协和医学遗传学基础考试总结(个人整理)

1. 医学遗传学(Medical Genetics)：是遗传学与医学相结合而产生的一门研究人类病理性状的遗传规

律和物质基础的一门学科。其研究对象为人类遗传病，研究遗传病发生机理、传递方式、诊断、治疗、预后、再发风险和预防方法，从而控制遗传病在 一个家庭中的再发，降低它在人群中的危害，提高人口素质。 2. 遗传病（inherited disease）：由于遗传物质改变导致的人类疾病 3. 基因（Gene）:是位于染色体上具有遗传效应的DNA片段 4. 基因型（Genotype）:个体一定基因位点上等位基因的组成

5. 表现型（phenotype）:一定基因型的生物体所表现的形态、机能、行为和生化等表现 6. 遗传病的分类：

根据在疾病形成过程中遗传因素和环境因素所起作用的大小，将人类疾病分为四大类： 1.遗传因素决定发病，看不到特定环境因素的作用，如短指（趾）

2.基本由遗传因素决定发病，但需要一定的环境因素诱发，如苯丙酮尿症等 3.遗传因素和环境因素都起作用

4.基本上是环境因素决定发病，与遗传因素无关。 7. 遗传病的特征：

（1）家族聚集性：遗传病往往表现为家族聚集性，但家族聚集的疾病并非都为遗传病，如坏血病等。 （2）先天性：遗传病多数为先天性疾病，但先天疾病并非都为遗传病，如由于母亲感染风疹病毒引起的胎儿白内障。

（3）遗传物质突变。 （4）垂直传递。 （5）终生性。

细胞分裂周期：连续分裂的细胞，从一次细胞分裂结束开始，到下次细胞分裂结束为止所经历的全过程，叫做一个细胞分裂周期，一个细胞分裂周期所需要的时间叫做细胞周期时间。细胞周期可分为间期和有丝分裂期。

突变Mutation 致病突变Disease-causing mutation Exon外显子 Intron内含子

核型： 一个体细胞中全部染色体系统排列所构成的图像

核型分析：将一个细胞的全部染色体按照染色体的大小、着丝粒位置及其他特征配对、排列，以确认其是否具有正常的核型组成的过程。

染色体组(chromosome set)：人类等二倍体生物的每一个正常的精子或卵子的全部染色体。

亚二倍体(hypodiploid): 染色体数目少于二倍体数。缺失一条染色体的那对染色体将构成单体型(monosomy)。典型病例为45,X的女性性腺发育不全(Turner综合征）。

相互易位（平衡易位）(reciprocal translocation)：两条染色体发生断裂后形成的两个断片，相互交换连接而形成两条衍生的染色体。

罗伯逊易位(robertsonian translocation)：近端着丝粒染色体着丝粒处发生断裂，在着丝粒处重接，也称着丝粒融合(centric fusion)。 1. 三倍体形成的原因？

1）双雄受精（dindry):受精时同时有两个精子入卵受精，可形成69，XXX；69，XXY；69XYY。

2）双雌受精（digyny):卵子发生第二次减数分裂时，次级卵母细胞由于某种原因，其第二极体的那一染色体组没有排出卵外，而仍留在卵内这样的与一个正常的精子受精后，即可形成核型为69，XXX或69，XXY的受精卵。

2. 四倍体形成的原因？

1）核内复制（endoreduplication):

在一次细胞分裂时，染色体不是复制一次，而是复制两次。每个染色体形成4条，染色体两两平行排列在一起，经过正常的分裂中期、后期和末期后，形成的两个子细胞均为四倍体细胞。 核内复制与四倍体形成是癌细胞较常见的染色体异常特征之一。 2)核内有丝分裂（endomitosis)：

是在进行细胞分裂时，染色体正常地复制一次，但至分裂中期时，核膜仍未破裂、消失，也无纺锤丝

形成和无后期、末期的胞质分裂，结果细胞内的染色体不是二倍体，而形成四倍体。 3. 常见的染色体结构畸变的类型？

（1）缺失(deletion):末端缺失(terminal deletion)中间缺失(interstitial deletion)

（2）易位(translocation):相互易位(reciprocal translocation)罗伯逊易位(robertsonian translocation) （3）倒位(inversion):臂内倒位(paracentric inversion)臂间倒位(pericentric inversion) （4）环状染色体(ring chromosome) （5）等臂染色体(isochromosome)

（6）双着丝粒染色体(dicentric chromosome) （7）标记染色体(marker chromosome) 20

4.一个正常男性(46,XY)与一个14与21号染色体易位携带者女性 [45XX,-14,-21,+t(14;21)]婚配生育子女的可能情况有哪些？

平衡易位携带者在形成生殖细胞时，经过减数分裂可以产生4种配子，受精后，可生出正常个体、核型为45,-21的个体（流产）、核型为46,-14,+t(14q21q)的先天愚型，以及核型为45,-14,-21,+t(14q21q)的平衡易位携带者。

