胰岛素抵抗在2型糖尿病发病机制中的作用

胰岛素抵抗在糖尿病发病中的作用

诊断学理论与实践2009年第8卷第3期·233·

专家论坛··

胰岛素抵抗在2型糖尿病发病机制中的作用

贾伟平

（上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科

上海市糖尿病研究所，上海

关键词：糖尿病；

胰岛素抵抗；

机制

文章编号：1671-2870（2009）03-0233-04

中图分类号：R587.1

文献标识码：A

上海市糖尿病临床医学中心

200233）

胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）又称胰岛素敏感性下降，通常指胰岛素介导的葡萄糖利用率降低。IR是糖尿病的主要发病机制之一，并伴随着糖尿病发生、发展的全过程，其在肥胖、高血压和血脂异常等多种代谢疾病中亦可存在。IR发生的部位主要是外周组织（肌肉和脂肪）和肝脏，在前者可表现为胰岛素促进骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖并加以利用或储存的能力减弱，在后者则表现为胰岛素抑制肝糖输出的能力下降。流行病学研究表明，人群中约有25%的个体患有IR，而2型糖尿病（T2DM）患者中IR患病率超过80%。多年来，诸多学者围绕IR的发生原因、发病机制、临床特点、诊断方法和治疗策略开展了多层面、多方位的研究，以揭示其与糖尿病的关系，并已从中发现了更多、更为有效的治疗靶点，为日趋增多的糖尿病患者带来福音。

2.受体因素：主要包括①受体结构与功能异常，

如胰岛素受体数目减少、亲和力下降，导致胰岛素与其受体结合降低；②胰岛素受体基因突变，致受体功能全部或部分丧失,主要见于一些特殊类型伴有严重

IR综合征的患者，如矮妖精貌综合征（Donohue's

syndrome）、A型IR综合征和少数黑棘皮病等。

3．受体后因素：指胰岛素受体下调或其与受体

结合后信号向细胞内传递所引起的一系列代谢过程（信号传递与放大、蛋白质交联反应、磷酸化与脱磷酸化以及酶促级联反应）发生异常导致IR。主要异常包括胰岛素受体底物1（IRS-1）磷酸化障碍、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）活化障碍、葡萄糖转运子4（GLUT-4）合成与转位异常、细胞内葡萄糖磷酸化障碍等。此外，其他一些细胞因子[如肿瘤坏死因子α（TNF-α）及瘦素]、代谢异常因素（如长期高血糖、游离脂肪酸升高）都可影响胰岛素信号转导，参与

IR的病因及发生机制

一、受体因素

胰岛素与其受体结合后需通过一系列信号转导单位的通力合作方能发挥促进糖原、脂肪、蛋白质合成和抑制上述物质分解的一系列生物学作用。糖尿病患者的IR可分为遗传性或获得性的，可由受体前因素、受体因素和受体后因素所造成。受体前及受体水平所造成的IR属遗传性IR，在糖尿病病因分类中属于其他特殊类型糖尿病。而T2DM及相关疾病（肥胖、高血压、血脂异常、冠心病等）属获得性IR，可因多种机制而产生。

IR的发生、发展。

二、IR引发糖尿病进程的模式

Reaven等[1]通过多年研究曾提出一个IR引发

糖尿病进程的模式，即有糖尿病遗传易感性的个体在疾病早期即存在IR。此种IR主要存在于T2DM中，常被定义为胰岛素刺激的葡萄糖转运、糖原合成和葡萄糖氧化的缺陷，受长期不利环境因素的影响或疾病本身的演进,使IR逐渐加重。为弥补胰岛素作用的日益减弱，胰岛细胞代偿性的胰岛素分泌增多，引发高胰岛素血症，但患者仍处于糖耐量正常（NGT）期。当胰岛细胞分泌胰岛素不能完全代偿时，就会出现血糖水平的异常升高，提示病情加重，进入糖耐量异常（IGT）期。当疾病进一步加重，胰岛细胞因长期过度代偿而衰竭，糖代谢进一步恶化，血糖升高达到糖尿病水平，即视为临床期糖尿病（DM）。

三、导致IR发生的主要机制

目前参与IR的主要分子机制有IκB激酶抑制因子（IKKB）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、细胞因子

1.受体前因素：主要包括①胰岛素基因突变产

生结构异常的胰岛素，胰岛素生物活性下降或丧失；②内源性或外源性胰岛素抗体形成；③胰岛素受体抗体形成；④胰岛素降解加速；⑤药物及拮抗激素过多（内分泌疾病）。目前，受体前因素所致IR较为少见。

