异喹啉类生物碱的生物活性和构效关系研究进展_程轩轩

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异喹啉类生物碱的生物活性和构效关系研究进展

程轩轩

1,2

,王冬梅,杨得坡

1

1*

(1.中山大学药学院,广东广州　510080;2.中山大学生命科学学院,广东广州　510275)

摘　要:异喹啉类生物碱在自然界中分布广泛。由于其结构多样因此具有广泛的生理活性,包括抗菌、抗肿瘤、镇痛、抗心律失常、抗血小板聚集、降压、调节免疫等功能。此类生物碱的药理活性以及构效关系研究一直广为科研人员所关注。主要综述了近10年来异喹啉类生物碱在抗菌、抗氧化、抗疟、抗肿瘤、抗HIV方面的生理活性以及构效关系等研究的新进展,旨在发掘新的特征性基团或结构,为寻找活性先导化合物、合理设计药物分子提供依据。关键词:异喹啉类生物碱;抗菌;抗氧化;抗肿瘤;抗HIV;构效关系中图分类号:R282.710.5　　　文献标识码:A　　　文章编号:02532670(2006)12190005

Advancesinstudiesonbiologicalactivityandstructure-activityrelationships

ofisoquinolinealkaloids

CHENGXuan-xuan,WANGDong-mei,YANGDe-po

收稿日期:2006-05-08

1,2

1

1

作者简介:程轩轩(1978—),女,辽宁省抚顺市人,在读博士研究生,研究方向为药用植物有效成分分离与分析。

Tel:(020)87333159　E-mail:chengxuanxuan78@

　cn

　第37卷第12期2006年12月中草药　ChineseTraditionalandHerbalDrugs

(1.SchoolofPharmaceuticalSciences,SunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China;

2.SchoolofLifeSciences,SunYat-senUniversity,Guangzhou510275,China)

·1901·

Keywords:isoquinolinealkaloids;antibioticactivity;antioxidation;antitumor;anti-HIV;structure-activityrelationship

异喹啉类生物碱在植物界分布广泛,主要分布在防己科、毛茛科、小檗科、罂粟科等数10种植物类群中。异喹啉类生物碱从结构上可分为简单异喹啉类、苄基异喹啉类、苯并菲啶类、萘基异喹啉类、阿朴菲类、原小檗碱类、普托品类、吗啡类等20余种,总数已达千余种。异喹啉类生物碱由于其结构多样性,具有较广泛的生理活性,包括抗菌、抗肿瘤、镇痛、抗心律失常、抗血小板聚集、降压、调节免疫等功能,多年来,人们对此类化合物的生理活性研究一直比较活跃。本文对近10年来异喹啉类生物碱在抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗HIV方面的生理活性与构效关系研究进行简要综述。1　抗菌作用

在从植物中寻找具有抗真菌活性的次生代谢产物过程中发现,有些含生物碱的植物可以免受致病性真菌、昆虫的攻击[1,2]。Ma等[3]对罂粟科紫堇属植物刻叶紫堇CorydalisincisaPers.和延胡索C.ambiguaChametSchlecht进行生

物活性的初步筛选时,发现二者的甲醇提取物具有抗植物致病性真菌——草本支孢霉Cladosporiumherbarum的作用,经进一步的分离纯化得到两个抗真菌活性很强的苯并菲啶类生物碱:紫堇醇灵碱(corynoline,I)和乙酰紫堇醇灵碱(acetylcorynoline,Ⅱ)。此外,coryincine(Ⅲ)虽然与紫堇醇灵碱、乙酰紫堇醇灵碱具备类似的母核结构,却无抗真菌活性,主要系因氮原子的存在状态不同所致(结构式见图1)

。

碱结构中:N原子的烷基化(季铵化),C6、C7位烷氧基是增加活性的重要因素(烷氧基对活性的贡献:苄氧基>丙氧基);C1位连接的烷烃链的延长也可起到增效作用。经过筛选,O,N-tribenzyl-1-propyl-3,4-dihydroisoquinoline(图1-Ⅴ)的抗菌活性最强(MIC3.9～15.6μg/mL),较之对照物——硫酸卡那霉素(kanamyciasulfate)(MIC3.9～62.5μg/mL)更具优势,可作为开发抗菌药物的先导化合物。苄基异喹啉的活性普遍偏低,N原子烷基化和C6、C7、C3’、C4’位烷基化会使活性增加。2　抗疟作用

