基于风险确定验证范围和验证程度的必要性 —以粉针生产线为例 -

摘要

自2002年美国FDA提出的21世纪以风险为基础的CGMP以来，以风险为基础的法规体系和质量管理体系已逐渐广泛应用于欧洲、美国、日本等全球各医药卫生领域。中国SFDA2011年发布的《药品生产质量管理规范（2010年）》中也引进了风险管理程序，要求建立以风险为基础的质量管理体系。并明确提出应基于风险确定验证范围和验证程度。

本文以一条粉针注射剂生产线为例，通过分析粉针剂生产线的组成和影响因素和对验证的需求，讲述通过风险管理程序如何确定出该生产线的验证范围和程度，确证基于风险确定验证范围和验证程度是有效和必要的。基于风险确定验证范围和验证程度，能够将有限的资源着重于确认该生产线重要的或关键的组成及影响因素，从而确保产品质量，实现验证应有的目的和价值。

关键词：风险；验证范围；验证程度；粉针剂

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The necessity To Define the Validation Scope and Degree Based on Risk

-Take the Powder Injection Production Line For Example

Since “Pharmaceutical CGMP for 21st Century Based On the Risk” was proposed by US FDA in 2002, Regulation and Quality system based on risk is increasingly wide utilized in Europe, USA, Japan and almost globally healthcare industry. Recently issued Chinese SFDA GMP 2010 also introduced the risk management program. The Quality System Based On Risk is required, and also make it clear that should define the validation scope and degree based on risk.

The thesis takes a powder injection production line for example, describe how to define the scope and degree of the validation work by analysis the powder injection production line component s, quality impact elements, and the validation requirements, then to prove that it is effective and necessary to define the validation scope and degree based on the risk. Define the validation scope and degree based on the risk can focus the limited resources to qualify or validate the important or critical components or quality impact elements, to ensure the products quality and realize the goal and value of validation finally.

Key Words: Risk, Validation scope, Validation Degree, Powder Injection

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目 录

第一章前言 .............................................................................................................................................. 1 第二章粉针剂产品质量属性和生产工艺分析 ....................................................................................... 2

2.1 粉针剂产品质量属性 ................................................................................................................ 2 2.2 粉针剂产品生产工艺 ................................................................................................................ 2 2.3 粉针剂生产线组成和影响因素 ................................................................................................ 4 第三章粉针剂生产线验证需求分析 ....................................................................................................... 5

3.1 验证概述/目的 ........................................................................................................................... 5 3.2 粉针剂生产线对验证的需求 .................................................................................................... 8 第四章风险评估程序 ............................................................................................................................ 12

4.1 ―以风险为基础”的由来 ......................................................................................................... 12 4.2 风险评估的管理程序 ............................................................................................................ 13 4.3 风险评估方法 ........................................................................................................................ 14 4.4 风险评估之于验证 .................................................................................................................. 14 第五章基于风险确定验证范围和验证程度 ......................................................................................... 16

5.1 识别范围 .................................................................................................................................. 16 5.2 系统影响性评估 ...................................................................................................................... 24 5.3 风险评估 .................................................................................................................................. 30 第六章结论 ............................................................................................................................................ 46 第七章讨论/思考 ................................................................................................................................... 48 参考文献 ................................................................................................................................................ 49 致 谢 .................................................................................................................... 错误！未定义书签。

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第一章前言

中国食品药品监督管理局2011年发布的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百三十八条规定：“企业应当确定需要进行的确认和验证工作，以证明有关操作

的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。”[1]

这应该说是2010年修订版GMP的一大变化之一——以风险为基础。

“以风险为基础的CGMP基可追溯至美国FDA2002年提出“Pharmaceutical

CGMPs for 21st Century‖，并于2004年最终发布称作“最终发布称作“Risk-based ApproachCGMPs文稿。该文件鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系。首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念““Build quality into product”。该文件鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保好的产品首先是设计出来的，然后是生产或验证出来的，最后才是检验出来的。

随后，ICH在Q系列中增加了Q8、Q9和Q10，将质量保证体系提升至“以风险为基础的”法规架构。其中Q9质量风险管理于2003年立项，2005年11月发布；2006年美国、欧洲和日本进入实施阶段；2006年至2011年，以风险为基础的质量管理体系和法规体系成为企业和法规监管机构的工作重点，广泛应用于药品生产的生产和质量管理的各个环节。

