非甾体抗炎药的应用及其安全性

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综述与进展

中国医疗前沿２０ｌｏ年８月第５卷第１６期ＮａｔｉｏｎａＩＭｅｄｉｃａｌＦｒｏｎｔｉｅｒｓｏｆＣｈｉｎａ，Ａｕｇ２０１０，Ｖ０１．５Ｎｏ．１６

非甾体抗炎药的应用及其安全性

王丽萍

【摘要扫｝甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）已有１００多年的使用历史，该类药物具有消炎、解热、镇痛、抗风湿、抗凝作用，在临床上广泛用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和多种功能紊乱的炎症性疾病及多种疼痛症状的缓解。与其他任何药物一样，ＮＳＡＩＤｓ在治疗的同时也会产生一些不良反应。随着ＮＳＡＩＤｓ使用的增多，其使用安全问题也越来越受到关注。【关键词】非甾体抗炎药；不良反应；药理作用；新进展

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５５５２．２０１０．１６．００１２

【中图分类号】Ｒ９７１．１【文献标识码】Ｂ

【文章缟号】１６７３—５５５２（２０１０）１６—００２２—０２

非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）是一类具有解热、镇痛作用，且大多

还兼有抗炎和抗风湿作用的药物。该类药物疗效肯定，应用广泛，

但不良反应严重，因而受到国内外医药专家的关注，近年来多种相关学科联合攻关，使该类药物的临床应用具有更大的选择性和针对性。本文对ＮＳＡＩＤｓ的分类、产生的不良反应以及预防进行综述。

１

ＮＳＡＩＤｓ分类

抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶（亦称环氧合酶，Ｃ０ｘ），使前列腺素（ＰＧｓ）合成减少，是本类药物解热作用、镇痛作用、抗炎作用的共同作用机制。研究发现ＣＯＸ有２种同工酶，分别是固有型ＣＯＸ即ＣＯＸ—ｌ和诱生型ＣＯＸ即ＣＯＸ－２。ＣＯＸ－１表达于血管、胃、肾和血小板等绝大多数组织，负责细胞间信号传递和维持细胞功能的平衡。ＣＯＸ－２是在炎症环境中，以白细胞介素一ｌ和肿瘤坏死因子为主，刺激炎症相关细胞而诱导产生的。

根据ＮＳＡＩＤｓ的作用机制，可分为以下几类：

ＣＯＸ－２选择性抑制药：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。ＣＯＸ－１高选择性抑制药：阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、吡罗西康，托美汀等。

．ＣＯＸ－１低选择性抑制药：布洛芬、对乙酰氨基酚等。ＣＯＸ无选择性抑制药：萘普生，氟比洛芬、双氯芬酸，萘丁美酮等。

２

ＮＳＡＩＤｓ常见的不良反应

由于此类药物治疗作用与不良反应并存，长期使用或使用不

当会造成严重不良反应。每年有２０万患者由于ＮＳＡＩＤｓ引起并发症，致死率≥１０％…。

ＮＳＡＩＤｓ常见的不良反应包括：胃肠道、肾脏、肝脏、心血管毒性和过敏反应等。

２．１

胃肠道损害

这是ＮＳＡＩＤｓ最常见的不良反应，阿司匹林、

水杨酸钠、吲哚美辛、保泰松，甲灭酸、吡罗昔康都可以引起消化不良、黏膜糜烂、胃十二指肠溃疡出血，甚至穿孔。使用ＮＳＡＩＤｓ可使消化性溃疡增加３—５倍。其中以吡罗昔康胃肠道副作用出现频率最高，而布洛芬最小。增加胃肠道损害的危险因素包括有溃疡病史，胃肠出血史、消化不良、以前有ＮＳＡＩＤｓ不能耐受，其他因