双钩叶科(Dioncophyllaceae)和钩枝藤科(Ancistrocla-daceae)为热带藤蔓植物,两科植物的特征性次生代谢产物萘基异喹啉类化合物[6](图2-Ⅵ～Ⅹ),大多是轴向的手性双芳基化合物。DioncopeltineA(Ⅵ)、dioncophyllineB(Ⅶ

)、

dioncophyllineC(Ⅷ)在体内外试验中均有良好的抗疟原虫作用。HabropetalineA(Ⅸ)和dioncophyllineE(Ⅹ)是从植物DioncophyllumtholloniiBaill.和三叶木Triphyophyllumpeltatum(Hutch.&Dalz.)AiryShaw.中得到的新化合物,它们对于氯喹敏感菌株PlasmodiumfalciparumNF54和耐氯喹菌株P.falciparumK1均有良好的抑制效果,提示这类具有萘基异喹啉骨架结构的化合物有望成为新型的抗疟先导化合物[7,8]。

图1　化合物Ⅰ～Ⅴ的结构式Fig.1　StructuresofcompoundsⅠ—Ⅴ

Tiwari等合成一系列新的1-芳基四氢异喹啉衍生物,

[4]

图2　化合物Ⅵ～Ⅹ的结构式

　StucturesofcompoundsⅥ—ⅩFig.2

3　抗氧化作用

已有报道,原小檗碱类生物碱可有效抑制叶绿素激活的亚油酸光氧化过程,并且在大鼠肝微粒体中也显出抗过氧化活性[9]。Rackova等[10]从亮叶十大功劳Mahoniaaquifolium(Pursh.)Nutt.中分离得到小檗碱、药根碱和木兰碱(图3-Ⅺ～ⅩⅢ),并从化合物的结构,尤其是羟基的存在位置、孤对电子的离域程度和空间条件、亲脂性和水合能参数等方面对。通过体外抗菌试验确定1-芳基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(图1-Ⅳ)是抗菌的活性结构(MIC3.5～20μg/mL)。该母核中游离-NH基团具有显著的生理活性,N原子上的H被亲核基团取代会使活性降低。

Iwasa等[5]对数10个简单型异喹啉碱、苄基异喹啉碱的抗菌活性构效关系进行分析,多数化合物的抑菌作用较微弱(

M)铵

·1902·　第37卷第12期2006年12月中草药　ChineseTraditionalandHerbalDrugs

二者的IC50分别为12.5、27μmol/L,说明C11-OH可明显增加抗氧化活性。二羟基取代的阿朴吗啡(apomorphine)活性最强(IC503.3μmol/L),提示C10,C11-双羟基的邻苯二酚是活性结构,因其可以形成邻位半醌阴离子。Cassels等[12,13]用脑组织匀浆自氧化实验模型也得到了与上述一致的结果。Fe3+-EDTA-H2O2诱导的脱氧核糖降解模型中,海罂粟碱(glaucine)的活性稍弱于波尔丁,而在Fe2+-H2O2-抗坏血酸诱导的肝微粒体脂质过氧化模型和AAPH诱导的溶菌酶活性缺失模型中,海罂粟碱的活性仅为波尔丁的一半[14,15]。波尔丁的C3位发生卤代反应(溴代、碘代)并不影响其对溶菌酶的保护,但在肝微粒体脂

图3　化合物Ⅺ～ⅩⅢ的结构式

质过氧化模型中其抗氧化活性加倍[12]。在非酚性阿朴菲碱中,苄基C6a-H键是自由基攻击的初始位点,而且邻近氮原子的孤对电子也通过扩展电子离域而稳定中间体自由基。与海罂粟碱相比,其季铵盐N-methylglaucinium完全不具备抗氧化活性[12,13];同样,N-methylboldinium的活性也仅为波尔丁的一半。由此说来无论在酚性、非酚性阿朴菲碱中,氮原子的孤对电子都是清除自由基的主要活性部位。