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信号转导抑制因子-3（SOCS-3）和蛋白激酶C（PKC）。萄糖，达到胰岛素与葡萄糖代谢平衡状态，在血浆胰岛素优势浓度下，内源性葡萄糖产生被抑制，此时可用葡萄糖的消失率作为评价外周组织对胰岛素敏感性的指标，并可了解葡萄糖在细胞内的代谢状况。上海市糖尿病研究所于2001年在国内首次建立了高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术[3]，并对22例居住在上海地区的居民进行了扩展高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验，结果发现正常体质指数（BMI）、正常糖耐量个体的葡萄糖利用率（即葡萄糖消失率，Rd）的测定值为4.0～10.4mg/（kg·min），其下限1/4值为·4.93mg/（kgmin），将低于该值者判断为IR。另一类为简易估测法，分为与空腹血糖、胰岛素相关的指数和与OGTT相关的指数。与空腹血糖、胰岛素相关的指数常用的包括：①稳态模型评估法(HOMA)中的

①参与IKKB通路的TNF-α、白细胞介素6（IL-6）及

内源性脂质和脂质结合物均可激活IKKB，使IκB-α

磷酸化，从而使NF-κB从IκB-α上解离，移动至细胞核内，促进许多可诱导产生IR的靶基因表达，激活与IR有关的转录因子，从而引起IR。②参与JNK通路的TNF-α、白细胞介素β1（IL-β1）均可激活

JNK，使AP-1（activatorprotein-1）转录因子的c-JUN磷酸化，通过磷酸化胰岛素受体底物（IRS）上第307

号的丝氨酸，干扰邻近的磷酸化结合位点，阻碍正常的酪氨酸磷酸化而导致IR。③SOCS信号途径，

SOCS包括SOCS-1、SOCS-3、SOCS-6，是细胞因子激活途径的负反馈调节物。SOCS可竞争性抑制IRS-1

酪氨酸磷酸化，减少IRS与PI3K调节亚单位的p85结合；也可通过泛素介导的降解途径，加速IRS-1和

HOMA-IR公式，即HOMA-IR=[FPG(mmol/L)×FIN(mIU/L)]/22.5；②空腹胰岛素抵抗指数(FIRI)，即[FPG(mmol/L)×FIN(mIU/L)]/25；③李光伟指数，即1/[FPG(mmol/L)×FIN(mIU/L)]。以上公式中FPG为空腹血

糖，FIN为空腹胰岛素水平。与OGTT相关的指数包括：①composite公式，即10000/[(FPG×FIN)×(OGTT平均血糖×OGTT平均胰岛素)]1/2；②Cederholm公式，即[75000+(FPG－2hPG)×1.15×180×0.19×体重]/[120×

IRS-2的降解，同时SOCS-3也是诱导IR和瘦素抵

抗的共同通路。④PKC与脂肪酸引起的IR有关，

PKC被激活后，使PKC-δ从细胞内易位到细胞膜，通过与JNK和IKKB相互作用而引起IR。

最近研究发现内质网应激（endoplasmic

reticulumstress）在IR中起重要作用。内质网是蛋

白质折叠、加工、成熟和修复的重要部位，非折叠的蛋白质、能量波动、肥胖、缺氧和感染等因素均可导致内质网应激，引起非折叠蛋白反应（unfolded

log(OGTT平均胰岛素)×OGTT平均血糖]；③胰岛素曲线下面积即0.5×[30×（0′PG+30′PG）+30×（30′PG+60′PG）+60×（60′PG+120′PG）+60×（120′PG+180′PG）]。WHO建议，在背景人群中，判断IR通常采用

由高胰岛素-正葡萄糖钳夹测定的葡萄糖利用率的下1/4位点或依据HOMA-IR上1/4位点。

中心性肥胖与IR

肥胖和T2DM的关系十分密切，流行病学研究表明肥胖是T2DM的独立危险因素，两者存在一个共同的病理生理基础，即IR。随着社会经济发展的加速及生活方式的变化，中国人超重、肥胖的患病

proteinresponse,UPR），目前已知涉及UPR信号转导的途径有跨膜蛋白活化转录因子6（ATF6）、双链RNA激活蛋白激酶的内质网类似激酶（PKR-1ikeERkinase，PERK）和Ⅰ型跨膜蛋白激酶/核糖核酸

内切酶（IRE1）转导应激信号途径。内质网应激对胰岛素受体信号的影响作用是通过内质网跨膜蛋白

IRE-1及JNK依赖性蛋白激酶的级联反应共同介

导的。内质网应激时，IRE1磷酸化水平升高，导致肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）蛋白表达增加和JNK的活化。