我国在2011年新修订的药品生产质量管理规范中也明确引用风险管理工具。 验证作为药品生产和质量管理中的一个环节，同样也明确要求使用风险评估工具，确认验证的范围和验证程度。

本文以注射粉针剂生产工艺为例，通过分析其生产工艺，分析法规规范以及粉针注射剂线特定的对验证工作的需求，运用风险评估的方法确定其严重范围和验证程度，从而确证以风险为基础确认验证范围和验证程度是有效和必要的。

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第二章粉针剂产品质量属性和生产工艺分析

2.1 粉针剂产品质量属性

粉针注射剂产品是将符合标准要求的药物粉末在无菌条件下、采用无菌生产工艺直接分装于已经完成洁净和灭菌的容器内，然后密封[2]。粉针剂作为注射药品，对无菌、热原和纯度等质量指标有较高要求。

为了确保患者用药安全、有效、均一和稳定，粉针剂产品的关键质量属性（CQA）有：含量（装量，装量差异）、可见异物、不溶性微粒、有关物质、无菌、热原/细菌内毒素等。

2.2 粉针剂产品生产工艺

粉针剂产品的生产工艺一般采用的是非最终灭菌的无菌操作工艺，将符合要求的药物粉末在无菌条件下，分装于已经洁净灭菌的容器内，然后密封。简要工艺流程如下图所示：

铝盖胶塞注射剂瓶灭菌、干燥灭菌、干燥 清洗WFI 注射用水除热原、冷却分装、压塞API 原料轧盖目检A/B级贴签标签C级D级装盒控制区工艺 彩盒 装箱 纸箱 检验入库物料

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粉针注射剂生产主要工艺步骤描述如下[2]： ? 包材（注射剂瓶、胶塞和铝盖）的清洗灭菌：

? 注射剂瓶（西林瓶）在洗瓶机用注射用水清洗，过滤后洁净压缩空气吹

干，通过隧道烘箱高温干热灭菌、去除热原；

? 瓶子密封用胶塞清洗干净、灭菌；如果购买的是免洗胶塞，则不用清洗，

直接灭菌后使用；

? 铝盖按一定方式湿热灭菌或其他适宜方式处理干净。 ? 药粉分装、压塞：

? 无菌药粉经分装机分装到西林瓶中，及时压塞。必要时填充氮气或其他

惰性气体，保护产品，确保产品质量稳定。

? 粉针剂的生产工艺核心就是药粉的分装、压塞和密封。

? 分装机的分装过程中，产品装量应稳定可靠，装量差异控制在要求的范

围内，确保每支药品装量准确，质量均一。

? 在分装过程中，无菌粉末处于暴露状态，风险最高。为了最大限度降低

产品污染风险和提高无菌保证度，前期需要对分装工艺所用的所有容器、用具进行清洗和灭菌，并要求药粉暴露的环境洁净级别达到A级、处于B级背景保护下；无菌分装人员经过无菌操作工艺的培训；等一系列的生产准备和质量控制工作。

? 轧盖：

? 用轧盖机将注射剂瓶（西林瓶）和胶塞用铝盖密封，确保产品密闭。 ? 轧盖前的产品状态被视为非完全密封状态，应对其所处的环境加以控制，

GMP规范要求应在A级送风环境保护下转移和轧盖。

? 目检：

? 检查已轧好盖的产品的完好性，检查瓶内是否引入异物，产品外观等，

剔除有异物、外观异常和铝盖松动的产品。

? 外包装：

? 对已分装并密封的、目检合格的“瓶-塞-盖”产品进行贴签、装盒，加

放说明书，装箱和入库。

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从粉针剂工艺流程可以看出，粉针剂是将无菌粉末无菌分装成制剂并完成包装，因此对于粉针制剂的成品而言，其质量很大程度上依赖于原料（无菌粉末）的质量、生产工艺和环境控制的无菌保证水平。

2.3 粉针剂生产线组成和影响因素

为了实现粉针剂产品的生产，并能有效控制产品的质量，一条粉针剂生产线必要的组成系统和影响因素可概括为：人员、厂房、设施、公用系统、设备、物料、及其相关的辅助和监控设施、控制措施等。这些组成系统和影响因素都或多或少的会对产品的质量产生影响。

