申报批（批号：ZAb041911），进而进行了由36名健康志愿者参加的随机、单剂量、双交叉的空腹生物等效性研究。结果显示该申报批与参照药品具有生物等效性。对于Cmax、AUC0-2、AUC2- 24和AUC0-∞，90%置信区间符合80~125%的生物等效性限度要求，见表8所示。空腹条件下的血药浓度曲线见图15所示。同时进行了进食条件下的生物等效性研究，结果合格（未给出数据）。与参照药品相似，食物对所设计的仿制药品的药代动力学参数没有显示出任何影响。

表8.空腹生物等效性研究，编号：1234

示例缓释片，批号：ZAb041911；原料药：Z；剂量：10 mg

参数 AUC0-2 AUC2-24 AUC0-∞ Cmax Tmax

实验处方制剂

参照药品

实验处方/参照药品 LSGM比值 1.02 0.98 1.01 0.96 --

90%置信区间 94-108 92-105 96-107 88-105 --

最小二乘法几何均值（LSGM） 332.40 3308.88 3316.86 238.86 6

329.31 3340.12 3345.88 243.92 7

图15. 实验药品与参照药品的血药浓度曲线

2.1 药品组分 o 2.1.1 原料药 ? ? ? ? ? ? ? 2.1.1.1 物理性质 2.1.1.2 化学性质 2.1.1.3 生物特性 2.1.1.4 原料药属性的风险评估 2.1.2.1 速释颗粒的辅料 2.1.2.2 缓释包衣微丸中的辅料 2.1.2.3 示例缓释片-10 mg的辅料 o 2.1.2 辅料 2.1 药品组分 2.1.1 原料药 2.1.1.1 物理性质 物理描述：

外观：白色或类白色结晶粉末 颗粒形态：不规则晶体

粒径：（根据10批示例速释片所使用的原料药的粒径范围 – 使用Malvern Insitec X 测定） d10 – 实测 3–8 μm d50 – 实测20–25 μm d90 – 实测32–38 μm 固态晶型：

Z是原料药的游离态（即不是盐型）

Z只有一种已知晶型。ANDA aaaaaa（附录I）中提交了X射线衍射（XRD）和差示扫描量热法（DSC）的数据。到目前为止，文献中还未报道有其它晶型。在各种不同温度下，用不同极性的溶剂，进行了大量的结晶实验，也证实这一点。

原料药Z还可以以一种非晶态形式存在。在机械压力条件下，以及模拟固体口服剂型生产条件下（如制粒、干燥和压片），对原料药Z可能的晶型变化进行了评估。在示例速释片的生产过程中，晶型没有改变。 在强力破坏条件下Z的晶型和非晶态的物理稳定性将在2.1.1.2化学性质一节中讨论。 熔点：246–251 ℃ 不同pH值下的水溶性：

如表9和图16所示，在整个生理pH范围，Z晶型的水溶性很高而且稳定。Z的溶解性和渗透性符合BCS I级化合物分类。非晶态的溶解性约为晶态的10倍。 表9：Z（结晶）在生理 pH下的溶解性 pH 1.2-1.4 4.5 6.8 7.5 Z的溶解性（mg/mL） 124.0 124.0 124.0 123.7 介质 0.1 N 盐酸 乙酸钠缓冲液 磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 图16. 作为pH值函数的原料药Z的水溶性

吸湿性：不吸湿

密度（松密度、振实密度和真实密度）与流动性： ~0.22 g/cc（松密度）， ~0.41 g/cc（振实密度）和~0.68 g/cc（真实密度）。 休止角：75度，可压缩性指数：46，这表明流动性很差。用于密度测量的批次的粒度分布如下：d10 - 5 μm；d50 - 20 μm；d90 - 35 μm。 2.1.1.2 化学性质 pKa：7.0

固态（结晶和非晶态）与在溶液中的化学稳定性：

通过对原料药Z进行强力破坏实验，我们对分子内在稳定性有了深入了解，并可以确定可能的降解产物，还能有助于建立揭示稳定性的分析方法。 ANDA aaaaaa的3.2.S.4.3节（附录I），更全面和详细地阐述了强力降解研究。表10归纳了强力破坏实验的结果。 表10. 强力破坏条件下原料药Z的稳定性

强力破坏条件

含量

杂质

固体形态

结晶

(% w/w) 99.6

99.3 99.5 99.2 99.1

99.6 99.5 99.6

(% w/w) 未检测到

未处理的 溶液中

1% 溶液（纯化水，室温，14天）

酸（0.1% 溶液，1.0 N HCl，室温，14天） 碱（0.1% 溶液，1.0 N NaOH，室温，14天） 过氧化物（0.1% 溶液，3% H2O2，室温，7天）

未检测到 未检测到 未检测到 未检测到

未检测到 未检测到 未检测到

不适用 不适用 不适用 不适用

结晶物料湿热（敞口容器，相对湿度90% ，40℃，7 天） 干热（105 ℃，96 小时） 光稳定性（按照ICH Q1B 选项1）

结晶 结晶 结晶

非晶态物料 湿热（敞口容器，相对湿度90%，25 ℃，7 天） 湿热（敞口容器，相对湿度90%，40 ℃，7 天） 湿热（敞口容器，相对湿度90%，60 ℃，7 天） 光稳定性（按照 ICH Q1B 选项1） 干热（105 ℃，96 小时） 99.5 99.5 99.3 99.6 99.4 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 非晶态 观察到结晶 观察到结晶 非晶态 非晶态 总体而言，Z是化学稳定的，并对光、氧化和热都不敏感。1％溶液在室温下放置两星期是稳定的。在高湿和高温（大于40℃）条件下，非晶态的Z会结晶。没有检测到降解产物。该结果与DMF持有者提供的信息是一致的。

