化工专业课程设计

课程设计

题 目 年产5亿片赖诺普利片剂工艺设计

学 院 化学化工学院 专 业 化学工程与工艺 班 级 学 生 学 号

指导教师 化学工程系课程指导小组

二〇一一年12月21日

学院 化学化工学院 专业 化学工程与工艺 学生 学号

设计题目 赖诺普利 一、课程设计的内容

主要内容为年产5亿片赖诺普利片剂的合成工艺设计。通过物料衡算和能量衡算，确定关键设备的选型和材料，对生产过程中的安全技术、综合利用提出了合理的要求，并考虑了三废的处理。

二、课程设计的要求

1.查阅国内外的相关文献不得少于5篇，完成课程设计任务。

2.独立完成给定的设计任务后编写出符合要求的课程设计说明书，要求工艺设计合理，将研究、开发的技术及过程开发的成果与过程建设、经济核算衔接起来；绘制出必要的设计图纸。

3. 综合应用化学工程和相关学科的理论知识与技能，分析和解决实际问题。 4. 完成课程设计的撰写。

三、文献查询方向及范围

1．利用学校的清华同方数据库、万方学位论文全文数据库、ScienceDirect、ACS(美国化学学会)

数据库查询赖诺普利片剂工艺等中英文文献与硕博论文。 2．主要参考文献

[1] 杨逸卫. 赖诺普利的临床应用进展[J]. 世界临床药物,2003. 22(4):4.

[2] 惠琴,胡雄伟. 血管紧张素转换酶抑制剂抗高血压的发展与研究[J]. 医学理论与实践

(12):966-968

[3] 娄爱娟. 化工设计. 华东化工学院出版社[J]，2002. 12(5): 76-88.

[4] 朱宏吉，张明贤. 制药设备与工程设计[J]，化学工业出版社， 2004. 5(3): 125-132. [5] Babad ECarruthers.NI, Robert Rs,etal. A short synthesis of albuterol,synthesis[J] 1988，9(7):2.

I

目 录

1 前言 ............................................................. - 1 -

1.1 赖诺普利概述 ................................................ - 1 - 1.2 产品情况介绍 ............................................... - 1 - 1.3 赖诺普利原料来源 ........................................... - 2 -

1.3.1三氟乙酸乙酯合成 ....................................... - 2 - 1.3.2 三氟乙酰赖氨酸合成 ................................... - 2 - 1.3.3 酸酐的合成 ............................................ - 2 -

2工艺设计 .......................................................... - 3 -

2.1 工艺路线的选择 .............................................. - 3 - 2.2工艺设计过程 ................................................ - 5 -

2.2.1产品制造过程 ........................................... - 5 - 2.2.2 制造过程分步介绍 ...................................... - 5 - 2.3工艺设计说明 ................................................ - 6 -

2.3.1工艺流程图 ............................................. - 6 - 2.3.2设计要求 ............................................... - 7 - 2.3.3设计原则 ............................................... - 7 - 2.3.4工厂的平面设计 ......................................... - 7 - 2.3.5三废的处理 ............................................. - 8 -

3工艺计算 ......................................................... - 10 -

3.1物料衡算 ................................................... - 10 - 3.1.2.主要设备参数 ............................................. - 10 - - 13 - 结论 .............................................................. 参考文献 .......................................................... - 14 -

II

1 前言

1.1 赖诺普利概述

赖诺普利，化学名：N-｛N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰｝-L-脯氨酸二水合物；英文名：Lisinopril；分子式： C21H31N3O5·2H2O；分子量：441.53。

赖诺普利是依那普利拉的赖氨酸衍生物，为第三代长效血管紧张素转化酶抑制剂(简称A2CEI) 类药物，能治疗高血压及其他心脑血管疾病。赖诺普利与其他抗高血压药物相比，它具有以下特点：一是亲水性强,对细胞亲合力大；二是药效持续时间长，降低收缩和舒张压的谷峰比高,降压作用比较平稳；三是唯一不经过肝脏代谢和生物转化即有活性的治疗高血压的药物，副作用小，特别适用于肝功能不全的高血压患者。目前，赖诺普利已成为治疗高血压的首选药物之一。

赖诺普利片剂为依那普利拉的赖氨酸衍生物，口服时吸收不受食物影响，约6～8小时达血药浓度峰值。生物利用度约为25%～50%。本品不易与血浆蛋白结合，口服10mg后，平均分布容积为1.24L。本药不再进一步代谢，吸收的药物以原形从尿排出。本品呈多相清除，大部分的药物在快速相清除。有效半衰期约为12.6 小时，终末半衰期约为30个小时。每日服用一次，3天后达血药浓度达稳态，肾功能减退时药物有蓄积。肾清除率平均为每分钟106ml，主要通过肾脏排泄。