一条粉针剂生产线的组成和影响因素可如下图所示：

图2.3.1：粉针剂生产线组成和影响因素示意图

粉针剂生产线组成和影响因素举例：

表2.3.1：粉针剂生产线组成和影响因素表

序号 1. 2. 3. 4. 5. 6. 组成或影响因素 人员 物料 方法 工艺等 环境 设备 测量 洁净区环境、洁净厂房、设施、空调净化系统等 分装机、洗瓶机、隧道烘箱、轧盖机、灭菌柜等 装量测定、物料检验、产品质量检测、环境监测等 描述和举例

生产操作人员、质量控制人员、人员素质、人员意识等 无菌粉末（原料药）、西林瓶、胶塞、铝盖等 分装工艺、胶塞的清洗和灭菌处理、西林瓶的清洗灭菌和除热原 4

第三章粉针剂生产线验证需求分析

3.1 验证概述/目的

对于药品生产企业，无论是生产什么剂型的产品，无论是药品生产企业的生产部门还是质量部门，要想在竞争日益激烈的市场中持续生存下去，那么就得以较低的成本生产出具有一定质量的产品。因此，为了满足法规规范、质量保证和成本等方面的要求，药品生产企业都很关心所采用的生产工艺是否能够持续稳定地生产出符合预定要求的质量标准的药品。验证则能促使工艺优化和改进、保证产品质量、提高生产率和降低成本，促进药品生产企业实现其期望，继而促进企业能在市场中保持良好的竞争力生存下去。 3.1.1 验证的定义：

验证的定义可追溯至1970s，定义有很多种。

FDA于1987年发布的《Guideline on General Principles of Process Validation》将验证定义为：“Validation: Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes.‖ [3]

验证随着生产技术的不断发展和逐步的广泛和深入的实施，逐渐分作了两部分：设施设备的确认和工艺的验证。2011年SFDA发布的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中即把验证和确认分离开来，定义如下：

验证——证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动[1]。

确认——证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动[1]。[SFDA 《药品生产质量管理规范》（2010年）第14章附则] 3.1.2 验证的目的

验证首要的、必然的目的可以说是满足法规规范的要求。这其实也是对全球医药生产企业、各工艺的要求。全球各地的法规监管部门也都期望各个生产企业能对其工艺进行验证，确保生产工艺的可靠性和一致性。这也反映了验证要求全球一致化的趋向。

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在美国FDA的现行GMP、CFR Part 210-211中整合体现了对验证的一些要求[4]，如：

§ 211.68 Automatic, mechanical, and electronic equipment(b) …… In such instances a written record of the program shall be maintained along with appropriate validation data. ….... § 211.110 Sampling and testing of in-process materials and drug products……(b) Valid in-process specifications for such characteristics shall be consistent with drug product final specifications and shall be derived from previous acceptable process average and process variability estimates where possible and determined by the application of suitable statistical procedures where appropriate. ..…. § 211.113 Control of microbiological contamination(b) Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process. SFDA 《药品生产质量管理规范》（2010年）对验证由以下要求[1]：

第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

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为了指导各生产企业良好执行验证和确认，美国和欧盟等组织还发布了针对性的指南[2]，如下表所示：

表3.1.1：欧美验证和确认指南列表[2]

机构或组织 文件名称 General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff 美国食品药品监督管理局（FDA） 软件验证的基本原则：企业和FDA 人员的最终指南 Guideline On General Principles Of Process Validation 工艺验证通用原则指南 EC GMP Annex 11 Computerized Systems 欧盟GMP 附录11 计算机化系统 欧洲药品管理局（EMEA） Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation 欧盟GMP 指南附录15，确认和验证 GAMP5 A Risk-Based Approach to Compliance GxP Computerized 国际制药工程协会(ISPE) Systems GAMP5 符合GxP 法规要求的计算机化系统的风险管理方法 PI 006-3 Validation Master Plan Installation And Operational Qualification Non-Sterile Process Validation Cleaning Validation 验证总计划、安装确认和运行确认、非无菌工艺验证、清洁验证 药品检查合作组织（PIC/S） PI 011 Good Practices for Computerized Systems in Regulated ―GxP‖ Environments 在GxP 监管环境下的计算机化系统规范 药品注册标准技术要求国际协调会（ICH） Q2（R1） Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology 分析方法验证：文本和方法学