2.1.1.3 生物特性

分配系数：log P 0.5（25 ℃，pH 6.8）

生物药剂学分类：BCS I级（见ANDA aaaaaa，3.2.P.2.1（附录 I）） 2.1.1.4 原料药属性的风险评估

对原料药属性进行风险评估，以评价各个属性可能对药品关键质量属性的影响。药品研发报告以摘要形式提供了评估结果及相应依据。原料药各个属性的相对风险被分为高、中、低三个级别。对药品关键质量属性有很大影响的属性应确保开展进一步研究，而对药品关键质量属性影响低的属性则无需进行进一步研究。表11中归纳了相对风险分级系统，该系统也用于整个药品开发过程。对于开展的每一个风险评估，其风险评估工具选择的理由以及风险识别、分析和评估的细节， 可以应FDA审评人员的要求而提供。 表11. 相对风险分级系统概览 低 中 高 广泛接受的风险。无需进一步研究。 风险可接受。可能需要进一步研究以降低风险。 风险不可接受。需要进一步研究以降低风险。 请读者注意：ICH Q9质量风险管理提及以下重要信息，“使用正式的风险管理程序（使用经认可的工具和/或例如标准操作规程这样的内部规程）既非总是适当的，也非总是必要的。使用非正式的风险管理程序（使用经验工具和/或内部规程）也是可以接受的。适当运用质量风险管理能帮助药厂达到监管部门的要求，但不能免除药厂符合监管要求的义务，也不能替代药厂与监管机构之间的沟通。” 实施质量风险管理时，应考虑的两个基本原则：

? ?

质量风险评估应基于科学知识并最终与保护患者联系起来；以及

质量风险管理程序的投入、形式和文件记录的程度应和风险的水平相当。

表12给出了原料药属性对药品CQA影响的风险评估，表13给出了各个属性风险水平的依据。固态晶型和溶解状态都被认定为高风险，并需要进一步研究。 表12. 原料药属性的风险评估 原料药属性 晶型 粒径/松吸湿性 溶解性 残留溶剂工艺杂质化学稳定药品关键质量属性 密度 物理属性（大小和可分割性） 含量性低 低 低 低 低 低 低 高 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 低 含量均匀度药物释放 低 高 表13. 原料药属性的风险评估依据 原料药属性 药物 CQA 物理属性（大小和可分割性） 含量晶型 固态晶型不影响药片的物理属性（大小和可分割性）、含量或含量均匀度（CU）。 依据 含量均匀度示例速释片含有结晶原料药Z并在生产过程中未发生固态晶型转变。然而，在采用层积上药工艺生产示例缓释片的工艺中，原料药可转换成非晶态。这种药物释放 转换可影响药物释放。此外，在成品储存阶段，如果示例控释片中包含结晶原料药的非晶态成分，药物释放曲线可能改变。固态晶型对药片的药物释放产生影响的风险高。 物理属性（大小和就像在ANDA aaaaaa中所讨论的，原料药Z流动性差。在速释制粒开发过可分割性） 程中，对粒度分布（PSD）进行了优化 （d10: 1–10 μm； d50: 10–30 μm； d90: 25–50 μm）。初始 PSD 和松密度对速释制粒影响的风险低。原料药Z溶于用于生产含药物微丸的上药溶液中。初始粒度分布和松密度对缓释包衣微丸影响的风险低。因此，初始PSD和松密度对药品关键质量属性产生影响的风险低。 粒径/松密度 含量 含量均匀度 药物释放 物理属性（大小和可分割性） 吸湿性 含量 含量均匀度 药物释放 物理属性（大小和可分割性） 溶解性 含量 含量均匀度 药物释放 因为原料药不具有吸湿性，所以，因吸水而对药片的物理属性（大小和可分割性）、含量、含量均匀度或药物释放产生影响的风险低。 原料药的溶解性对药片的物理属性（大小和可分割性）、含量、含量均匀度无影响。风险低。 原料药Z的固有溶出率和溶解性很高。它可迁移到缓释高分子膜中并潜在影响药物释放曲线。风险高。 物理属性（大小和可分割性） 残留溶剂含量 含量均匀度 药物释放 物理属性（大小和可分割性） 原料药中的残留溶剂远低于ICH Q3C中的水平（基于10个商业批）。因此原料药残留溶剂影响药品关键质量属性的风险低。 工艺杂质含量 含量均匀度 药物释放 物理属性（大小和可分割性） 供货商提供的原料药纯度符合要求，总杂质量小于0.05%（基于10个商业批）。原料药中的杂质影响药品CQA的风险低。 化学稳定性 含量 含量均匀度 药物释放 不论是在固态还是在溶液中，原料药的结晶态和非晶态都是稳定的。原料药的化学稳定性对药品关键质量属性产生影响的风险低。 2.1.2 辅料 10 mg示例缓释片制剂辅料的选择，旨在将3 mg速释片（ANDA aaaaaa）中使用的速释颗粒和缓释包衣微丸结合，产生一种使药物Z缓慢释放的药品。 2.1.2.1 速释颗粒的辅料

示例缓释片中，处方中速释部分使用的辅料与ANDA aaaaaa 中Z 颗粒（附录I）使用的辅料相同。经证实药物活性成份Z与微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁相容。表14列出了示例缓释片中速释部分使用的辅料。