在苄基异喹啉碱的抗氧化活性构效分析中[11],牛心果碱(reticuline)和N-甲四氢罂粟碱(laudanosine)(表2)虽然与异波尔丁和海罂粟碱的结构相似,但它们抗氧化活性很低。Laudanosoline具备两个邻苯二酚结构,其活性最强(IC506.8μmol/L)。因此,无论是阿朴菲碱还是苄基异喹啉碱,邻苯二酚结构对抗氧化活性都有重要贡献。值得指出的是,laudanosoline尽管有2个邻苯二酚结构,但其活性也仅为阿朴吗啡的一半,推断阿朴菲碱的联苯结构增加了苯氧自由基的自旋离域,从而使抗氧化活性增强[13]。苄基自由基在阿朴菲碱结构中比苄基异喹啉碱更稳定,也是由于联苯结构

[12]

Fig.1　StructuresofcompoundsⅪ—ⅩⅢ

与稳定的游离自由基DPPH(α,α’-diphenyl-β-picrylhydrazylradical)的反应来评价。抗氧化活性的考察选择偶氮启动因子AAPH(2,2’-azobis(2-amidinopropane)hydrochloride)诱导、过氧化损伤的DOPC(dioleoylphosphatidylcholine)脂质体的非均质膜系统中进行。药根碱和木兰碱在两个反应系统中均表现出良好的活性。与抗氧化剂Stobadine和Trolox相比,木兰碱对自由基的清除能力与Stobadine接近,比药根碱更有效,而小檗碱只是显示出边缘效应。在抗脂质过氧化方面,木兰碱的活性显著高于Trolox,与Stobadine强度相当,而小檗碱活性最弱。

Martinez[11,12]采用化学诱导剂(Fe2+-半胱氨酸)诱导微粒体的脂质过氧化模型,研究考察了阿朴菲类生物碱的抗氧化活性。在若干阿朴菲碱(表1)中,波尔丁(boldine)的活性(半数抑菌浓度IC5020μmol/L)几乎是异波尔丁(isoboldine)的2倍,这说明C1-OH对活性影响至关重要。球

使共轭体系延长所致紫堇碱(bulbocapnine)和番荔枝碱(anonaine)结构相似,但

表1　阿朴菲碱结构式

Table1　Structuresofaporphines

　名　称波尔丁

海罂粟碱异波尔丁球紫堇碱

番荔枝碱阿朴吗啡

N-methylglauciniumN-methylboldinium

　C1　C2OHOCH3OCH3OCH3OCH3OH

-O-CH2-O--O-CH2-O-HOCH3OCH3

HOCH3OH

C3

HHHHHHHH

　NCH3CH3CH3CH3HCH3(CH3)2(CH3)2

C9

OHOCH3OHHHHOCH3OH

C10OCH3OCH3OCH3OCH3HOHOCH3OCH3

。

C11

HHHOHHOHHH

表2　苄基异喹啉碱结构

Table2　Structuresofbenzylisoquinolines

名　称

牛心果碱乌药碱

N-甲四氢罂粟碱laudanosoline

C1OHOHOCH3OH

C2OCH3OCH3OCH3OH

NCH3HCH3CH3

C10OCH3OHOCH3OH

C11OHHOCH3O

H

4　抗肿瘤作用

　(,P)解决DNA复制、转录、重组、修复、染色质组配和染色体分离过

[16]

　第37卷第12期2006年12月中草药　ChineseTraditionalandHerbalDrugs

酯键来影响其拓扑构型。哺乳动物的TOPI通过断裂DNA的单链改变构型,而TOPⅡ可引起DNA双链的断裂。目前寻找拓扑异构酶的抑制剂已经成为癌症化学治疗的新途径。　　Coralyne(ⅩⅣ)是一个抗白血病的生物碱,具有与两面针碱(nitidine)相似的结构,而后者是TOPⅠ、Ⅱ的抑制剂。Makhey等[17]以coralyne为先导化合物合成了系列化合物,并进行抗TOP活性的研究。这些化合物的药理活性与母核结构和取代基密切相关。普遍规律:coralyne母核中芳环的刚性结构是产生药理活性的关键。C5、C6不饱和键与C8烷基取代会维护或增强化合物的平面刚性[16,17],因此与抗肿瘤活性密切相关。C2、C3的甲氧基,C3、C4的甲氧基,C3、C4的亚甲二氧基取代物中,以C3、C4的亚甲二氧基取代物具有普遍的抗TOP活性,它不仅保留了与coralyne相当的抗TOPI活性,还有显著的抗TOPⅡ的活性。然而合成产物5,6-dihydro-3,