另外，通过验证可以很好地理解工艺和控制工艺，保证产品质量和提高产品质

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序号 3.14 3.15 3.16 3.17 系统名称 除尘柜 传递窗 贴标机 外包装设备 除尘柜 系统范围 工衣清洗间-收脏工衣间传递窗、工衣灭菌间-C级穿衣间传递窗 进瓶转盘、瓶子输送、贴标签、计数装置和控制系统等 包括外包过程中所使用的设备：说明书折叠机、封箱打包机等 包括生产过程中所用的所有计量仪器：天平、尘埃粒子计数器、浮3.18 4 计量仪器 游菌采样器等 人员个人卫生管理、人员的更衣、人流通道净化、消毒措施 各设备的清洗、灭菌，其中设备可分为以下几类： 和药品直接接触的设备有：分装器具、胶塞料斗等； 清洁卫生 人员卫生 4.1 4.2 设备卫生 不和药品直接接触的生产设备有：除和药品直接接触外的其他药品生产设备 生产辅助设备：洁净区以外的设备，如工程设备 4.3 4.4 5 厂房卫生 物料卫生 工艺 厂房的天花板、墙壁、窗户、地面的清洁、消毒 进入各生产区域的物料的清洁、消毒 粉针生产线无菌生产工艺，包括：称量、分装、压塞、轧盖，工器5.1 生产工艺 具的清洁灭菌、物料的清洁灭菌、设备的清洁灭菌等

查阅SFDA《药品生产和质量管理规范（2010年）》，收集法规规范对粉针生产线所涉及的设施、设备和流程等的要求。对于法规规范有明确要求的需要进行确认或验证。收集结果如表5.1.2所示：

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表5.1.2 粉针线GMP相关法规规范要求汇总表

法规要求 药品生产质量管理规范（2010年修订） 第四十条对厂区的总体布局、厂区和厂房内布局的总体要求：要求布局合理，防止污染和交叉污染。 第四十二条对厂房照明、温度、湿度和通风有要求，应“确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响”。 第四十三条对“厂房、设施的设计和安装”要求能防虫或其它动物进入，防止对设备、物料、产品造成污染。 第四十四条对厂区人员的进入要求，兼顾厂房设计中应考虑人员准入。 人员卫生、厂房 第四十五条四应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。” 厂房、HVAC、PW、WFI、PS、压缩空气等 第四十六条四为降低污染和交叉污染的风险”，对“厂房、生产设施和设备”“要求合理设计、布局和使用”，“应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素”。 第四十七条对“生产区和贮存区”要求“空间足够”，避免“混淆、交叉污染，厂房、中间产避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错”。 第四十八条对厂房的洁净区和非洁净区的空调净化系统提出要求，“生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤”，不同洁净级别和不同区域间应保持一定压差，防止空气对产品带来污染或交叉污染。 第四十九条对“洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）”及其清洁提出要求。 厂房、厂房卫生 第五十条 ―各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装”要求易清洁，便于维护，防止对产品造成不良影响。 厂房、生产设备、PW、WFI、PS、压缩空气等 第五十一条对“排水设施”提出要求，便于清洁和消毒，并明确“应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置”，防止污染。 PW、WFI、PS、设备 品储存 HVAC 厂房、HVAC、生产设备 厂房 厂房、HVAC 相关系统 车间布局 19