表14. 10 mg示例缓释片中速释部分的组成

成分

速释颗粒 Z

微晶纤维素（MCC），200级 一水乳糖

聚维酮（PVP），K30 羧甲基淀粉钠（SSG），A型 纯化水

作用

原料药 填充剂 填充剂 粘合剂 崩解剂 溶剂

速释颗粒小计

质量标准

单位(mg/片) 单位（% w/w）

3.00 32.62 21.88 2.50 2.50 -- 62.50

100.0 4.8 52.2 35.0 4.0 4.0

公司内部 NF NF USP NF USP

示例缓释片的研发过程中，没有进行其它的速释颗粒处方研究工作。为了便于审评，ANDA aaaaaa中辅料相容性研究转载如下。

辅料相容性评估中，辅料和活性成分Z在固态按1:1的比例（润滑剂比例为1:10）组成二元混合物，然后进行HPLC分析。25℃/60% RH和40℃/75% RH的条件下，混合物样品在敞口和密闭容器中储存1个月。作为填充剂，崩解剂和润滑剂的常用辅料，都在辅料相容性研究中进行了评估。表15总结了样品储存在极端条件下的结果（40 ℃/75 % RH，敞口容器）。 表15. 辅料相容性（二元混合物）

二元混合物条件：40℃/75 % RH，敞开容器，1个月

一水乳糖/DS（1:1）

微晶纤维素，200级/DS（1:1） 磷酸氢钙/DS（1:1） 甘露醇/DS（1:1）

聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP），K30/DS（1:1） 羟丙基甲基纤维素 2910 6 cP/DS（1:1） 羟丙基纤维素/DS（1:1） 预胶化淀粉/DS（1:1）

交联羧甲基纤维素钠/DS（1:1） 交联聚乙烯吡咯烷酮/DS（1:1）

羧甲基淀粉钠（SSG），A型/DS型（1:1） 滑石粉/DS（1:10） 硬脂酸镁/DS（1:10）

和活性成分组成的每个二元混合物都是相容的。

另外，对多种辅料和原料药相互作用产生潜在降解产物的情况也进行了研究。在这个实验中，准备了几种不同的辅料和原料药的混合物。第一种混合物由原料药和所有辅料按照拟采用的成品处方的比例组成。在其余的混合物中，每次移除一种辅料。这些混合物在25℃/60 % RH 和 40℃/75 % RH条件下在敞口和密闭容器中储存1个月。 研究结果列在表16中。 表16. 辅料相容性（相互作用研究） 混合物 条件：40℃/75 %RH，敞口容器，1个月 所有辅料 除一水乳糖以外的所有辅料 除微晶纤维素（MCC），200级以外的所有辅料 除聚乙烯吡咯烷酮（PVP），K30以外的所有辅料 含量(% w/w) 99.8 99.6 100.3 100.2 降解(% w/w) 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 含量(% w/w)

99.6 99.2 100.2 99.8 99.6 100.4 100.1 99.1 100.5 99.2 99.1 99.7 100.1

降解物(% w/w) 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到 未检测到

40℃/75%RH敞开容器条件下二元混合物均未观察到含量下降。此外，未观察到降解产物，说明所研究的辅料

除羧甲基淀粉钠（SSG），A型以外的所有辅料 除滑石粉以外的所有辅料 除硬脂酸镁以外的所有辅料 结果显示辅料和原料药之间没有导致药物降解的相互作用。 2.1.2.2 缓释包衣微丸中的辅料

100.8 99.9 100.5 未检测到 未检测到 未检测到 缓释包衣微丸包括丸芯，粘合剂，缓释聚合物，塑化剂和抗粘着剂，如表17中所列。 表17. 10 mg示例缓释片中缓释部分的组成

成分

缓释微丸 Z

微晶纤维素（MCC）微丸

聚乙烯吡咯烷酮，K30 纯化水

用途

药物活性成分 基质载体 粘合剂 溶剂

包衣聚合物 塑化剂 抗粘着剂 溶剂

质量标准单位（ mg/片） 单位（% w/w）

备注

公司内部 NF USP USP

7.00 19.98 1.24 -- 28.22

NF NF USP USP

7.90 0.40 1.19 -- 9.49

18.6 53.0 3.3 -- 74.9 20.9 1.1 3.2 -- 25.2

生产过程中挥发

含药微丸重量的28%的理论包衣聚合物用量 干燥聚合物的5% 干燥聚合物的15% 加工过程中挥发

含药微丸小计

Kollicoat SR 30 D* 柠檬酸三乙酯（TEC） 滑石粉 纯化水

缓释聚合物包衣小计

缓释包衣微丸小计

37.71 ≈ 100.0

*按照供应商的产品技术资料表，Kollicoat SR 30 D包含27%聚乙酸乙烯酯、2.7%聚乙烯吡咯烷酮和0.3%十二烷基硫酸钠。

聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30被选做粘合剂，因为它在ANDA aaaaaa的速释片中也被用做粘合剂。同样地，在速释片中微晶纤维素（MCC）被用做填充剂，微晶纤维素微丸被选做层积上药基质载体。

聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素与结晶态的原料药Z的相容性在速释片的处方研究中已进行了论证。又进一步实验证明了这些辅料与层积上药工艺引起的无定形原料药Z之间的相容性。

原料药Z和聚乙烯吡咯烷酮以目标药物浓度溶解于水中。用研钵和研杵研磨微晶纤维素微丸，然后加到药物/聚乙烯吡咯烷酮溶液中制成混悬液。混悬液风干后的残渣，在40℃/75% RH条件下暴露4周。HPLC测定原料药含量和杂质来监测原料药的稳定性。

