3 立题目的与依据

化学药品6类 己酮可可碱缓释片 No.3

3、立题目的与依据

一、品种简述 1、基本情况

通用名称：己酮可可碱缓释片

英文名称：Pentoxifylline Sustaind-release Tablets 汉语拼音：Jitongkekejian huanshipian

化学名称：3,7-二氢-3,7-二甲基-1-（5-氧代己基）-1H-嘌呤-2,6-二酮 结构式：

分子式：C13H18N4O3 分子量：278.31

理化性质：己酮可可碱为白色粉末或颗粒；有微臭，味苦。在三氯甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。 2、药理作用及作用机制［1］

己酮可可碱可以改善红细胞的变形能力，降低纤维蛋白的浓度，抑制血小板聚集，从而改善缺血组织的微循环，但对中枢神经系统无刺激作用。 3、剂型、规格

本公司申报的己酮可可碱缓释片规格为0.4g，为市场已有规格。 4、适应症及用法用量［1］

本品用于脑部血循环障碍如暂时性脑缺血发作，中风后遗症。外周血循环障碍性疾病如血栓栓塞性脉管炎，间歇性跛行或静息痛。内耳循环障碍如突发性耳聋，老年性耳鸣及耳聋。眼部循环障碍，如糖尿病性视网膜动脉栓塞。

以下用药剂量指导适于成年人或体重超过50公斤的青少年：每次1片（相当于己酮可可碱400毫克），每日3次。每日最大给药剂量为3片（相当于己酮可可碱1200毫克）。对严重肾功能不全患者(肌酐清除率<10ml/min)，需降低本品剂量至

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正常用量的50-70%。己酮可可碱缓释片应在餐后，用适量水，完整送服，不可嚼碎。

5、国内外上市情况

己酮可可碱缓释片由赛诺菲制药1984年8月在美国上市，商品名“TRENTAL”，规格为400mg，目前有多家公司生产的产品在世界多个国家上市，国内由德国Merckle GmbH进口，商品名“瑞潘通”，但德国Merckle GmbH公司生产批件于2008年12月到期后就不再重新申请注册，因此国内无法购买到“瑞潘通”。目前国内只有石药集团欧意药业有限公司获得生产批件，因为无法购买原研产品，本品开发时选择了美国

APOTEX CORP生产的

“Pentoxifyllie Extended-release Tablets”作为被仿制品，除缓释片外，己酮可可碱还有注射液、粉针、肠溶片等剂型。 6、注册分类

根据《药品注册管理办 法》相关规定，我公司申报的己酮可可碱缓释片为仿制品种，属化药6类，已有国家标准品种。 原料药来源：石药集团新诺威制药股份有限公司 执行质量标准：中国药典2010年版二部

本次申报为片剂，没有同一原料药的其他制剂品种。 二、立题背景［2］～［3］ 1、流行病学

2010年第六次人口普查表明，中国60岁以上老年人口已达到1.78亿，占全国人口的13.3％，是世界老龄人口最多的国家，80岁以上高龄老年人已在2000万左右。按照国际通行的老龄社会标准，中国从1999年开始迈人老龄化社会。目前，这个世界上人最多国家的老龄化正在加速。2014年中国老年人将超过2亿，2025年达到3亿，2042年老年人比例将超过30％。伴随老年人数量的快速增长，老年人慢性患病率也快速增加，疾病经济负担日益沉重，给国家、社会和家庭带来诸多不利影响。在65 岁以上人口中，主要患有白内障、抑郁症、糖尿病、老年性痴呆疾病，而且有42％的老年人同时患有两种以上疾病。其中以高血压、心、脑血管疾病、呼吸系统疾病的患病率较高，且有逐年增长的趋势。根据我国部分地区调查，60岁及以上人群老年期痴呆患病率为4.2％。