法规要求 第五十二条五制剂的原辅料称量”要求“在专门设计的称量室内进行”，关注称量这一关键操作，防止差错、污染和交叉污染。 第五十三条对“产尘操作间”要求“应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁”。 第五十四条对“药品包装的厂房或区”设计和布局，明确应“避免混淆或交叉污染”。“同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施”。 第五十五条生产区应适度照明，“目视操作区域的照明应当满足操作要求”。 第五十六条生产区内中间控制区域，“不得给药品带来质量风险”。 相关系统 厂房、车间布局 HVAC 厂房、车间布局 厂房 厂房、车间布局 第六十八条厂房或车间布局中对休息室的设置不应“造成不良影响”。 厂房、车间布局 第六十九条 ―更衣室和盥洗室”人员通道设计要求，其中“盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通”。 第七十条对厂房或车间布局中“维修间”的布局要求“尽可能远离生产区”。对“洁净区内的维修用备件和工具”要求存放在“专门的房间或工具柜中”。 第七十八条七生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录”。 第八十五条 ―已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放”。要求车间布局设计中就应对已清洁设备的存放条件加以考虑，防止二次污染 第一百一十八条和第一百二十四条对“中间产品和待包装产品”和“印刷包装材料”、“切割式标签或其他散装印刷包装材料”储存条件的要求，应防止因储存不当对产品造成不良影响或产生混淆。 第一百八十八条为防止混淆或交叉污染，要求尽量相同操作间内不得“不同品种和规格药品的生产操作‖。这在设计车间布局和生产安排时需要加以考虑 第一百九十六条对生产厂房人员准入提出要求。这在厂房或车间布局时，可以考虑采取设计相应的门禁装置，也可以在日常生产管理中要求。 第一百九十七条对生产过程中的防止污染和交叉污染的措施有明确要求，如：不同品种的区域分隔、不同洁净级别间的缓冲和排风、空气的防倒灌和污染与交叉污染的防范、生产用气体的过滤和排放污染防范措施等；推荐采用密闭系统生产。 20

厂房、车间布局 厂房、车间布局 车间布局 车间布局 中间产品储存、车间布局 厂房、车间布局 厂房、车间布局 厂房、车间布局、HVAC 法规要求 相关系统 第二百零六条包装线隔离、“或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施‖。厂房、车间布这在厂房和车间设计布局时需要加以注意，同时生产安排时注意包装的隔离和防范措施。 第一百四十条对“确认与验证”的文件和记录要求：要求“厂房、设施和设备”设计、安装、运行和性能应加以确认，对工艺进行验证，证明其符合预定用途，达到预期目标。 第一百四十一条其中明确要求对“新的生产处方或生产工艺”在之前应验证，确保处方和工艺符合注册要求。 第一百四十二条明确对“影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等”的变更应进行确认或验证，应符合药品监管要求。 第一百四十三条明确“清洁方法应当经过验证”，对清洁验证的关键点做了明确要求，如：“应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素”。 药品生产质量管理规范（2010年修订）附录无菌药品 第五条对“无菌药品生产的人员、设备和物料”走向或运输过程中的净化、防止污染和交叉污染做了要求。在车间布局设计和空调净化系统设计和监控中需注意。 第六条对生产工艺中的重点操作要求分区进行，如“物料准备、产品配制和灌装或分装等”，这在车间布局设计时就应良好设计。 第七条明确无菌药品生产的洁净区级别“应当根据产品特性、工艺和设备等因素”确定，尽可能降低微粒或微生物的污染风险。 第八条明确“洁净区洁净度设计要求，包括“静态”和“动态”的标准。这在车间洁净区布局和空调净化系统设计时应得到满足。 第九条该条对“无菌药品生产所需的洁净区级别划分”做了明确的要求，如“高风险操作区”包括“灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域”，应当设计为A级区等。这也是车间洁净区布局和空调净化系统设计时应符合规范要求，防止差错、污染和交叉污染。 21