整个测试期间，原料药含量和杂质均未发生变化（与对照原料药相比），说明在与生产工艺类似的情况下，原料药与聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素化学相容。X射线粉末衍射分析证实了，相容性研究中干燥残渣中的原料药是非晶态的。这一发现也在处方开发阶段的粘合剂优化研究中得以证实，详见2.2.1.3节“粘合剂优化和药物活性成分固态稳定性”。

就如2.2.1.3节 “包衣聚合物的选择”中所述，之所以选择Kollicoat SR 30 D作为缓释聚合物，是基于其良好的物理-力学特性，能够耐受下游压片条件。选择柠檬酸三乙酯（TEC）和滑石粉分别作为塑化剂和抗粘着剂。为研究相容性，将1%原料药Z加入到含有82.8%Kollicoat SR 30 D、4%TEC和12.2%滑石粉的 原型包衣分散液中。风干混悬液。对照原料药Z（对照）和掺入原料药Z的分散液分别在60℃/75% RH的条件下暴露放置1、7和14天，而在40℃/75% RH的条件下则暴露放置1、2和4周。用HPLC检测含量与杂质来监测原料药的稳定性。

整个测试期间，原料药含量和杂质均未发生变化（与对照原料药相比）。这证明，在模拟预期的缓释高聚物包衣和热处理工艺（如果需要）条件下，原型包衣分散液与原料药Z是化学兼容的。 2.1.2.3 示例缓释片-10 mg的辅料

处方选择的目标是在压片过程中要保护微丸结构完整性，同时表现出持续和最优的药物释放。破碎或损坏微丸将改变药物的释放曲线，导致药品缓释部分药代动力学特征不一致。示例缓释片最终处方的组成列于表18。由于丸芯以外所用辅料的相容性已经在速释片的研发过程中得到证明，没有再开展其它的相容性研究。 表18. 10 mg示例缓释片的组成

组分

速释颗粒 缓释包衣微丸

微晶纤维素（MCC），200级 微晶纤维素（MCC），101级 羧甲基淀粉钠（SSG），A型 硬脂酸镁

总片重

用途 原料药-速释部分 原料药-缓释部分

填充剂 填充剂 崩解剂 润滑剂

质量标准

单位（ mg/片）

62.50 37.71 97.50 52.50 10.47 2.09 262.77

单位（% w/w）

23.8 14.4 37.1 20.0 4.0 0.8 ≈ 100.0

公司内部 公司内部

无 无 无 无

表19 对比了仿制产品和原研产品中使用的辅料。 表19. 仿制药品和原研药品中使用辅料的比较

辅料

Z

微晶纤维素（MCC） 一水乳糖

聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 羧甲基淀粉钠 硬脂酸镁

微晶纤维素（MCC）微丸 糖球

Kollicoat SR 30 D*

用途

原料药 填充剂 填充剂 粘合剂 崩解剂 润滑剂 基质载体 基质载体 包衣聚合物

示例缓释片-10 mg（仿制原研缓释片-10 mg（品

药） √ √ √ √ √ √ √ × √

牌药） √ √ √ √ √ √ × √ ×

乙基纤维素 柠檬酸三乙酯（TEC） 聚乙二醇（PEG） 滑石粉 ?

二烷基硫酸钠。 符号：√ 存在； × 不存在 2.2 药品 o 2.2.1 处方研发 o 2.2.2 过量投料 o 2.2.3 理化和生物学特性 包衣聚合物 塑化剂 塑化剂 抗粘着剂 × √ × √ √ × √ × 按照供应商的产品技术数据表，Kollicoat SR 30 D含有27%聚乙酸乙烯酯、2.7%聚乙烯吡咯烷酮和0.3%十

2.2 药品 2.2.1 处方研发

请读者注意：此节讨论处方设计和理解。对产品的基本理解步骤如下：

? ? ? ? ? ?

确定会影响制剂产品性能的所有可能的原料药属性、辅料属性和用量水平。

应用风险评估和科学知识来鉴定潜在的高风险原料药属性以及辅料属性和用量水平。 确定这些高风险变量的等级或范围。 设计和进行实验，适当时可以采用DOE。 通过分析实验数据来确定一个处方变量是否关键。

? ?

当输入物料属性的实际变化能显著影响产出物料的属性时，则物料属性就是关键的。

对于关键物料属性（CMAs），需定义可接受范围。对于非关键物料属性，可接受范围为调查范围。

建立控制策略。

对于开发成1天给药1次的10 mg品牌缓释片的仿制制剂，依据参照药品的临床、药代动力学和理化特性（详见1.2节），初始处方研究策略有如下定义和说明： ? ? ? ? ?