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2004年9月7日世界卫生组织发表“人口老龄化社会的健康隐忧”报告指出，随着全球人口的老龄化，慢性疾病给公共健康系统带来的负担越来越重。根据对1998 年全球疾病负担的估计：慢性病占43％，中国高达60％。慢性病发病的高发人群是成年人，导致大量劳动力损失，给家庭和社会带来巨大负担。我国近年来卫生经费的总额逐年在增加，1990年卫生总费为747.4亿元，2000年高达5684.6亿元，人均卫生费用也由1980年的14.51元，增长到2002 年的442.6 元， 并仍呈增长趋势。过高的医疗费用支出是各级财政和家庭难以承受。

己酮可可碱用于血循环障碍的治疗，如中风后遗症，血栓栓塞性脉管炎，老年性耳鸣及耳聋，糖尿病性视网膜动脉栓塞，这些疾病大多为老年慢性病，大多是由于血液循环或体液平衡障碍所引起，局部血液循环障碍表现为：

（1) 血管内成分逸出血管外：水分在组织间隙中增加时称水肿;在体腔内积聚称积液;红细胞逸出血管称出血;

（2) 局部组织血管内血液含量异常：动脉血量增加称充血;静脉血量增加称瘀血;血管内血量减少称缺血;

（3) 血液内出现异常物质：包括血液凝固形成的血栓以及血管内出现的空气、脂滴、羊水等异常物质阻塞局部血管。造成血管栓塞和组织梗死。局部血液循环障碍及其所引起的病变是疾病的基本病理改变，常出现在许多疾病过程中。 2、发病机理及临床表现

短暂性脑缺血发作是指伴有局灶症状的短暂的脑血液循环障碍，以反复发作的短暂性失语、瘫痪或感觉障碍为特点，症状和体征在24小时内消失。它是指在短时间内脑血流量减少引起的脑功能障碍，每次犯病的时间持续不久，通常是数秒钟、数分钟或数小时等，最长不超过24小时。往往因症状来得快，消失也快，恢复后不留任何后遗症而易被人忽视。实际上，TIA症状虽轻，但后果严重，如不及时治疗，据统计，约有25%～40%患者，在5年内将产生严重的脑梗塞，而威胁病人生命。因此，医学家们常常把它看成是脑血管病的先兆或危险信号。短暂性脑缺血发作的病因绝大多数是动脉粥样硬化，由微血栓、血液动力学改变、头部血流的改变和逆流，和血液成分的改变等因素而发病。临床表现主要为对侧肢体的无力、笨拙、使用不灵活，眩晕、共济失调、复视、言语困难、相吉困难、吞咽困难、摔

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倒发作、单侧或双侧视觉缺失、短暂性全脑遗忘症、单侧或双侧面部麻木、单侧或双侧感觉丧失、偏瘫或双侧肢体瘫痪甚至四肢瘫痪、记忆力障碍等。

中风后遗症是指中风（即脑血管意外）经治疗后遗留下来的口眼歪斜，语言不利，半身不遂等症状的总称。常因本体先虚，阴阳失却平衡，气血逆乱，痰瘀阻滞，肢体失养所致。痰瘀为本病的主要病理因素，痰瘀阻滞脉络而致肢体不能随意运动，久则患肢枯瘦，麻木不仁。

血栓闭塞性脉管炎简称脉管炎。是指周围脉管（中、小动脉及静脉）的一种慢性持续性、进行性的血管炎症病变，导致血栓形成使血管腔闭塞。在我国北方各省多见。多发于男性青壮年。病变主要累及四肢远端的中、小动脉，伴行静脉和浅表静脉也常累及，以下肢为主。临床表现主要为：①发病早期感觉患肢发凉、怕冷、麻木，足部及小腿有酸痛。继而出现间歇性跛行，最后发展为静息痛，尤以夜间为甚②下肢肢端皮肤呈紫红或苍白，皮温降低，皮肤乾燥，小腿肌肉萎缩，趾或足发生溃疡及干性坏疽。足背动脉及胫后动脉的搏动消失③。约有１／３病人可反复出现游走性血栓浅静脉炎，多位于足背和小腿浅静脉。

间歇性跛行就是病人在不走路的时候没有明显的不适，但一走路患病下肢就会出现酸胀不适感，以致不得不停下来休息，休息一段时间后这种不适感消失，又可以继续走路。在临床上我们把这种症状称之为间歇性跛行。其主要病因为脉管炎、腰椎管狭窄，多发于中老年人。