三.描述下列核型

1. 46,XX,del(1)(pter→q21)

2. 46,XX,del(3)(pter→q21::q31 →qter)

3. 46,XY,(2;5)(2pter→2q21::5q31 →5qter;5pter →5q31::2q21 →2qter) 4. 45,XX,-14,-21,+t(14;21)(14qter→14p11::21q11→21qter) 5. 46,XX,-14,+t(14q21q)

6. 46, XX(XY), del (5 )( p15 ) 1.临床遗传学的目标是什么？

帮助具有遗传缺陷的个体和他们的家庭， 使他们过上尽可能好的生活和生育结局。 使他们在生育和健康方面进行知情选择。

帮助他们获得相应的医学服务（诊断、治疗、康复和预防）及社会体系的支持。 使他们适应本身的特殊处境。 使他们了解有关的最新进展。

2. 产前基因诊断的取材时机

早孕诊断明确怀孕后，及时寻求产前诊断服务 膜绒毛活检 10-13周 羊膜腔穿刺 17-22周 脐带血穿刺 20周后

（孕妇外周血中胎儿DNA或胎儿细胞） 6-9周 3. 我国目前常规开展的新生儿筛查项目是什么？

黏多糖储积症，苯丙酮尿症 4. 什么是遗传咨询？

遗传咨询（genetic counseling）遗传咨询是指咨询医师与咨询者就其家庭中遗传病的病因、遗传方式、诊断、治疗、预防、复发风险等所面临的全部问题进行讨论和商谈，最后作出适当的对策和选择，并在咨询医师的帮助下付诸实施，以达到最佳防治效果的过程。 5. 医学遗传学服务中的伦理学原则是什么？

? 尊重个人自主权原则（Respect for the autonomy of persons）：尊重个体在获得充分的信息后的自主

决定，保护自我保护能力弱的个体（例如儿童或智力有障碍的个体）； ? 有利原则（Beneficence）：提供最高的福利和给予最大限度的利益； ? 无害原则（Non-maleficence）： 保护个体，避免伤害，或者起码将伤害减少到最小程度； ? 公平原则（Justice）： 公正、平等地对待每一个人，在民众中尽可能做到权利与义务均摊。 6. 限制食物中苯丙氨酸摄入是---苯丙酮尿症--的治疗原则

生玉米淀粉可以治疗----肝糖原累积病(GSDI)

遗传检测

? 目标对象与检测目的

1已患病的个体——确诊、个性化治疗

2症状前患者——筛查，早期发现、早期治疗 ——为了生育的目的 3携带者——为了生育目的：

高发的地区性疾患——筛查；以家族史为线索——特定人群 4风险胎儿——产前诊断、确定胎儿是否受累

? 方法手段

1细胞遗传学：核型分析，FISH，aCGH 2生化遗传学

代谢物（显色、电泳; 质谱、色谱、串质） 蛋白：1电泳：Western印迹杂交2免疫组化 3分子遗传学

? 项目和方法在应用之前，需获得IRB的审查、批准 临床病例的分析策略 ? 确诊（拟诊），警惕遗传异质性

? 鉴别诊断：临床亚型、可能的生物学指标

? 家族性病例

? 排除性诊断

? 等位基因共享分析 ? 连锁分析

? 候选基因分析

? 缺失/插入检测 ? 点突变检测

? 已知点突变检测 ? DNA测序

? 突变热点外显子测序 ? 全基因外显子测序

? cDNA定量及测序（注意基因表达的时空特点及白细胞的代表性）

? 全基因组测序

? 散发病例

? 候选基因分析

? 一揽子分析

? 缺失/重复检测

? aCGH ? 二代测序

? 二代测序

? 候选基因测序 ? 全基因组测序

核酸分子杂交可按作用环境大致分为固相杂交和液相杂交两种类型：

固相杂交是将参加反应的一条核酸链先固定在固体支持物上，探针游离在溶液中。固体支持物有硝酸纤维素滤膜、尼龙膜、乳胶颗粒、磁珠和微孔板等。常用的固相杂交类型有：菌落原位杂交、斑点杂交、狭缝杂交、Southern印迹杂交、Northern印迹杂交、组织原位杂交等。

液相杂交则是所有反应物都在同一溶液中，为杂交的探针混杂在溶液中，产生非特异性信号，一般不采用。

核酸杂交的类型

按照所检测核酸的种类分为：

DNA杂交：Southern Blotting；Dot Blotting；Array analysis RNA杂交：Northern Blot；Gene Expression Array 原位杂交（In Situ Hybridization）：非荧光原位杂交，荧光原位杂交 核酸杂交的原理