设计一个能提供2个阶段药物释放的片剂处方，包括初始阶段的快速释放和后续的持续释放。 由于参照药片的快速崩解和微丸的药物速释，可排除非崩解型缓释骨架片。

将片芯或渗透泵片缓释包衣亦被排除，原因如下：1）参照药品的刻痕结构；2）参照药品的整片和分割片具有同样的药物释放概况。

处方设计为一个由速释颗粒、缓释包衣微丸和外加辅料压制而成的多微粒给药系统的刻痕片。该系统与参照药品相似，能使进食影响或个体胃肠道转运变异性最小化。

需得到与参照药品相似的乙醇引起的剂量突释曲线，原因在于参照药品的已警告由于与酒精一同摄取可能引起药物突释。同时需选择合适的缓释聚合物包衣系统来减少潜在风险。

图17显示了处方开发研究期间由速释颗粒、缓释包衣微丸和外加辅料组成的多微粒给药系统刻痕片的生产工艺流程图

图17. 处方开发期间使用的生产步骤流程图

2.2.1.1 处方组分的初步风险评估

请读者注意：在对制剂研发进行风险评估时，尚未建立详细的生产工艺。因此，先假设优化的生产工艺已经建立，以此来对所研究的制剂属性进行风险分析和评估。

通过对制剂处方组分的全面风险评估判断出哪类处方组分对产品的关键质量属性具有高风险。初始处方风险评估的结果见表20，风险等级说明见表21。对制剂产品关键质量属性具有高风险的处方组分将会在后续的风险评估中进行评估，以判断哪些处方变量需要进一步研究以便降低风险。

表20. 处方组分的初步风险评估

处方组成

药品关键质量属性

速释颗粒

低 低

缓释微丸：含药微缓释微丸：包衣微

丸 低 高 中等 高 高

丸 低 低 低 高 高

外加辅料

高 中等 高 高 高

物理属性（大小和可分割性）

含量

含量均匀度低 中等 中等

药物释放–整片 药物释放 –分割片

药物释放–乙醇引起的剂量突释 表21.处方组分的初步风险评估依据 处方组分 制剂产品关键质量属性 不适用 不适用 高 中等 依据 10 mg示例缓释片中的速释颗粒组分与3 mg示例速释片（ANDA aaaaaa）中的速释颗粒组分是一样的。因此，处方和生物理属性 （大小和可分割性） 产工艺已预先得到优化并确定。速释颗粒显示了良好的可压性和压实性，由此，速释颗粒对片剂的物理属性（可分割性）的影响低。每片所含的速释颗粒量固定在62.5 mg。因此速释颗粒影响片剂的物理属性（大小）的风险也低。 含量根据示例速释片（ANDA aaaaaa）的商业批数据，速释颗粒含量的变异低。因此影响片剂含量的风险低。 基于示例速释片（ANDA aaaaaa）的商业化批次数据，速释颗粒速释颗粒 含量均匀度的含量均匀度的变异低。速释颗粒还具有良好的流动性。对于片剂含量均匀度的风险低。 通过示例速释片的开发，得到速释颗粒的最佳溶出度。然而，当速药物释放— 整片 释颗粒与缓释微丸、外加辅料压片时，期望的速释可发生变化。对于整片的药物释放发生影响的风险为中度。 由于速释颗粒的变异性低，速释颗粒的含量均匀度变异性低，使得药物释放 – 分割片 非规则片的风险也低。然而 ，由于速释颗粒的风险对于整片药物释放为中度，所以影响分割片的药物释放的风险也为中度。 药物释放— 乙醇引起的剂量突释 物理属性 （大小和可分割性） 含量 乙醇引起的剂量突释主要通过缓释聚合物包衣处方和一定量的包衣来控制，与速释颗粒无关。 含药层重量低，并且药层对微丸大小的影响是微小的。因此，含药层微丸影响药片的物理属性（大小和可分割性）的风险低。 粘合剂的类型和用量及上药溶液的粘合力会影响微丸与药物间的附着度。对药片含量影响的风险高。 缓释微丸和速释颗粒的粒度分布和松密度存在显著差异，会在混合时导致分层。因此，微丸的选择和含药层厚度可影响混合均匀度缓释微丸： 含药微丸 含量均匀度 （blend uniformity，BU），并最终影响药片的含量均匀度。速释颗粒的物料属性已经得到很好地确认与控制，找到商业化生产的，粒度分布和松密度均可比的微丸是可行的。因此，含药层微丸影响片剂含量均匀度的风险为中度。 含药层的粘合剂的用量如果超过了最佳量，可能导致延迟药物释药物释放— 整片 放。脆碎度高的微丸易于破裂而导致药物释放曲线的高变异性。含药层中的高溶解性原料药可渗透到某些类型的丸芯或外层缓释聚合物包衣层中，从而影响药物释放曲线。粘合剂/稳定剂的类型可影响原料药的物理稳定性（固态晶型）并因此影响含药层微丸的释放速率。因此含药微丸对整片药物释放的影响的风险高。 对于含量均匀度差的片剂，分割片的药物释放速率将不同于整片。药物释放 – 分割片 含药层微丸影响药片含量均匀度的风险为中度，而影响整片药物释放的风险高。因此，对于分割片，药物释放影响的风险高。 药物释放 乙醇引起的剂量突释 乙醇引起的剂量突释主要通过缓释聚合物包衣处方和使用的包衣量进行控制的，与含药微丸无关。 缓释聚合膜包衣层厚度预期约为50 μm。缓释聚合物包衣层对微物理属性（大小和可分割性） 丸大小和密度的影响极小。因此，缓释包衣微丸影响药片的物理属性（大小和可分割性）的风险低。 含量 含量主要由层积上药步骤决定。尽管在最初的缓释聚合物包衣过程中，含药层有磨损，但缓释包衣微丸影响片剂含量的风险低。 相对于含药微丸大小，由于缓释聚合物的膜厚度仅为约50 μm，缓释聚合物包衣层并未显著增加微丸大小。用Wurster包衣法通含量均匀度 缓释微丸：包衣微丸 药物释放— 整片 常会导致良好的均匀包衣。尽管不同微丸之间的包衣层的厚度可能略多或略少，但微丸总体可以控制在一个窄的分布范围内,以最大程度地减少变异性。因此，缓释包衣微丸影响药片含量均匀度的风险相对低。 包衣处方中的缓释聚合物包衣不充分和/或致孔剂过量都可导致药物突释和药物速释的显著增加。缓释聚合物的类型和用量、致孔剂的类型和用量、增塑剂的类型和用量以及聚合物物料属性和用量都能影响药物缓释。因此缓释包衣微丸影响整片药物释放的风险高。 缓释包衣微丸影响药片含量均匀度的风险为低。然而，由于缓释包药物释放 – 分割片 衣微丸影响整片药物释放的风险高，因此影响分割片药物释放的风险也为高。 药物释放— 乙醇引起的剂量突释 缓释聚合物类型和理论包衣量都会直接影响乙醇引起的剂量突释。增塑剂的用量和致孔剂都可影响乙醇引起的剂量突释。因此，缓释包衣微丸对乙醇引起的剂量突释的风险高。 处方中使用的外加辅料会显著影响药片大小、可压性和压实性，由物理属性（大小和可分割性） 此影响药片的可分割性。外加辅料影响药片的物理属性（大小和可分割性）的风险高。 外加辅料 总混物料的流动性可影响压片时的压模装料。然而具有良好流动特含量 性的外加辅料是可选择的。因此，外加辅料影响药片含量的风险为中度。 含量均匀度 外加辅料的类型和用量都能影响混合均匀度（BU）。因此它对药片含量均匀度的风险高。