休息痛，是病变的中期表现，当病变发展，下肢缺血加重，不行走也发生疼痛，称为静息痛。这种疼痛大多局限在趾或足远端，夜间尤甚，卧位时疼痛加剧，下肢垂下可有缓解，夜间静息痛或休息痛。因睡眠时心输出量最少，下肢灌注注血量也减少，故疼痛常在夜间加重。不论是动脉或静脉病变，都可以造成静息痛（肢体持续性疼痛），前者比后者剧烈，而且说明脉管炎的缺血加重，已接近失去代偿的程度。大部分静息痛与局部缺血性神经炎的产生有关，而局部缺血性神经炎又多发生于闭塞性动脉硬化患者，其次为血栓闭塞性脉管炎患者。另一种静息痛起于供应肢体的主枝动脉突然被血栓梗阻。造成组织的急性缺氧所致。

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目前普遍认为内耳供血障碍是突发性聋的主要病因，患者的听力损失程度与耳蜗血流速度、血流量和血管横截面积有关。内耳的血液供应来自迷路动脉，内耳毛细胞生理活动耗氧量较高，对缺氧耐受差，血压或循环二氧化碳分压下降都可能引起耳蜗外淋巴氧张力减小，从而降低内耳供氧量，因此各种原因引起的耳蜗微循环功能障碍都可以造成听觉器官功能损害，引起听力下降。其次，使用改善循环功能的药物能够促进患者听力恢复，也间接证明了循环功能障碍可能是突发性聋的发病机制。血压过高或过低，贫血，胞动脉硬化或供血不足等，造成听中枢、听神经以及听觉器官末梢缺血缺氧而发生的耳鸣，高血脂、高血糖、高血黏度、血管硬化等几乎都会影响内耳的血液供应，进而引起听力下降。内耳的血管管径极细，没有侧支循环。冠心病伴有听力减退的人，耳聋往往早于冠心病症状之前出现。

视网膜动脉阻塞是指视网膜中央动脉或其分支阻塞。视网膜中央血管为终末血管，一旦阻塞，可引起视网膜组织缺血，视力下降，是眼科致盲的急诊之一。此病多发生在伴有心血管疾病的老年人。发病者常有偏头痛、凝血功能障碍、炎症或感染性疾病、口服避孕药或外伤等诱因。导致视网膜血管发生阻塞的直接原因主要为血管栓子、血管痉挛、血管壁的改变和血栓形成，以及眼压或眶压增高、眶内肿物使血管受压等。 3、预防及治疗

上述疾病总的来说是由于血液循环障碍造成的，因此临床治疗可选用改善血液微循环的药物如抗血小板聚集药物、扩溶药物、抗凝药物、扩血管药物及活血化瘀中药。

己酮可可碱可以改善红细胞的变形能力，降低纤维蛋白的浓度，抑制血小板聚集，从而改善缺血组织的微循环，但对中枢神经系统无刺激作用。己酮可可碱可以降低中性粒细胞(PMN)的粘附聚集能力，抑制PMN的膜补体c3受体的表达，增加PMN及单核细胞的变形能力，抑制白介素1(IL一1)、白介素12和细胞粘附分子等的表达，减少粒细胞氧自由基生成，减少后者造成的粒细胞凋亡。它还可以降低肿瘤坏死因子(TNFa)的转录水平。但它对肺泡巨噬细胞(AM)和血单核细胞有不同的影响，前者只有TNFa被抑制，而后者的粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)也被抑制，因此，使用己酮可可碱时必须考虑它对GN-CSF的不良

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影响。

己酮可可碱能增加细胞膜的三磷酸腺苷量而改善细胞膜的变形能力，制止微血管收缩和红细胞、血小板聚集，抑制过氧化物释放和血小板活化因子激发，刺激组织纤维蛋白酶原活化因子释放，提高血浆酶和抗凝血酶Ⅲ的水平，从而能降低血液粘滞度，抗凝、促纤溶、扩血管。