IR的评估方法

评估机体IR程度的方法有2大类，一类为精确测定法，主要有以下几种。①高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术。②多次抽血的静脉葡萄糖耐量试验

率显著增加，上海20岁以上自然人群中约1/3为超重，与肥胖相关的代谢疾病的患病率也显著增加达10%[4]。上海交通大学附属第六人民医院采用磁共振成像（MRI）测定690名中国人腹内脂肪，结果显示，在BMI≥30kg/m2的成年人群中，86%已有内脏型肥胖（内脏脂肪面积≥100cm2），在BMI为

(FSIVGTT)结合微小模型数学分析法。③胰岛素耐

量试验或抑制试验等。其中，高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术是诊断胰岛素敏感性公认的“金标准”[2]。通过持续输注可控浓度及速率的外源性胰岛素和葡

25～30kg/m2的人群中，53%有内脏型肥胖，在BMI为18.5～25kg/m2的正常人群中，14%为内脏型肥胖。中国人内脏脂肪面积达60cm2时，20%的人伴

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有糖尿病、30%的人伴有高血压、50%的人可出现血脂异常，内脏脂肪面积达80cm2时，代谢综合征的伴发率已达20%，提示中心性肥胖与常见代谢病发病有密切联系[5]。采用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术测定胰岛素敏感性时发现，较之非肥胖者，肥胖者胰岛素敏感性下降50%，而内脏脂肪增加是影响机体胰岛素敏感性主要因素之一[6]。中心性肥胖是导致IR发生的重要原因之一，其发生机制主要由于腹腔内脂肪聚积，使体内脂蛋白脂酶活性增强，脂肪分解增多，产生大量游离脂肪酸。游离脂肪酸进入肝脏后，导致肝糖输出增加，同时肝糖利用被抑制，形成中央型IR。此外，体循环中游离脂肪酸增加，可通过Randle葡萄糖-脂肪酸循环，抑制肌肉脂肪组织对葡萄糖的利用，产生周围型IR。

脂肪细胞因子与IR

近年报道，脂肪组织不仅具有储存及释放能量的功能，尚可分泌多种细胞因子。可调节糖脂代谢、胰岛素敏感性，参与糖尿病及相关疾病的发生发展。与IR有关的脂肪因子主要有瘦素、脂联素、内脂素、视黄醇结合蛋白4（RBP4）及apelin(一种脂肪细胞因子)等，这些因子表达的增强或减弱，可从不同层面影响胰岛素的生物学效应。

目前在众多脂肪细胞因子中，与IR关系较为肯定的是脂联素。脂联素是脂肪细胞表达最丰富的蛋白，其可作用于肝脏、脑、骨骼肌、血管及脂肪组织自身，通过与脂联素受体结合激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），从而参与能量平衡及葡萄糖、脂肪代谢的调节。临床研究证实，脂联素与机体胰岛素敏感性存在很强的相关性。IR程度越高，血清脂联素水平越低；反之，脂联素水平升高可明显改善IR。陈蕾等[7]应用扩展高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验，测定组织胰岛素敏感性和血清脂联素水平，结果显示，血清脂联素水平与组织胰岛素敏感性呈显著正相关，超重或肥胖人群可出现血清脂联素水平降低伴胰岛素介导的葡萄糖利用率下降，而脂肪氧化率和游离脂肪酸水平增高。血清脂联素水平降低与总体脂增加，尤其是腹腔内脂肪增多关系密切，血清脂联素水平降低是独立于体脂因素之外的影响胰岛素敏感性的因素之一。血清脂联素水平、脂联素基因和脂联素受体基因变异也与肥胖、T2DM、IR密切相关[8]。Mao等[9]利用酵母双杂交技术发现了第1

个与脂联素受体直接结合的蛋白APPL1，该蛋白在肌肉、肝脏及脂肪等胰岛素敏感组织表达，并促进脂联素的信号转导。

apelin与血管紧张素Ⅱ具有同源性，是肾素-血管紧张素系统的新组分。其为孤独G蛋白偶联受体APJ的内源性配体，在体内存在多种亚型，具有降

低血压、增强心肌收缩力、调节水盐平衡、促进垂体激素释放及调节免疫等多种生物学效应。apelin在人和小鼠的脂肪细胞都有表达，并受胰岛素的调控。研究表明，肥胖和初发T2DM患者的血清apelin显著升高，BMI、HOMA-IR和总胆固醇（TC）是血清