组分 缓释微丸 Z 聚乙烯吡啶酮（PVP）,K30 微晶纤维素（MCC） 纯化水功能 每片mg style=width:20% 备注 原料药：粘合剂=85:15 原料药 粘合剂 基质载体 7.00 1.24 19.98 -- 28.22 含药微丸小计 更新后的含药处方变量的风险评估 降低了的风险的相关理由依据。 含药微丸的处方开发研究增加了对先前确认的高风险处方因素的理解。表26是更新后的风险评估，表27是对

表26. 更新后的含药层处方变量的风险分析 含药层处方变量 微丸选型（类型/大原料药粒粘合剂类型/粘合剂批间变原料药/粘合剂上药溶液的小） 低* 低 度 低* 低* 级别 低 低 异性 低 低* 比例 低 低 粘度 低 低* 含药微丸关键质量属性 含量药物释放 *风险水平未从初步风险评估降低风险水平未从初步风险评估降低。 表27.含药层处方变量风险降低的依据 处方变量 微丸选型 （类型、大小） 含药微丸CQAs 依据 选择粒径为250–350μm的微晶纤维素微丸（为载体），该微丸脆碎度低药物释放 （<0.1%），不易破裂。微晶纤维素微丸不溶于水。原料药未扩散到微丸中。选择微晶纤维素微丸使含药微丸影响药物释放的风险从中度降至低。 基于以前的经验，选择聚乙烯吡啶酮（PVP）K30作为粘合剂，没有评估其它含量 粘合剂的类型/级别 药物释放 类型或级别的粘合剂。聚乙烯吡啶酮（PVP）K30 提供了药物层和微晶纤维素微丸间良好的粘附力。粘合剂的类型和级别影响含药微丸含量的风险从高降至低。 根据稳定性实验结果，使用15%的聚乙烯吡啶酮（PVP）K30的上药溶液可以在室温条件下维持原料药在含药层的非晶状态达2年时间。使用空白颗粒压片时，含药微丸表现为快速释放。因此，粘合剂的类型和级别影响含药微丸药物释放影响的风险从中度降至低。 粘合剂批间变异性 含量 粘合剂批间变异性通过公司内部质量标准控制。在研究范围内，未观察到对含药微丸的含量有影响。因此，粘合剂批间变异性对含药微丸含量影响的风险从中度降至低。 含量 原料药/粘合剂比例 药物释放 在原料药/粘合剂比例为85:15时，原料药可以均匀地包于微晶纤维素微丸上，没有粘附问题，原料药/粘合剂的比例影响含药微丸的风险从高降至低。 使用原料药/粘合剂比例为90:10，85:15或者80:20，原料药的非晶态在含药微丸上可维持稳定。选定原料药/粘合剂比例为85:15，当微丸与空白速释颗粒压片时，溶出速度很快，原料药/粘合剂比例对含药微丸药物释放的影响的风险从高降至低。 上药溶液的粘度 缓释包衣微丸 图21描述了每单位剂量载药为7.0 mg Z 的惰性丸芯缓释包衣微丸的设计。微丸进一步用一种缓释聚合物包衣，以模仿参照药品的释放曲线。缓释微丸、速释颗粒和外加辅料将被压制为刻痕片。