4-methlenedioxy-10,11-dimethoxyquinoliziumchloride(ⅩⅤ)却是一个特例,虽然其C8位无取代基,C5、C6之间是C-C饱和键,却是良好的TOPI抑制剂,原因尚待进一步探讨[17]。　　花椒定(fagaridine,ⅩⅥ)是天然的酚性苯并菲啶类生物碱,临床疗效确切,其相关衍生物的合成与生物活性评价一直吸引人们注意。在合成苯并菲啶碱的研究过程中,发现了一个强抗癌剂—7,8-dimethoxy-2-methyl-3-(4,5-methylene-dioxy-2-vinylphenyl)-isoquinoline-1(2H)-one(ⅩⅦ

)(IC500.2

nmol/L),可以认为是苯并菲啶结构中芳香C环的C-C键断裂而得的衍生物。化合物ⅩⅣ～ⅩⅦ的结构式见图4。化合物ⅩⅤ又是3-芳基异喹啉的前体化合物。Cho等[18]对系列3-芳基异喹啉碱(结构见表3)的抗肿瘤活性进行评价。对于SKOV-3肿瘤细胞株,未取代酰胺(a)的抑瘤活性是C环取代

图4　化合物ⅩⅣ～ⅩⅨ的结构式

·1903·

基酰胺(e)的活性又是未取代酰胺(a)的4倍。由此说明,A环上的甲基取代可显著影响活性水平。此外,C5上有取代基将使活性降低,C6位甲基取代可以增加活性[19]。但是A环上二甲氨基取代物(i-l)则无抗癌活性。当系列3-芳基异喹啉碱中的羰基被硫酮取代,则使活性显著降低。哌嗪衍生物中,无论取代基在A环或B环上,对大多数肿瘤细胞株均有抑制作用。综上所述,3-芳基异喹啉碱衍生物抗肿瘤活性虽弱于前体化合物ⅩⅦ

,但与花椒定相当,有望开发为新型抗癌剂[18]

。

酰胺(b～d)的5～35倍;对于A549细胞株,A环取代的6-甲Fig.4　StructuresofcompoundsⅩⅣ—ⅩⅨ

表3　3-芳基异喹啉碱结构

　Structuresof3-arylisoquinolinesTable3

化合物

　a　b　c　d　e　f

R1HHHHC6-MeC6-Me

R2H

-OCH2O-C4-CF3C5-MeH

C2-Me

化合物ghijkl

　R1C6-MeC6-MeC5-NMe2C5-NMe2C5-NMe2C5-NMe2

　R2C5-MeC5-ClH

C4-MeC4-BrC4-OM

e

茚并异喹啉生物碱(图4)具有中度的抗肿瘤作用。它的作用机制与喜树碱抑制TOPI相似。尽管作用温和,但是其裂解产物具有化学稳定性和持久性,因此作为TOPI的新型抑制剂,值得深入探讨。已经发现一些茚并异喹啉类生物碱对于耐喜树碱的TOP变异肿瘤株有活性,提示它可以用于耐喜树碱的肿瘤治疗中。Xiao等[16]用先导化合物ⅩⅧ合成系列茚并异喹啉类生物碱,相比之下后者的活性均高于前者。在系列单胺化合物(图4-ⅩⅨ)中,C11侧链长度减少(3碳→2碳)仅使细胞毒性稍微减弱,而碳链的延长(从3碳→4碳)则使细胞毒性降低了15倍。在侧链长度从2碳→4碳的变化中,对TOP的抑制作用没有显著影响。然而,碳链继续延长至6。C11