局 验证要求 验证要求 验证要求 验证要求 车间布局、HVAC 车间布局 车间布局、HVAC 车间布局、HVAC 车间布局、HVAC 法规要求 第十三条该条对无菌药品的生产操作环境做了参照示例，进一步明确了不同区域可进行的生产操作，指导生产企业准确实施。 第十七条对无菌生产工艺所用的关键设备（如“吹灌封设备”）、人员和环境做了明确要求。该条涉及到厂房布局、空调净化系统设计和吹灌封关键设备的设计要求。 第十八条对无菌生产工艺的核心操作工艺“吹灌封”的生产和质量控制环节中关键注意事项进行了明确要求，要求应特别注意“设备的设计和确认”、 ―在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性”、环境、操作人员，以及“关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配”。要求涵盖人、机、料、法、环等各种影响因素。 第二十五条该条对洁净区的人员卫生提出了较详细的要求。 第二十六条对“洁净区所用工作服的清洗和处理方式”要求防止工作服带来污染。 第二十七条 ―洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入”。特别是B级区可视化设计，防止人员带来不必要的污染和不良影响。 第二十八条“洁净区内货架、柜子、设备”、门等设计和清洁要求。 相关系统 车间布局、HVAC 车间布局、HVAC、吹灌封设备 生产设备、设备卫生、人员卫生、工艺、验证 人员卫生 人员卫生 车间布局 厂房、生产设备 第二十九条对水池、地漏及其排水装置的“设计、布局和安装维护”做了明确要求，防止污染和微生物的侵入。这在车间设计或设备排水设计安装时需考虑并加以确认。 第三十条对车间布局中的人员通道的厂房设施、环境、空气净化措施等做了详细的要求，目的是尽可能降低人员带来的污染。在厂房和车间布局设计、空调净化系统设计时需加以考虑和确认。 第三十一条对于气锁间门的联锁设计要求。 第三十二条明确洁净区的环境和净化能力需要维持和保护，“应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域”。 第三十五条对轧盖区域的特殊性做了明确，要求能防止微粒的污染。 第三十六条对传送带在不同区域间穿越做了严格规定，目的是防止污染和交叉污染，涉及设备、和车间布局设计。 厂房、车间布局、设备 厂房、HVAC、车间布局 厂房 HVAC 车间布局 生产设备、车间布局 22

法规要求 第三十七条三生产设备及辅助装置的设计和安装”要求，目的是尽量减少在洁净区的操作环节和影响，减低污染可能性。 第四十二条对无菌生产用气体净化和无菌做了明确要求。 相关系统 生产设备 HVAC、氮气、压缩空气 第四十三条对洁净区清洁和消毒做了明确要求。 第五十五条对清洗完成后包装材料、容器和设备要求应避免被再次污染。 第五十九条对无菌工艺用的“包装材料、容器、设备和任何其它物品”要求都应当灭菌才可进入无菌区，防止污染。 第六十一条对无菌工艺中采用的灭菌方式做了要求。 厂房清洁 清洁 车间布局、灭菌设备 灭菌设备、 灭菌工艺 第六十二条对灭菌工艺提出要求，并要求对灭菌工艺进行验证。 第六十三条要求“任何灭菌工艺在使用前”必须进行验证，验证方法有：物理检测手段和生物指示剂试验。 第六十四条对无菌生产的灭菌工艺要求定期进行再验证。 第七十条说明“热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌”，并对灭菌工艺的验证、控制和防污染以及已灭菌产品或物品的再污染提出要求。验证和风险分析时需注意该条规范的细节要求。 第七十一条对湿热灭菌工艺的关键环节控制和防污染措施提出了明确要求。 灭菌工艺 灭菌工艺 灭菌工艺 灭菌工艺 湿热灭菌设备、工艺 第七十二条对干热灭菌工艺的关键环节控制和防污染措施提出了明确要求。 干热灭菌设备、工艺 第七十六条要求无菌生产工艺中，小瓶压塞后至轧盖前应采取防污染措施。该条涉及车间布局或设备设计。 第七十九条要求对无菌产品的进行100%的外观检查。如采用灯检法，则对灯检的条件及人员和确认提出了明确要求。 车间布局、设备 灯检设备

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5.2 系统影响性评估

对粉针剂生产线所识别出的所有组成和影响因素进行系统影响性评估。 系统影响性评估将评估确定系统对用药安全、产品质量和数据完整性的总体影响，从而将系统划分为：直接影响系统、间接影响系统和无影响系统三种类型。

根据下表所列问题评估系统影响，从而划分该系统类别[8]：

表5.2.1 系统影响评估表

序号 1 描述 系统是否用于产生、处理或控制法规要求的相关药品安全和涉及注册工艺有效性的数据信息？ 系统是否用于提供判定产品合格或不合格的数据？ 2 (如：关键工艺参数记录装置) 系统是否控制关键质量属性和关键工艺参数？ 系统是否和产品直接接触（如：配料罐）或者接触到产品直接接触的表面（如：4 CIP最终用水）？ 系统是否用于提供产品组成成分或生产过程中的溶剂？ (如：注射用水、纯5 6 7 化水) 系统是否用于消毒或灭菌？ (如：纯蒸汽) 系统是否用于维护产品状态，如维护产品安全、性状、纯度或无菌等？ 系统是否是工艺控制系统或者含有工艺控制系统，并且没有用于在线的控制8 系统性能的独立验证系统？ (如：PLC) 系统不和产品直接接触，不直接影响用药安全、产品质量和数据完整性，但9 是用于支持直接影响系统？ 是/否 3 系统分类：回答以上9个问题，如果第1至8个问题的任一回答是“是”，那么该系统就为直接影响系统；如果第1 至8问题所有回答都是“否”，第9个问题回答是“是”，那么该系统为间接影响系统；如果以上9个问题回答都是“否”，则该系统是无影响系统。