赖诺普利药及复方制剂(加氢氯噻嗪) 的品牌之一由美国默克公司研制,分别于1987 年12 月29 日和1989 年2 月16 日获FDA 批准上市，其商品名分别为Prinivil 和Prinzide。据《全球畅销药国产化透析》杂志统计分析，2006 年赖诺普利国际需求量约为1000 吨。并将以15 %的速度逐年增长。由于赖诺普利市场前景十分看好，国外有许多医药生产企业纷纷开展其生产技术的研究，其中，印度的HETERO 公司和以色列的TEVO公司等企业成功研发了较为先进的赖诺普利生产技术。[1]

1.2 产品情况介绍

目前赖诺普利合成存在的主要问题是工艺条件苛刻，操作安全系数小，整个工艺路线较长，产品得率低，生产成本高等问题。国内由于受技术瓶颈的制约，赖诺普利药物合成成本居高不下，与国外同类产品相比缺乏竞争力。因此,研发一条生产成本低，产品质量稳定，具备国际竞争力的工艺路线是我国生产ACEI 药物亟待解决的紧迫任务。[2]

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1.3 赖诺普利原料来源

赖诺普利的主要原料是三氟乙酰赖氨酸和酸酐。 1.3.1三氟乙酸乙酯合成

三氟乙酸乙酯合成（别名三氟醋酸乙酯)，为无色液体，有酯的气味，若含有水分能影响其沸点。与水、乙醇能形成沸点为54℃的三元共沸混合物。易燃，有毒，有腐蚀性。

由于L - 赖氨酸含有二个氨基，在反应中易生成副产物,降低收率。因此，在本设计中需先制备三氟乙酸乙酯，以三氟乙酰基对6 位氨基进行保护。在三氟乙酸乙酯合成中，传统工艺要经过精馏操作才能使三氟乙酸乙酯的纯度达到进入下一工序的要求。此工艺分步控制三氟乙酸乙酯合成过程的温度，使酯化反应更加完全，成品无须进塔精馏，采用普通蒸馏即能达到下步反应。 1.3.2 三氟乙酰赖氨酸合成

此设计在反应过程中碱性环境变化很大，开始反应时，反应液的碱性很强。反应原料三氟乙酸乙酯在强碱作用下发生分解，使反应收率降低，同时还会生成副产物。此工艺在酰化反应中。将强碱由一次性投入调整为适时适量的滴加投入，使反应维持在相对稳定的弱碱环境中进行，解决了现有工艺中反应原料三氟乙酸乙酯在强碱条件下易分解的问题,又保证反应的正常进行，使反应得率由82 %提高到92 % ，同时因副产物减少,三氟乙酰赖氨酸纯度提高5 %。 1.3.3 酸酐的合成

在酸酐合成中，此工艺选用相对低毒的二三氯甲基碳酸酯(固体)代替传统工艺中的具有剧毒的光气，将二三氯甲基碳酸酯溶解在有机溶剂中与反应物反应，可以充分混合反应，既使反应更充分，又解决操作安全性差的问题，工艺路线绿色环保，提高了生产过程的安全性。

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专业设计人员负责。但为了合理地布置这些管线，在总平面设计时，必须根据地上、地下各种管线的特点来综合地规定它的标高、位置和占地宽度，使之相互协调，布置得合理而又经济。 2.3.5三废的处理

在工厂中对三废的处理如下：

(1)废气的处理：产生少量有毒气体的实验应在通风橱内进行，通过排风设备将少量毒气排到室外,被空气稀释；产生大量有毒气体的实验必须具备吸收或处理装置。如氮的氧化物、二氧化硫等酸性气体用碱液吸收，可燃性有机废液可于燃烧炉中通氧气完全燃烧。

(2)废液的处理：各实验室应配备储存废渣、废液的容器，实验所产生的对环境有污染的废渣和废液应分类倒入指定容器储存；酸性、碱性废液按其化学性质，分别进行中和后处理。使PH达到6～9之间后排放；有机物废液，集中后进行回收、转化、燃烧等处理；尽量不使用或少使用含有重金属的化学试剂进行实验。

(3)废料销毁：能够自然降解的有毒废物，集中深埋处理；不溶于水的废弃化学药品禁止丢进废水管道中,必须集中到焚化炉焚烧或用化学方法处理成无害物；碎玻璃和其他有棱角的锐利废料,不能丢进废纸篓内，要收集于特殊废品箱内处理。

在此设计中二氯甲烷（CH2Cl2），三氟乙酸（CF3COOH），三氟乙酸乙酯（C4H5F3O2）三种液体溶剂会对环境产生污染。

二氯甲烷为无色透明易挥发液体，具有类似醚的刺激性气味，遇明火高热可燃，受热分解能发出剧毒的光气，若遇高热，容器内压增大，有开裂和爆炸的危险，属中等毒性物质。三氟乙酸为无色有强烈刺激气味的发烟液体，不燃，受热分解或与酸类接触放出有毒气体，具有强腐蚀性，属第8类腐蚀品。三氟乙酸乙酯为无色液体，有酯的气味，有毒，有腐蚀性，遇明火、高热易燃，与强氧化剂发生反应，可引起燃烧，其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇明火会引着回燃，属第3.2类中闪点易燃液体。