素有大剂量使用ＮＳＡＩＤｓ、同时使用糖皮质激素和抗凝药等。

２．２

肾损害ＮＳＡＩＤｓ引起的肾损害表现为急性肾功能不全，

间质性肾炎、镇痛药性肾炎、肾乳头坏死、水钠潴留、高血钾等。由

ＮＳＡＩＤｓ所致肾衰占所有肾衰患者的６％，吲哚美辛可致肾衰和

作者单位：６５２７００云南省玉溪市通海县人民医院作者简介：王丽萍（１９７１一），女。大专学历，主管药师。

Ｅｍａｉｌ：ｗｌｐ３０１２６８４＠１６３．ｃｏｍ

万方数据

水肿，苯氧布洛芬、布洛芬及萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可引

起媵性肾病。

２．３

肝脏损害

几乎所有ＮＳＡＩＤｓ均可致肝损害，大剂量保泰

松可致肝损害。产生肝炎、黄疸；特异质患者使用水杨酸类可致肝损害；对乙酰氨基酚长期大剂量使用可致严重肝脏损害，尤以肝坏死多见。

２．４心血管损害ＣＯＸ－２抑制剂是新型的ＮＳＡＩＤｓ药物，由于

其几乎没有胃肠道的不良反应，自从２０世纪９０年代应用于临床以来，其用量在不断攀升。但是，随着２００２年起发现ＣＯＸ－２抑制剂能产生心血管事件，某些病人在使用ＣＯＸ一２抑制剂后发生高血压、冠心病和心肌梗塞，使人们广泛应用这类药物受到了质疑。

２．５

其它不良反应

几乎所有的ＮＳＡＩＤｓ都可抑制血小板聚

集，使出血时间延长，也可致再生障碍性贫血及粒细胞减少。

ＮＳＡＩＤｓ也可致变态反应，表现为皮疹、荨麻疹、剥脱性皮炎、瘙痒、过敏反应及哮喘等，出现变态反应的危险度为未用ＮＳＡＩＤｓ的２倍。

３不良反应发生机制

临床上，诱发ＮＳＡＩＤＳ不良反应的主要因素为用药剂量、合并用药的种类及剂量、患者年龄及所患疾病。研究证实，ＮＳＡＩＤＳ不良反应的发生机制主要有以下２种：

３．１

抑制环氧化酶（ＣＯＸ）活性，干扰花生四烯酸代谢，从而阻

断前列腺素（ＰＧ）合成。ＮＳＡＩＤｓ的抗炎、镇痛作用与溃疡出血、肾损害等不良反应并存，都是通过抑制ＣＯＸ的活性而干扰ＰＧ的生物合成所致，三烯（ＬＴＢ。）是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，ＣＯＸ被抑制后，脱氧酶代谢途径被激活，ＬＴＢ。产生增加，促进中性粒细胞脱颗粒，释放Ｏ：和ＨＯ等活性氧，损伤粘膜细胞。

３．２

ＮＳＡＩＤＳ的直接损害作用。弱有机酸类ＤＳＡＩ－ＤＳ在胃低

ｐＨ情况下呈非离子型状态，在中性环境中则解离成离子型。离子

型药物不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度而使细胞受损。如高浓度的水杨酸离子在细胞膜中积聚，可刺激胃粘膜。

４ＮＳＡＩＤｓ不良反应的预防

４．１

正确诊断，严格掌握ＮＳＡＩＤｓ的适应症和禁忌症，防止滥

用，避免不必要的长期大剂量使用，不宜使用复方制剂，宜选用单一成分制剂。

４．２

避免和减少各种危险因素和不合理的联合用药。对既往有

溃疡病史、高血压，肝硬化、低蛋白血症、年老、肾功能不全以及高血钾、高血钠等患者尽量避免使用ＮＳＡＩＤｓ。

４．３

一旦发现ＮＳＡＩＤｓ致消化道溃疡、出血或肾损伤时应及时

停药，并积极治疗并发症，长期应用ＮＳＡＩＤ患者应定期检查血常规、大便隐血和肾功能，如发现异常，应及时停药治疗。

ＮａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＦｒｏｎｔｉｅｒｓｏｆＣｈｉｎａ，Ａｕｇ２０１０，Ｖ０１．５Ｎｏ．１６中国医疗前沿２０ｌｏ年８月第５卷第１６期