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系统影响评估流程图如下图所示：

否 识别系统 明确系统范围 法规符合性评估： 是否有相关法规要求？ 该系统是否对用药安全、产品质量和数据完整性有直接影响？ 否 是Yes 直接影响系统 该系统是否和一个直接影响系统相关联？ 是Yes 间接影响系统 无影响系统 图5.2.1 系统影响评估流程图[8]

对于无影响系统，不需要再进行进一步的风险评估，也不需要再进行确认或验

证；

对于间接影响系统和直接影响系统，根据系统/设备/流程的复杂性、新颖性和用途，来确定是否需要进一步的评估。如：系统/设备/流程组成简单，系统/设备是标配且已普遍使用等这些情况下，可不必再进行进一步的功能性风险分析；系统/设备/流程复杂，或是根据特定要求定制设计，则有必要进行进一步的功能性风险分析。确定是否需要进行确认或验证，及其验证程度。

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不同类别的影响系统对应需进行的验证活动简要如下表5.2.2所示：

表5.2.2 系统类别及其验证活动确定表

风险 系统类别 验证活动 高 直接影响系统 需要进行确认或验证 中 间接影响系统 根据情况确定是否需要进行确认或验证 低 无影响系统 不需要进行确认或验证

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粉针线系统影响评估结果如下表所示：

表5.2.2 粉针线组成和影响因素系统影响性评估结果汇总表

设备系统影响评估项目 序号 设备/系统名称 1 1 厂房 1.1 粉针生产用洁净厂房 1.2 中间产品储存（非特殊条件储存） 2 公用设施系统 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 饮用水系统 纯化水系统 注射用水系统 工业蒸汽系统 纯蒸汽系统 压缩空气系统 粉针生产线空气净化系统 消防系统 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 2 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 3 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 直接影响 4 N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A √ √ N/A 5 N/A N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A 6 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 7 √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ √ N/A 8 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 间接影响 无影响 9 √ N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ √ N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 系统 复杂？ √ √ √ √ √ √ 27

步骤1 步骤2 步骤3 实施初步风险评估，并评估系统影响 初步验证确认 ▼ 成本和数据完整性的功能 ▼ 实施系统组件风险评估或功能性风险评估，识别相关控制措施 确定验证策略 步骤4 ▼ 实施并确认相关控制措施 确认和实施相关验证项目 步骤5 ▼ 定期审查风险，监控措施 验证状态维护、变更验证和再验证 验证状态和控制措施监控和事件评审 重复 验证和实施控制措施 规范操作和维护 确定控制措施和验证策略 确定控制措施和验证策略 风险控制 低级风险 系统影响评估 风险分析 组件/功能影响中级风险 风险识别 风险评估 高级风险 风险识别 详细的风险评估 风险评估 确法规符合性 识别系统影响用药安全、产品质量、 图5.3.2 风险评估和验证策略（验证范围和验证程度）确定流程图[8]

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5.3.3 基于风险确定验证范围和验证程度

基于风险确定是否需要采取控制措施并验证，并确定验证程度。

按5.3.1-5.3.2采用功能性风险评估和FMEA评估工具，不同等级的风险其验证要求是不同的。同时，风险程度越高，要求分析的越细，相应的控制措施和验证要求越细致，对应的验证程度自然就越高。如此这番，功能性风险评估结合前期的系统影响性风险评估，就可以根据风险评估结果确定出验证范围和验证程度。