侧链的末端无游离氨基,其抗TOP活性降低,但细胞毒性仍然高于化合物ⅩⅧ。C11侧链末端为甲氨基的衍生物,其细胞毒性和抗TOP作用均降低。这种趋势在二胺类衍生物中同样得到证实。综上所述,茚并异喹啉生物碱母核结构中,伯胺链长度适宜是保证细胞毒性和抗TOP活性的必要因素。在甲氨基取代物中,由于位阻存在会降低对TOP的抑制作用。由前述细胞毒性和抗TOP活性的差异可看出,TOPI并不是茚并异喹啉生物碱抗肿瘤作用的唯一靶点。

Cui等[20]对简单型异喹啉、1-苄基异喹啉、原小檗碱类天然生物碱及合成物进行了抗癌(抑制TPA诱导的EBV-EA活性)构效关系研究。简单异喹啉碱中,1,2-烷基-6,7-烷氧基β()活性相当;1取

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[20]　CuiWH,IwasaK,TokudaH,etal.Potentialcancer

chemopreventiveactivityofsimpleisoquinolines,1-benzyl-isoquinolines,andprotoberberines[J].Phytochemistry,2006,67(代烷基长度的增加会导致活性下降;C6、C7上的羟基被二甲氧基取代后也会影响其活性。1-苄基异喹啉碱中,C3’、C4’、C6、C7位为烷氧基的衍生物的活性均高于对照物β-胡萝卜素,某些化合物的活性甚至优于人参皂苷Rg1(强抗促癌剂)。从构效关系来看,芳香环上羟基数目的增加以及N的季铵化对活性的增强均有显著的贡献。原小檗型生物碱中(图3),、D芳香环上的C13、C8取代基碳链的延长可引起活性下降。A

甲氧基或羟基如果被亚甲二氧基取代,活性也会降低。因此,、D环上含氧取代基的类型和位置均C13、C8取代基的大小,A会影响化合物的活性。5　抗HIV作用

Iwassa等[5]考察了10余种简单异喹啉碱、苄基异喹啉碱在H9淋巴细胞中抗HIV-1复制的作用。简单型异喹啉中,四氢异喹啉和6,7-二羟基异喹啉季铵碱有抗HIV活性,salsolinol、6,7-dihydroxy-N-methyl-isoquinolinium、6,7-ⅩⅩ～ⅩⅩⅡ)是活dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolinium(图5-性最强的化合物。在6,7-二羟基四氢异喹啉碱中,随着C1位上烷基链的延长活性降低(1-甲基衍生物具活性,而1-戊基衍生物不具活性)。异喹啉、双氢异喹啉季铵化有增强活性的作用。C6、C7位羟基如果苄基化可增加活性,然而丙基化只能略增加活性。苄基异喹啉碱抗HIV活性普遍很弱

。

图5　化合物ⅩⅩ～ⅩⅩⅡ的结构式　StructuresofcompoundsⅩⅩ—ⅩⅩⅡFig.5

6　结语

在简单异喹啉碱、苄基异喹啉碱结构中,N季铵化(烷基化)和C6、C7取代基的变化对活性的影响甚为显著。在其他类型的生物碱(苯并菲啶类、芳基异喹啉碱类、阿朴菲碱等)中,氮原子的存在方式和烷基化程度,芳香环上取代基数目与位置的变化同样对活性有着举足轻重的作用。值得指出的是,萘基异喹啉类化合物作为热带藤蔓植物的特征性次生代谢产物,有望成为新型的抗疟先导化合物。茚并异喹啉生物碱抗肿瘤作用机制与喜树碱抑制TOPⅠ相似,因此作为TOPⅠ的新型抑制剂,值得深入探讨。此外,一些茚并异喹啉生物碱对于耐喜树碱的TOP变异肿瘤株有良好的抑制活性,提示它可以用于耐喜树碱的肿瘤治疗中。

异喹啉类生物碱的生理活性与其结构有着密切的关系。通过对其抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗HIV的构效关系研究,为确定先导化合物、合理进行药物分子设计,合成新化合物提供了有力的依据,并可以结合现代药理、生化方法进行活性筛选,以发现特色新药,使我国新药研发由仿制为主发展到。

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