综述与进展

２３

４．４

加用胃黏膜保护剂以减少ＮＳＡＩＤｓ对胃肠道损害，如质子８展望

非甾体抗炎药在临床的应用量仅次于抗生素类药，但其具有很大的胃肠道及心血管不良反应。ＣＯＸ与５一ＬＯＸ双重抑制剂、一氧化氮供体型非甾体抗炎药以及非甾体抗炎药的新剂型的研究将克服这些不良反应，为非甾体抗炎药的临床安全应用提供保障。虽然目前上市的能够完全解决非甾体抗炎药的不良反应的药

泵抑制剂奥美拉唑和Ｈ：受体拮抗剂雷尼替丁均能使胃肠道溃疡愈合率大大提高。米索前列醇具有抗胃酸分泌和胃黏膜保护作用，能减少托美丁对十二指肠的损害或使用米索前列醇和双氯芬酸的复方制剂奥湿克，可明显降低双氯芬酸的胃肠道毒副作用。

４．５

合理选用不良反应小的品种和剂型。如布洛芬对上消化

道的相对危险性比其他ＮＳＡＩＤｓ低５０％，而吡罗昔康比其他ＮＳＡＩＤｓ高５０％，因此某些疾病可用前者代替后者；肠溶性阿司匹林比普通的阿司匹林胃肠副作用小；应用副作用小的前体药物如吡罗昔康的前药安吡昔康；选用选择性ＣＯＸ－２抑制剂如尼美舒利等，副作用可明显减小。与传统的非甾体抗炎药相比，选择性ＣＯＸ－２抑制剂可以保持抗炎作用而使胃肠道毒性减小或全部消除。但是抑制ＣＯＸ－２时可能会使血管内皮细胞生成的ＰＥＧ２减少，这样可能会导致形成血栓的几率增加例。

物很少，但是各国药学研究者正通过这些研究来解决这个问题。

参考文献

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１２：３６５－３７２．

５新型ＮＳＡＩＤｓ的研究

严重的不良反应限制了非甾体抗炎药的使用。开发毅的非甾体抗炎药或新型制剂来提高非甾体抗炎药的疗效，减小非甾体抗炎药的不良反应变得尤其重要。近年来，国内外学者根据其副作用发生机制进行了大量的研究。主要有ＣＯＸ与５一ＬＯＸ双重抑制剂、一氧化氮供体型非甾体抗炎药以及一些新剂型的研究。

５．１

【４】王未东，张奕华，季晖，等．一氧化氮供体型氟罗布芬衍生物的合成

及抗炎活性【Ｊ１．中国药物化学杂志，２００４，１４（１）：１－８。

【５】冯晓舂，季晖，张奕华，等．ＺＬＲ－８对大鼠胃溃疡愈合的影响及体外一氧化氮释放作用【Ｊ】．中国药科大学学报，２００４，３５（４）：３５７－３６０．【６】项光亚，梁荣北，李妍萍，等．ＮＯ供体型奥丙嗪的合成及体外ＮＯ释放活性测定【Ｊ】．中南药学，２００５。３（４）：２０６－２０８．

（收稿日期：２０１０－０６－０８）

ＣＯＸ与５－ＬＯＸ双重抑制剂花生四烯酸是通过环氧合

酶和脂氧化酶两种途径代谢，环氧合酶代谢途径的产物为前列腺素类，脂氧化酶代谢途径的产物为白细胞三烯类炎症介质（１ｅｕｒｏｔｒｉｅｎｓ）。在使用非甾体抗炎药后，由于阻断了前列腺素的合成而负反馈导致５－ＬＯＸ代谢途径加速，使５－ＬＯＸ催化的代谢产物自细胞三烯类介质生成相对增加而使炎症加重并且致使非甾体抗炎药引发的副作用发生。ＧａｄｄｉＡ等人提出同时抑制ＣＯＸ及５一ＬＯＸ两条代谢途径可以减少前列腺素及白细胞三烯的生成，能更有效地控制炎症的发展。