在实际评估过程中，我们还发现仅依靠风险的“严重性（S）”、“发生概率（O）”、“可检测性（D）”最后确定下来的“风险优先级（RPN）”来确定是否进行验证是不足够的，因为对于严重性较高的风险，即使因为“发生概率”低和“可检测性”高，所得的“风险优先级（RPN）”会较靠后，但是还是应该对其采取一定的控制或监测措施并进行确认或验证，这样才能对工艺的可靠性和稳定性进行较全面的确认和验证，最终确保产品质量。为此，确定通过风险优先级和风险严重性、风险发生概率来综合确定对应的风险是否需要进行确认。详细的基于风险确定验证策略的方法如下表所示：

表5.3.2 基于风险确定验证策略矩阵表

风险优先等级 风险严重性高/风险严重等级2以上 需要 风险严重性中或低 风险发生频率低 1 需要 视情况讨论确定是否需要 不需要 需要 视情况讨论确定是否需要 不需要 2 需要 3 需要 从上表可以明显看出：根据风险评估结果，确定验证策略（验证范围、目的和验证的严格程度），确定的验证程度是不同的。风险等级高的影响因素或功能将需要重点验证，验证要求更严格。如下图“图5.3.3明所示：

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高 风 险 1 风险优先等级 风险严重性高/风险严重严重性 等级2以上 需要 风险严重性中或低 风险发生频率低 验证聚焦于风险高、低 严重性高的影响因素；验证程度依需要 需要 次递加 视情况讨论确定是否需要 不需要 视情况讨论确定是否需要 不需要 低 2 需要 3 需要

图5.3.3 基于风险确定验证策略示意图

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5.3.5 基于风险确定粉针线验证范围和验证程度

按5.3.1-5.3.3的风险评估程序对粉针生产线所识别的、属于直接影响系统和间接影响系统的各个组成和影响因素进行风险评估，确定验证策略。

下表是经过风险评估所确定的粉针生产线验证策略表（表5.3.3）：

表5.3.3 基于风险确定验证策略表

严重性 H H H H H H H H H H 发生频率 M M M L L L L L L L 严重等级 3 3 3 2 2 2 2 2 2 2 可检测性 H H H M H H H H H H 36

系统类别 直接影响系统 输入 风险优先级 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 设备/系统/工艺确认或验证 （适用“√”，不适用“N/A”） DQ √ √ √ N/A √ √ √ √ √ √ IQ √ √ √ N/A √ √ √ √ √ √ OQ √ √ √ N/A √ √ √ √ √ √ PQ √ √ √ N/A √ √ √ √ √ √ PV N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A 备注 DQ、IQ、OQ、PQ DQ、IQ、OQ、PQ DQ、IQ、OQ、PQ 无菌模拟灌装试验，各产品工艺验证 DQ、IQ、OQ、PQ DQ、IQ、OQ、PQ DQ、IQ、OQ、PQ DQ、IQ、OQ、PQ DQ、IQ、OQ、PQ DQ、IQ、OQ、PQ 分装机 空气净化系统 轧盖机 生产工艺 注射用水系统 纯蒸汽系统 压缩空气系统 隧道烘箱 胶塞清洗灭菌柜 器具灭菌柜 系统类别 直接影响系统 输入 严重性 H H H H M M M M M M M H M 发生频率 L L L L M M M M M M M L M 严重等级 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 2 可检测性 H H H H H H H H H H H H H 风险优先级 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 设备/系统/工艺确认或验证 （适用“√”，不适用“N/A”） DQ √ N/A √ N/A √ √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ IQ √ √ √ N/A √ √ √ √ √ √ √ N/A √ OQ √ √ N/A N/A √ √ √ √ N/A √ √ N/A √ PQ √ √ N/A N/A N/A √ √ √ √ N/A √ N/A √ PV N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 备注 DQ、IQ、OQ、PQ DQ、IQ、OQ、PQ DQ、IQ 直接接触产品设备清洁验证 DQ、IQ、OQ、PQ DQ、IQ、OQ、PQ IQ、OQ、PQ IQ、OQ、PQ IQ、OQ、PQ IQ、OQ IQ、OQ、PQ 厂房消毒效果；B/A级区清洁验证 DQ、IQ、OQ、PQ 干热灭菌柜 层流车 粉针生产用洁净厂房 设备卫生（和药品直接接触设备） EMS 洗瓶机 工衣灭菌柜 铝盖灭菌柜 层流传递窗（带紫外灯） 灯检设备 贴标机 间接影响系统 厂房卫生 纯化水系统 37

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