apelin的独立相关因素[10]。目前，apelin在肥胖伴高

胰岛素人群中的高表达机制仍然不明。

RBP4是近期的研究热点，其是体内一种重要的转运蛋白，主要负责结合和转运维生素A。动物

实验发现，给正常小鼠腹腔注射RBP4可出现IR；反之，降低RBP4水平可显著提高胰岛素敏感性[11]。

Jia等[12]应用了MRI及高胰岛素-正葡萄糖钳夹技

术进一步研究了RBP4、IR与体脂分布的关系。结果表明，在伴或不伴IR人群中，血清RBP4浓度与

BMI关系较弱，而与体脂分布有关；腹型肥胖的患

者血清RBP4水平显著高于非腹型肥胖者；罗格列酮能改善患者的胰岛素敏感性，其能降低血清

RBP4、减少腹内脂肪面积；血清RBP4浓度与腹内

脂肪面积的相关性要优于其与胰岛素敏感性的相关性(分别为r=0.474，r=-0.314)。这些研究提示，腹内脂肪是RBP4的独立相关因素，并提示RBP4与

IR的关系可能是由腹内脂肪所介导。在中国人相

关性遗传研究中发现RBP4+5388C>T及+8201

T>A与血清RBP4浓度及T2DM的中间性状相关[13]。

改善IR的方法

改善IR的方法主要包括减轻体重和药物干预。一、减轻体重

减轻体重是改善IR的重要途径。通过减少热量摄入、增加能量消耗，从而减轻体重。饮食控制的患者在体重减轻之前即可明显改善IR，临床上常表现为血糖控制良好或外源性胰岛素用量明显减少等。此外，运动可增加胰岛素敏感性，并增强脂肪酸氧化作用。Kishimoto等[14]在非肥胖的日本T2DM患者中进行短期、低强度体育锻炼并配合医院饮食，发现IR得到了改善，且血浆三酰甘油（TG）和血糖水平也下降。

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二、药物干预

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1.二甲双胍：二甲双胍主要通过促进周围组织

胰岛素与胰岛素受体结合，加强葡萄糖氧化磷酸化，提高酪氨酸激酶和糖原合成酶的活性，促进

GLUT-4的表达，在受体水平提高外周和肝脏胰岛素敏感性，从而改善IR。此外服用二甲双胍通常伴有体重下降，亦有利于IR的逆转。

2.噻唑烷二酮类(TZDs)药物：TZDs是PPARγ的

选择性激动剂，与维甲酸类受体X(RXR)、PPARγ等药物结合后，释放出阻遏物并结合到靶基因启动子上的PPARγ反应元件(PPRE)，从而使靶基因活化，调控与胰岛素信号通路、糖脂代谢有关的靶基因的转录。TZDs药物通过丙氨酸氨基转移酶/蛋白激酶

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B(Akt/PKB)途径增强PI3K的活性，促进GLUT-4向

细胞膜转位，增加脂肪、肌肉组织对葡萄糖的摄取，改善周围型IR；刺激肝脏糖原合成，抑制糖异生，增强肝脏组织对胰岛素的敏感性，减轻中央型（肝脏）IR。TZDs药物可促进脂肪细胞分化，降低血脂水平，达到改善IR的目的。此外，此类药物尚可改善体脂分布，使腹内脂肪减少，从而减轻了代谢异常及脂肪细胞因子对胰岛素敏感性的影响。

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3.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）：主要作用于RAS途径，能

降低血压、改善内皮细胞功能和降低循环中炎性因子的水平。ACEI和ARB均可在IRS-1和PI3K水平上阻断血管紧张素Ⅱ受体信号系统和胰岛素受体信号系统交互作用，从而提高血浆脂联素的水平和胰岛素的敏感性。此外，ACEI和ARB还可增强

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PPARγ的活性、增加胰岛素刺激的葡萄糖的输出

和利用及促进脂肪细胞分化。这提示在糖尿病伴高血压的患者中，选用这2类药物具有改善胰岛素敏感性的潜在作用，对血糖控制更为有利。

此外，他汀类药物可降低低密度脂蛋白胆固醇和炎性因子（如CRP、TNF-α和IL-6等）的水平、改善血管内皮功能障碍并提机体对高胰岛素的敏感性。

尽管人们已从多个层面揭示了IR与糖尿病千丝万缕的相关性，但对其在疾病中的病理生理意义的了解仍然粗浅，还有待于更多研究者参与更多细致和深入的工作。

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（收稿日期：2009-06-05）

（本文编辑：褚敬申）

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/6ncj.html