己酮可可碱通过抑制细胞磷酸二酯酶，减少c-AMP水解为5r-磷酸腺苷，使胞内cAMP升高，引起细胞发生相应的变化:抑制AM的ca2＋内流，降低内皮细胞表面黏附性，阻止肌蛋白收缩，防止细胞间隙连接变窄，降低血管通透性，增加心肌细胞收缩力和精子糖酵解。

己酮可可碱可改善组织细胞功能恢复下降的细胞功能，改善组织供氧、供血。其舒张血管和增加微循环血流的机制为: (1)血管平滑肌内cAMP增加；

(2)内皮细胞释放前列腺素，TNFa分泌减少；

(3)血管平滑肌松弛和全身血黏度下降，改善小动脉血管，从而保持或提高内脏器官的渗透性，预防和阻止多器官功能衰竭和菌血症的恶化。

己酮可可碱抑制TNF所致的皮肤成纤维细胞腺苷酸合成酶的升高。体外培养成纤维细胞时加入己酮可可碱，可产生2倍的胶原酶活性和减少胶原、胺基葡聚糖、纤维结合素的量。它还可以抑制IL-1及血小板源性生长因子所致的成纤维增殖。

己酮可可碱可以增加脑缺血区的血液供应而无倒流现象，改善局部循环，增加脑皮质及脑脊液的氧张力及ATP，增加脑氧耗量及cAMP；增加脑的糖利用，减少脑水肿，有抑制肾上腺素的作用。

随着年龄的增大，老年人疾病增多，除了药物治疗，平常还需要加强锻炼，增强体质，控制高血压、高血脂及糖尿病等全身慢性疾病，保持均衡饮食，多吃新鲜蔬果。减少烟、酒、咖啡等带来的刺激，维持合理营养：老年人饮食要新鲜、清洁、安全，没有致病微生物和有毒、有害物质。饮食要有合理的营养成分，少吃高脂肪、高胆固酪食品，宜常进食京食及富有钙、磷脂的食品，如豆制品、蛋类、蔬菜、水果等。同时，饮食应有规律。避免过饥过饱。 4、市场分析

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己酮可可碱系黄嘌呤类衍生物，为脑循环及末梢血管循环障碍改善剂，具有扩张脑血管及外周血管的作用，同时能恢复和增强红细胞的变形能力，增加纤维蛋白溶解酶的活性，降低血液薪滞度，抑制血小板聚集，从而增加动脉和毛细血管血流量，改善脑和四肢的血液循环。此外，本药还能改善缺氧组织的氧化能力，对支气管平滑肌亦有舒张作用。

目前国内只有石药集团欧意药业有限公司获得生产批件，除缓释片外，己酮可可碱还有注射液、粉针、肠溶片等剂型。而我国人口不断老龄化，老年疾病急剧增加，依据供求关系，该药的市场前景是相当大的。 三、品种特点 1、理化特点

己酮可可碱为白色粉末或颗粒；有微臭，味苦。在三氯甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。 2、药理作用 2.1药效学

本药可以改善红细胞的变形能力，降低纤维蛋白的浓度，抑制血小板聚集，从而改善缺血组织的微循环，但对中枢神经系统无刺激作用。 2.2作用机制 2.2.1.免疫抑制作用

己酮可可碱可以降低中性粒细胞(PMN)的粘附聚集能力，抑制PMN的膜补体c3受体的表达，增加PMN及单核细胞的变形能力，抑制白介素1(IL-1)、白介素12和细胞粘附分子等的表达，减少粒细胞氧自由基生成，减少后者造成的粒细胞凋亡。它还可以降低肿瘤坏死因子(TNFa)的转录水平。但它对肺泡巨噬细胞(AM)和血单核细胞有不同的影响，前者只有TNFa被抑制，而后者的粒一巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)也被抑制，因此，使用己酮可可碱时必须考虑它对GN-CSF的不良影响。