1. DNA双螺旋结构 2. DNA双链的变性 3. DNA互补单链的复性 4. 核酸分子可以标记

分子杂交两个必要条件：1.特异的核酸探针；2.基因组DNA或RNA。当两者都变性呈单链状态时，就能进行分子杂交。 基因检测技术

? 基于分子杂交

? Southern印迹杂交

? 寡核苷酸探针杂交(ASO) ? ASO反向斑点杂交 ? SNP DNA 芯片

? 多重探针杂交扩增(MHP) ? 探针连接反应

? 多重连接探针扩增(MLPA) ? FISH

? 阵列比较基因组杂交(Array CGH)

? 基于PCR 、电泳

? 多重PCR检测有无、缺失 ? STRP 连锁分析

? 等位基因特异性PCR（AS-PCR） ? 逆转录PCR（RT-PCR） ? PCR产物酶切

? 基于构象分析

? 单链构象多态性(SSCP) ? 变性梯度凝胶电泳(DDGE)

? 基因Tm

? 高效液相色谱(DHPLC) ? 高分辨溶解曲线分析(HRM) ? 多色熔解曲线分析 (MMCA)

? 定量分析

? PCR(real time PCR)

? 多重连接探针扩增(MLPA)

? DNA序列测定

? 双脱氧末端终止法 ? 焦磷酸法 ? NGS

? 引物延伸

FISH的优缺点

? 优点：

? 显示探针的位置和排序

? 可以确定缺失、重复、倒位和基因扩增 ? 间期核FISH不需要培养细胞

? 缺点

? 有限探针 ? 操作繁复

? 需要特殊装备（显微镜、计算机图像分析系统） ? 分辨率仍然有限

MLPA（多重连接探针扩增技术）原理（ multiplex ligation-dependent probe amplification, mlpa

探针设计和合成——变性——杂交——连接——扩增——PCR产物变性——毛细管电泳——数据分析

单基因病（monogenic disease;single gene disorder） 是指由单一基因突变引起的疾病，该病符合孟德尔遗传方式，所以称为孟德尔式遗传病。

常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance AD）:某种性状或疾病受显性基因控制，这个基因位于常染色体上(1-22)，其遗传方式为AD。 纯合子（homozygote）：一个基因座上的两个等位基因如果是相同的，该基因座即为纯合的，这样的个体叫纯合子。如：AA 或 aa 杂合子（heterozygote）：一个基因座上的两个等位基因如果是不同的，该基因座即为杂合的，这样的个体叫杂合子。如：Aa

完全显性：杂合子的表现型与显性纯合子完全相同，称为完全显性(complete dominance)，如：并指I型 不完全显性遗传：杂合体（Aa）表型介于纯合体显性（AA）与纯合体隐性(aa)之间。这种性状的遗传方式称为不完全显性遗传（incomplete dominant inheritance）或半显性遗传（semidominant inheritance）。如:β地中海贫血。

共显性：一对等位基因在杂合体中，两个基因的作用都表达出来，不存在隐性状态，这种遗传方式就称为共显性遗传（codominant inheritance）。 如ABO血型。

等位基因（allele）:位于一对同源染色体的相同基因座上的DNA片段互称等位基因。

复等位基因（multiple alleles）是指在一个群体中，一对特定的基因座位上的基因有三种或三种以上成员，但对每一个个体来说只能具有其中的任何两个。 表现度是指一定基因型缺陷的严重程度。

外显率是指一定基因型个体形成一定表型的百分率，如果是100%，称为完全外显率，低于100％的称为不完全外显率，其中外显率高的可达80％～90％，外显率低的可仅为20％～30％。

从性遗传（从性显性）指AD：指位于常染色体上的基因由于性别的差异，而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异，如秃头属AD。

限性遗传：基因位于常染色体或性染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一性别完全不能表现，其遗传方式称为限性遗传（sex-limited inheritance）。 如女性子宫阴道积水症，男性前列腺癌等。

遗传印记：指同源染色体上的等位基因，由于分别来源于父和母，因此表现出功能上的差异，当其中之一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称―遗传印记‖或―基因组印记‖或亲代印记。

延迟显性：杂合子的表现型在个体发育较晚时期才表现称为延迟显性(delayed dominance)。 如舞蹈病、秃头等。

交叉遗传（criss-cross inheritance）：在X连锁遗传中，男性的致病基因来至于母亲，将来只传给女儿，不存在从男性到男性的传递。

巴氏小体：在哺乳动物体细胞核中，除一条X染色体外，其余的X染色体常浓缩成染色较深的染色质体，此即为巴氏小体。又称X小体，通常位于间期核膜边缘。

遗传异质性（genetic heterogeneity）是指表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具有不同的遗传基础。由于遗传改变不同，如不同基因的突变，在遗传方式、发病年龄、受累程度、发展情况、预后和发病风险等方面都可能不同。这些特征可作为临床分型的依据。

基因多效性：同一基因的突变可导致不同的临床表现，这种现象叫做基因的多效性。

母系遗传（maternal inheritance）是指核外染色体所控制的遗传现象。 二. 简答题

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