５．２

（／ｇ文编辑：夏凯艳）

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（上接Ｐ３１）

早期的研究１４’就已经显示：肺结核、外科感染、癌瘤患者血液中存在一种抑制甲状腺激素的物质可使甲状腺激素发生异常变化。后又有学者插１提出，肺结核病情较重时，可出现Ｆ１’３降低，病情危重时可出现ＦＴ，、ＦＴ。同时降低，但以ＦＴ，降低为主。随着病情好转，ＦＴ３，ＦＴ４可逐渐恢复正常水平，说明ＦＴ３、ＦＴ。随着肺结核病情变化而变化，可作为临床判断肺结核病的一项客观指标。

本研究结果发现治疗前菌阳组与菌阴组ＦＴ，、ＦＴ。、ＥＳＲ均未发现有显著性差异（Ｐ均＞Ｏ．０５）。治疗前后菌阳组平均ＦＴ３、ＦＴ，、ＥＳＲ值有显著性差异（ｐ＜０．０５），菌阴组治疗前后ＣＲＰ平均值及ＥＳＲ值差异均无统计学意义（ｐ＞０．０５）。上述结果提示，ＦＴ３，ＦＴ，主要反映菌阳组治疗前后的变化，故ＦＴ，、ＦＴ。可作为评估化疗疗效的客观指标。

综上所述，活动性肺结核患者，尤其是痰菌阳性的肺结核患者利用ＦＴ，、ＦＴ，的变化可作为评估其抗痨疗效的指标之一。ＦＴ，、ＦＴ。在临床上容易检测，可作为一项常规用于肺结核病的疗效评估。参考文献

一氧化氮供体型非甾体抗炎药早在２０世纪８０年代

ＭｏｎｃａｄａＳ等人就通过化学和生化实验证明一氧化氮可以使

血管内皮细胞松弛ⅡＪ。内源性的ＮＯ是在Ｎ０合成酶（ＮＯＳ）作用下通过氧化Ｌ一精氨酸产生的，其是炎症反应重要调节物质，能够抑制激活的中性细胞释放氧化物和防止中性细胞粘附、迁移。ＮＯ发挥许多类似ＰＧｓ的作用，如刺激粘液分泌、扩张粘膜血管来维持粘膜的血流量等。传统的非甾体抗炎药由于抑制ＣＯＸ的活性而产生胃肠道及心血管副作用，而ＮＯ可以通过刺激粘液分泌、维持粘膜的血流量、舒张血管平滑肌来抵消传统非甾体抗炎药的胃肠道及心血管副作用。因此，将疗效确切临床使用较多的传统ＮＳＡＩＤｓ与释放ＮＯ的物质通过化学键连接在一起，设计合成能够释放ＮＯ的ＮＳＡＩＤｓ将可以更好地满足临床用药的要求。其既可以保留非甾体抗炎药的药效，又可以降低其副作用Ｈ刊。５．３非甾体抗炎药新剂型的研究非甾体抗炎药的各类制剂均被广泛应用于临床，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等传统剂型。而传统剂型不可避免的会出现不良反应，尤其是特殊人群用药。因此，研究开发一些新剂型来降低非甾体抗炎药的胃肠道及心血管不良反应也已成为国内外研究热点。如缓控释胶囊或片剂、毫微粒、微粒、微乳等剂型，通过对非甾体抗炎药的剂型进行改造或创新均可以提高其生物利用度，减小不良反应。将单一药物制备成复方制剂对于减小非甾体抗炎药的不良反应也将起到很大的作用，尤其是胃肠道不良反应。

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ＴｓＨ检查单互认的探讨【Ｊ】．黑龙江医学，２００７，３１（６）：４５３．【４】谭天秩．临床核医学【Ｍ】．北京：人民卫生出版社，１９９０：６１５．

【５】庞丽姝．血清ＣＧ、ＦＴ３、Ｆ１’４联合检测老年肺结核的临床意义ｆＪ】。中

国社区医师，２００７，９（２３）：１６３．

（收稿日期：２０１０一０７—０５）（本文编辑：夏凯艳）

万方数据

非甾体抗炎药的应用及其安全性

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王丽萍