应急处理处置方法：

①泄漏应急处理：迅速撤离泄漏污染区人员至安全区，进行隔离，严格限制出入。切断火源。建议应急处理人员戴自给正压式下水道、排洪沟等限制性空间。小量泄漏，用砂土或勘察不烯材料吸附或吸收。大量泄漏，构筑围堤或控坑收容；用泡沫覆盖，降低蒸气灾害。用泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。废弃物处置方法：建议用焚烧法处置。废料同其他燃料混合后焚烧，燃烧要充分，防止生成光气。焚烧炉排气中的氮氧化物通过酸洗涤器除去。

②防护措施：呼吸系统防护，空气中浓度超标时，应该柚戴直接式防毒面具(半面罩)。紧急态抢救或撤离时，佩戴空气呼吸器。眼睛防护，必要时，戴化学安全防护眼镜。身体防护，穿防毒物渗透工作服。手防护，戴防化学品手套。其它，工作现

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场禁止吸烟、进食和饮水。工作毕，沐浴更衣。单独存放被污染的衣服，洗后备用。注意个人清洁卫生。

③急救措施：皮肤接触，脱去被污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。眼睛接触，提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。吸入，迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入，饮足量温水，催吐，就医。灭火方法，雾状水、砂土、泡沫、二氧化碳。

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3工艺计算

3.1物料衡算

3.1.1计算

年产5亿片，每片含药品10mg，则一年需药品质量：

5×108×10×10-6=5000kg 工作日按250d，则每天：

5000／250=20kg

加入的L - 脯氨酸：

20×103／414.5×114=5500.5g 加入的苯酯： 48.25×204=9483g 加入的L - 赖氨酸： 48.25×146=7044.5g 加入的乙醇：

48.25×46=2219.5g（可回收用于下一循环） 加入的三氟乙酸： 48.25×114=5500.5g 乙醇所需体积：

V乙醇=2219.5g/0.8(g/ml)=2774.4ml=2.78L 三氟乙酸所需体积：

V 三氯乙酸=5500.5g/1.54(g/ml)=3571.8ml=3.57L 3.1.2.主要设备参数

（1）电加热反应釜是在吸收国内外先进技术的基础上研制成功的新型产品，广泛地应用于医药、建材、化工、颜料、树脂、食品等行业，具有加热迅速、耐高温、耐腐蚀、卫生、无环境污染、无需锅炉自动加温，使用方便等特点。 加 - 10 -

表1电加热反应釜参数

型号 公称 容量L 实际 容量L 加热功 Kw×支 油夹套 内锅夹套支座膨n-d 螺孔中胀器尺寸尺寸心容量容量L Dmm Dmm Dmm L Ф96 Ф127 Ф218 Ф269 Ф400 Ф850 Ф400 Ф500 Ф800 Ф900 0 Ф1000 Ф1100 0 Ф70Ф60828 928 1148 1252 1588 1840 2040 2070 2320 10 15 20 25 40 80 100 120 140 5 50L 50 100L 300L 500L 1000L 2000L 3000L 4000L 5000L

100 300 500 1000 2000 3000 4000 5000 78 127 327 509 1017 2154 3201 4020 5170 2×4 2×6 4×6 4×9 4×12 4×15 5×15 5×15 5×18 4-24-25 4-25 4-25 4-30 4-30 4-35 4-36 4-36 Ф12Ф1400 00 Ф14Ф1600 00 Ф101Ф16Ф175 00 50 Ф1226 Ф1400 Ф16Ф1700 50 Ф18Ф2000 00 根据计算得选用型号为50L的反应釜，可以满足工艺生产需要。

（2）搪瓷釜对于强碱及任何浓度和温度的氢氟酸，温度大于或等于180℃，浓度大于30%的磷酸等不能使用，适用于无机酸，有机酸，有机溶剂及弱碱液等介质。

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表2搪瓷釜参数

公称容积 50L 100L 200L 300L 500L 1000L 2000L 3000L 4000L 5000L 实际容量 61L 120L 247L 355L 589L 1215L 2244L 3201L 4020L 5170L 电热功率 3×2KW 6×2KW 6×3KW 6×3KW 9×4KW 12×4KW 15×5KW 15×5KW 15×5KW 18×5KW 夹套容量 95L 120L 200L 250L 290L 560L 750L 1015L 1226L 1400L 内锅尺寸 400φmm 500φmm 600φmm 700φmm 900φmm 1200φmm 1400φmm 1600φmm 1600φmm 1800φmm 外锅尺寸 600φmm 700φmm 800φmm 900φmm 1100φmm 1400φmm 1600φmm 1800φmm 1800φmm 2000φmm 电机功率 1450/0.6n/min 1450/0.6n/min 1450/1.5n/min 1450/1.5n/min 1450/2.2n/min 1450/4n/min 1450/4n/min 1450/7.5n/min 1450/7.5n/min 1450/7.5n/min 60-80 n/min 搅拌速度 根据表格中的设备参数，选定容积为50L的搪瓷缩合釜。

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