含量 上药溶液的粘度非常低（<5 mPa?s）,而且上药溶液可以有效地被雾化。因此，溶液粘度对含量的影响的风险从中度降至低。

图21. 缓释微丸的结构示意图

缓释聚合物包衣处方变量的起始风险评估

缓释部分由众多微粒构成，释药行为受很多辅料因素影响，诸如包衣聚合物、塑化剂和抗粘剂等。根据工艺要求、文献检索和以往的经验，所选择的初始处方是以聚乙酸乙烯酯（PVAc）为包衣聚合物，柠檬酸三乙酯（TEC）为塑化剂，滑石粉为抗粘剂。如表28所示，在缓释聚合物包衣处方变量的起始风险评估中，为了确定高风险的处方变量，对缓释辅料类型、用量和物料属性进行了评估。表29为风险等级的依据。所有被确定为高风险的处方变量将被进一步研究，以将其风险等级降至可接受水平。 表28. 缓释聚合物包衣处方变量的起始风险评估* 缓释聚合物包衣处方变量 聚合物理论包衣聚合物老聚合物批与批额外的致塑化剂水平** 高 高 化 高 高 之间的差异 中 中 孔剂用量 用量 高 高 高 高 抗粘剂等包衣分散级 中 低 剂粘度 中 中 缓释包衣微丸关键质量属性 药物释放 药物释放-乙醇引起的剂量突释 *根据工艺要求、文献检索和以往的经验，选择了缓释聚合物、致孔剂、塑化剂和抗粘剂的类型。 **使用喷入流化床的聚合物的总重除以含药微丸的总重来计算理论聚合物包衣百分率。 表29. 对缓释聚合物包衣处方变量的起始风险评估的依据 处方变量 缓释包衣微丸的关键质量属性 依据 如果聚合物理论包衣水平不是最理想的，那么缓释包衣微丸将不会有期聚合物理论包衣水平 药物释放 望的药物释放曲线。聚合物包衣水平影响缓释包衣微丸药物释放的风险高。 药物释放—乙醇引起尽管PVAc不溶于水，但溶于乙醇，可能发生剂量突释。聚合物理论包的剂量突释 药物释放 聚合物老化 药物释放— 乙醇引起的剂量突释 药物释放 聚合物批间变异性 药物释放—乙醇引起的剂量突释 药物释放 额外的致孔剂用量 药物释放—乙醇引起的剂量突释 衣水平影响乙醇引起的剂量突释的风险高。 聚合物老化或降解可能改变聚合物性质，从而影响药物从缓释包衣微丸的释放。在正常或乙醇引起条件下药物释放曲线都会受到影响。风险高。 在正常条件和乙醇引起条件下，聚合物批间变异性都可能影响药物释放曲线。但是，聚合物从单一的供应商处采购，如果必要，会受控于比该供应商的质量标准更严的公司内部质量标准。因此，聚合物变异性影响药物释放的风险为中度。 薄膜中的致孔剂直接接触水介质时会溶解，为原料药的释放提供扩散通道。处方可能需要添加额外的致孔剂，以优化从缓释包衣微丸的药物释放。聚乙烯吡咯烷酮的浓度可影响在正常和乙醇引起条件下的药物释放。风险高。 塑化剂在控制薄膜质量和渗透性上扮演重要的角色，因此，在药物释放药物释放 塑化剂的用量 的剂量突释 药物释放 抗粘剂的用量 特征方面也扮演重要的角色。柠檬酸三乙酯用量影响从缓释包衣微丸药物释放的风险高。 药物释放—乙醇引起柠檬酸三乙酯在乙醇中比水中更易溶解。因此，柠檬酸三乙酯的浓度可影响乙醇引起的剂量突释。风险高。 为最大程度地减少粘连，在包衣过程中需使用抗粘剂。由于增加了薄膜的疏水性，它有改变释药能力的倾向。影响药物释放的风险为中度。 药物释放—乙醇引起滑石粉在水或乙醇中不溶，因此滑石粉浓度不会改变对乙醇引起的剂量的剂量突释 药物释放 突释的敏感性。风险低。 如果包衣分散体是高粘度的，那么包衣分散体不能有效的被雾化，会对缓释聚合物薄膜的质量有不利影响。这可能影响药物在正常条件或乙醇由于水性乳胶的包衣分散体粘度可控制在较低粘度药物释放—乙醇引起引起条件下的释放。（<100mPa·s），所以包衣分散体的粘度影响药物从缓释包衣微丸中的剂量突释 释放的风险为中度。 包衣分散体的粘度 包衣聚合物的选择

因在应用中的环保、低毒并且具有经济上的优势，选择了水性包衣工艺。对常见市售缓释包衣聚合物如纤维素和丙烯酸单体以及其它新开发的乙酸乙烯酯基材料的非pH依赖性与缓释释药的性能进行了评估。

常见的水性分散体聚合物包括乙基纤维素（乙基纤维素水分散体Aquacoat ECD）、Eudragit（丙烯酸树脂RS 30D，RL 30D，NE 30D）和聚乙酸乙烯酯（Kollicoat SR 30D）。聚合物包衣材料选择时需对重要参数进一步评估，包括 1）机械强度性质以及 2）成膜温度。

包衣聚合物应当能生成可重现的药物释放特性的可靠的薄膜。聚合物还应该具有一定的机械性能，以免包衣微丸压片后损害到药物释放曲线。此外，薄膜的高弹性可防止在后续工艺过程中裂纹的产生与扩展，减少剂量突释的潜在可能。基于这些原因，薄膜的伸展率需要在干燥与湿润两种条件下进行测定。N. Langly 和 Y. Lan 发表的一篇文献描述了对聚合物进行的研究，如图22所示。 Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D和Killicoat SR 30D在干燥与湿润的环境下都有最高的延展性3 。因此，可以考虑采用这些聚合物进行进一步的研发。

3

图22. 聚合物薄膜的伸展率（%）（含10% 柠檬酸三乙酯的Kollicoat SR 30 D膜，含20% 柠檬酸三乙酯的其它聚合物薄膜）3

N. Langly and Y. Lan. How to make oral dosage coatings count. PFQ, June 2009,

(http://www.pharmaquality.com). 玻璃化温度（Tg）是任何聚合物都具有的一个基本性质。在评估各种聚合物时，最低成膜温度（MFT）是一个需要考虑的有用参数。MFT与Tg呈正相关，文献中报道的通常的相关性在 0.9–1.1之间。给定的包衣聚合物的MFT决定了包衣过程中物料温度要在聚合物最低成膜的温度之上。以往的处方经验表明，在生产中，物料温度需要至少比MFT高10℃以实现高质量成膜。也可通过选择适当的塑化剂来降低Tg和MFT，进而降低包衣过程中的物料温度。