2.2.2.血液流变学作用及扩张血管作用

己酮可可碱能增加细胞膜的三磷酸腺苷量而改善细胞膜的变形能力，制止微血管收缩和红细胞、血小板聚集，抑制过氧化物释放和血小板活化因子激发，刺激组织纤维蛋白酶原活化因子释放，提高血浆酶和抗凝血酶Ⅲ的水平，从而能降

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低血液粘滞度，抗凝、促纤溶、扩血管。 2.2.3.增加细胞内环磷酸腺苷(c-AMP)

己酮可可碱通过抑制细胞磷酸二酯酶，减少c-AMP水解为5r-磷酸腺苷，使胞内cAMP升高，引起细胞发生相应的变化:抑制AM的ca2＋内流，降低内皮细胞表面黏附性，阻止肌蛋白收缩，防止细胞间隙连接变窄，降低血管通透性，增加心肌细胞收缩力和精子糖酵解。

2.2.4.改善组织细胞功能恢复下降的细胞功能，改善组织供氧、供血。其舒张血管和增加微循环血流的机制为: (1)血管平滑肌内cAMP增加；

(2)内皮细胞释放前列腺素，TNFa分泌减少；

(3)血管平滑肌松弛和全身血黏度下降，改善小动脉血管，从而保持或提高内脏器官的渗透性，预防和阻止多器官功能衰竭和菌血症的恶化。 2.2.5.抗纤维化作用

己酮可可碱抑制TNF所致的皮肤成纤维细胞腺苷酸合成酶的升高。体外培养成纤维细胞时加入己酮可可碱，可产生2倍的胶原酶活性和减少胶原、胺基葡聚糖、纤维结合素的量。它还可以抑制IL-1及血小板源性生长因子所致的成纤维增殖。

2.2.6.对脑的作用

己酮可可碱可以增加脑缺血区的血液供应而无倒流现象，改善局部循环，增加脑皮质及脑脊液的氧张力及ATP，增加脑氧耗量及cAMP；增加脑的糖利用，减少脑水肿，有抑制肾上腺素的作用。 3、药代动力学［1］、［4］

本药不与血浆蛋白结合，主要在肝脏代谢，通过肾脏排泄，其原型药物及代谢产物的消除半衰期约为0.5-1.5小时。严重肾功能不全者，其排泄速度减慢。己酮可可碱口服吸收较好，口服用药，大约有药物的47％，以代谢物的形式在尿中发现。

本品口服后，迅速而完全地由肠道吸收，并且第一时相的各种代谢产物在血浆中迅速出现，达峰浓度在1小时之内,但肝首过效应明显。主要代谢产物Ⅰ1-(5-羟已酰)-3,7-二甲黄嘌呤和代谢产物V1-(3-羧丙基)-3,7-二甲黄嘌呤及血浆中浓度

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为已酮可可碱的5倍和8倍。当口服已酮可可碱100mg和400mg后，血浆中原药和代谢产物Ⅰ的浓度与药物剂量相关，但不呈线性相关。t1/2和AUC随剂量增加而增加，但代谢产物V为非剂量依赖。

已酮可可碱的t1/2约0.4～0.8小时，但其代谢产物的t1/2约为1～1.6小时。口服后几乎完全以代谢产物V的形式从尿中排出。多剂量给药试验提示没有蓄积作用，亦不诱导细胞色素C酶系统。饱餐后可影响药物的吸收速度，但不改变可完全吸收的特性。 4、不良反应

常见的不良反应为胃肠道症状(如：恶心、呕吐、腹胀、消化不良及腹泻)。偶见眩晕、头痛。罕见血压降低、心绞痛、心率失常、面部潮红及变态反应症状(如：皮肤瘙痒、潮红及蕁麻疹)。罕见黄疸和肝酶（转氨酶、碱性磷酸酶）增高。有在注射本品几分钟内出现严重变态反应独立报告，表现为血管神经水肿、支气管平滑肌痉挛和变态反应性休克)。出现变态反应首发体征，必须立即停止用药并通知医生。罕见出血(如：粘膜、皮肤及胃肠出血)、血小板减少症和贫血。应定期监测患者血常规。如果患者在接受治疗的过程中发现有本说明书中未记载的不良反应，请即刻向医生咨询。 5、临床研究［5］～［12］ 5.1.呼吸系统疾病

泰兴国等报道，采用PTX100mg加生理盐水5ml中雾化吸入，bid，疗程2wk，对改善慢性阻塞性肺疾病高血凝状态和内皮功能具有较好的疗效。白介索-8(IL-8)是慢性阻塞性肺疾病发生和发展的主要细胞因子，在此类患者支气管肺泡灌洗液和痰液中的IL-8水平明显增高。尹文等采用兔创伤性急性肺损伤模型，探讨了PTX对急性肺损伤的防治作用及可能的机制。结果:PTX能下调肿瘤坏死因子(TNF-a)的基因表达，抑制TNF-q的生成，缓解了TNF-q对中性粒细胞的激活，阻碍了TNF-a介导的组织缺血、缺氧和渗出，进而减轻肺组织损伤。另一实验结果表明，PTX有减轻大鼠肺纤维化作用。

有研究发现，PTX可抑制鼠的肺纤维化，调节MCP-1和TGF-β的表达，可能是PTX抑制鼠的肺纤维化的机制之一。研究发现，己酮可可碱对外源性过敏性肺泡炎(EAA)患者的肺泡巨噬细胞(AM)产生的细胞因子，有一定的抑制作用。

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5.2.心脑血管疾病

己酮可可碱可恢复创伤失血后心输出量和组织灌注，降低脓毒血症的易感性，提高失血病人存活率，它运用在体外循环术中，可降低内皮细胞通透性和减轻其损伤。己酮可可碱可以纠正高原病及高空病时的血液流变学异常，减少缺血症状及并发的血管疾病和血栓的形成。己酮可可碱还能明显降低血液粘稠度和血浆纤维蛋白原含量，说明己酮可可碱是较为理想的治疗急性脑血栓形成的药物。

王军、彭扬探计己酮可可碱治疗急性脑血栓形成的疗效。采田前瞻性、随机、对照、开放试验，对60例急性脑血栓形成患者随机应用己酮可可碱和低分子右旋糖酐治疗，并于1周、4周及12周时观察其疗效。同时观察了己酮可可碱对血液流变学的影响。结果： 己酮可可碱治疗组有效率为87％，明显优于低分子右旋糖酐治疗组(70％)。己酮可可碱还能明显降低血液粘滞度和血浆纤维蛋白原含量。结论：己酮可可碱是较为理想的治疗急性脑血栓形成的药物。

魏斌、王玲等进行了己酮可可碱治疗短暂性脑缺血发作疗效分析。选择102例短暂性脑缺血发作患者，分为实验组和对照组，分别给予己酮可可碱和复方丹参进行治疗，结果加用己酮可可碱(随访3个月)可使短暂性脑缺血发作明显减少，急性脑梗死和(或)急性脑出血、死亡等明显减少。所有患者用药期间均未出现皮肤黏膜出血并发症。本组临床观察表明，PTX治疗TIA的总有效率与对照组比较均有显著差异，能明显改善患者愈后，并且安全性高，不良反应少，无出血现象。

PTX能增加血细胞的变形性，降低血液粘稠度，扩张微血管，增加组织氧分压而广泛用于心脑血管疾病的治疗。有资料记载：对急性脑血管疾病，如脑血栓、脑梗死、脑软化、蛛网膜下腔出血等，应用PTX300～600mg·d-1，治疗8WK，86％患者症状减退；对急性脑血管意外，用PTX900mg·d-1，静滴，2～5日脑缺血区血流增多，2周后运动功能恢复；对慢性脑血管疾病，口服用药1200mg·d-1，疗效优于脑复新；对缺血性心脏病，口服PTX600mg·d-1，使患者服用硝酸甘油次数减少，冠脉血流和心输出量增加，外周血管阻力下降；也可使心肌梗死患者血液流变状态改善，心律失常减少。