Eudragit NE 30D和Killicoat SR 30D的最低成膜温度（MFT）低于室温，而乙基纤维素（Aquacoat和Surelease）和其它的甲基丙烯酸酯聚合物（Eudragit RS 30D和RL 30D）的最低成膜温度（MFT）高于室温。如前所述，生产工艺涉及缓释包衣微丸的压片，所以包衣材料是否有足够的柔韧性承受压片压力很关键。Killicoat SR 30D的高伸展率以及低的最低成膜温度（MFT）使其成为缓释聚合物包衣工艺中较好的选择。此外，有文献报道使用Killicoat SR 30D成膜不需要经过热处理过程，这是额外的工艺优势4。因此，Killicoat SR 30D被选为此产品的包衣聚合物。

市售的Kollicoat SR 30D是30% w/w的水性分散体，包括27%的聚乙酸乙烯酯（PVAc）和作为稳定剂的聚乙烯吡咯烷（PVP，聚维酮，2.7%）与十二烷基硫酸钠（SLS，0.3%）。供应商只提供一个等级的该聚合物水分散体。聚乙酸乙烯酯不溶于水，形成一个屏障，而PVP作为致孔剂。由于PVAc没有离子官能团，药物释放不受

pH影响。

根据供应商的推荐，为获得预期的薄膜厚度， 所需的Kollicoat SR 30 D的初始水平至少达到20%的理论聚合物包衣率。为弄清额外添加的致孔剂对药物释放特征的影响，在优化研究中，额外的聚乙烯吡咯烷加入到市售PVAc的水分散体中，以调节膜与致孔剂比例（参见缓释聚合物包衣优化研究）。

在优化过程中，还需考虑聚合物老化程度及其对包衣工艺的影响。乙酸是Kollicoat SR 30 D的降解产物，依聚合物的老化程度的不同，它可能呈现不同的水平。评估三批Kollicoat SR 30 D水分散体，发现其含有不同含量的降解产物乙酸。

聚合物的另一个重要性质是其分子量分布。Kollicoat SR 30 D是一种合成的聚合物，所选供应商，其产品平均分子量严格控制在420–480 KDa范围内。因此，未进一步研究分子量变异对药物从缓释包衣微丸中释放的影响。 Kollicoat SR 30 D水分散体批间变异性对药物从缓释包衣微丸中释放有影响（聚乙酸乙烯酯含量范围25–29 g/100g和粘度范围50–90 mPa·s），这在处方优化之后进行了研究。

4

Dashevsky, et al. Physicochemical and release properties of beads coated with Kollicoat SR 30 D, a

new aqueous polyvinyl acetate dispersion for extended release. International Journal of Pharmaceutics, 2005, 290: 15-23. 塑化剂的选择

塑化剂用于聚合物分散体中以优化膜的性质，例如渗透性、疏水性、黏着性、弹性和脆性。常见塑化剂有三类：聚乙二醇（PEG）、不挥发油（例如蓖麻油、油酸）和有机酯（例如乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯）。众所周知，塑化剂会影响聚合物的玻璃态转化温度。有些塑化剂如甘油或PEG400是水溶的，其它则不然。

在产品技术资料表中，报道的Kollicoat SR 30 D的MFT是18℃。该温度接近室温，在处理、加工甚至储存过程中，聚合物可变脆。添加塑化剂以降低MFT是可能的。对许多塑化剂如PEG400、柠檬酸三丁酯（TBC）、丙二醇（PG）和柠檬酸三乙酯（TEC）均进行了评估。

聚乙二醇（PEG 400）和丙二醇（PG）比柠檬酸三丁酯（TBC）和柠檬酸三乙酯（TEC）的溶解性更好，且当其与聚合物混合时将增加膜孔形成。因此，药物从由PEG400和PG组成的包衣中释放比从由TBC或TEC组成的包衣中释放更快。另外，已有关于PEG400、PG和TBC的pH依赖型释放的报道5。最后，由于TEC充分的水溶性，使用TEC的结果并未受混合时间或搅拌程度的影响。因此， TEC被选择用于包衣工艺。

5

Okarter, et al. The Effects of Plasticizers on the Release of Metoprolol Tartrate from Granules Coated

with Polymethacrylate Films. Drug Development and Industrial Pharmacy 2000; 26(3): 323-329. 抗粘剂的选择

由于较低的MFT，包衣微丸可发粘。因此，加入抗粘剂是必要的。在此产品中选用了常用的抗粘剂滑石粉。 缓释聚合物包衣的可行性研究

开展初步的可行性研究以测试预先选定的辅料和指导未来研究的范围。表30所示的初始包衣分散体的组成设定，是基于供应商产品技术资料表中所公开的资料。抗粘剂（滑石粉）和塑化剂（TEC）推荐使用量分别是干聚合物的15%–50%和5%–10%。

表30. 缓释聚合物包衣分散剂初始组成 成分 Kollicoat SR 30 D 柠檬酸三乙酯 重量 (% w/w) 50 1.5 固形物含量 (% w/w) 15 1.5 注释 Kollicoat SR 30 D包含的30%固形物，被视为干聚合物 干聚合物量的10%

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/75d3.html