邓本强等将78例急性缺血性中风患者随机均分为治疗组与对照组，治疗组：第一天用PTX100mg，加入250～500ml溶液中静滴，第2～14d用300mg，共用14d后改用PTX缓释片，每次400mg，po，bid，治疗7d，对照组用低分子右旋糖酐500ml

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加丹参16ml静滴，qd，14d后改口服川芎素片，tid，每次100mg，治疗7d，结果：14d和21d总有效率治疗组和对照组分别为66.67％、84.61％和58.97％、71.79％。治疗组血胆固醇、血小板聚集率、纤维蛋白原和全血粘度(高切)有显著差异，以血浆粘度改变极其显著(P<0.001)优于对照组。

戚甫国将198例急性脑梗塞患者随机分为治疗组与对照组，治疗组以PTX葡萄糖注射液250ml(含PTX0.2g)缓慢静滴，qd，治疗30d；对照组以脉络宁20ml加入5％葡萄糖注射液500ml中静滴，qd，治疗30d。结果，治疗组与对照组的总有效率分别为94.2％和68.3％ (P<0.01)。

张立中等采用传统针刺结合PTX治疗血管性痴呆，在传统针刺的同时，给予PTX400mg，tid，结果显示合并PTX的效果比单用针刺为好，总有效率达85％。冠状动脉搭桥术后在随访过程中发现有较高的再狭窄率，国外报道：在107例病人中从心肺转流预充液开始使用PTX，继而在出院后的2a中口服PTX400mg，qd，未出现搭桥处再狭窄的病人占92.5％，明显高于不服药组(80.6％)。 5.3.周围血管疾病

DAWSON等发现，口服己酮可可碱400mg、tid，与口服西洛他唑100mg、bid相比，己酮可可碱撤药后不会影响步行能力，而后者的步行能力很快变差。FALANGAEta]等针对131名腿部静脉性溃疡病人给予了不同剂量的己酮可可碱，治疗24WK，发现其中的大剂量(即800mg/d，tid)较小剂量的疗效更好，溃疡愈合速度更快。

经双盲试验图证实，己酮可可碱可以缓解血管闭塞性疾病的缺血症状如疼痛、感觉异常.、跋行、痉挛、水肿及发给。静脉注射己酮可可碱1200mg/天，共15天，治疗下肢血管闭塞性疾病共22例，使全部患者的症状得到缓解，局部血流增加，无痛行走距离增加。14000例下肢血管闭塞性疾病患者，应用己酮可可碱600～1200mg/天，共2个月，80%的患者症状明显改善，血液流变学参数好转，休息痛减轻，下肢溃疡愈合。对45例糖尿病并发闭塞性动脉硬化症，采用己酮可可碱治疗3个月使病情明显好转。用己酮可可碱300～1600mg/天，共3～13周治疗909例下肢癖积性溃疡，60%～87%的患者溃疡好转或愈合。经开放和双盲试验结果表明，己酮可可碱能改善外周血管性疾病的局部缺血症状如休息痛、感觉异常等。Colgan等对80例至少经6个月常规治疗无效的小腿溃疡患者进行研究，在

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应用己酮可可碱治疗的38例中，23例完全愈合(61%)，而在接受安慰剂治疗的42例对照组中，仅12例完全愈合(29 % )。开放和安慰剂两组对照试验结果表明，己酮可可碱能明显改善糖尿病患者溃疡的愈合、跛行.、肾功能、视网膜病和血糖。3组镰刀状细胞病患者用己酮可可碱治疗，75%～100%的急性血管闭塞症状得到消除。另一组无对照的研究表明，己酮可可碱能明显改善红细胞增多症的痛痒等症状。其他采用己酮可可碱治疗有效的包括雷诺现象、淋巴水肿、红斑性肢痛症等。己酮可可碱对治疗结节性多动脉炎、镰刀状细胞贫血或地中海贫血血管闭塞病变也有疗效。 5.4.神经精神疾病

王霆对126例脑梗死患者，随机分组治疗，治疗组加PTX注射液0.2g于NS500ml中静滴；对照组用丹参20ml，于低分子右旋糖酐500ml中静滴。均每日～次，两组均10d为1疗程，用2疗程，其结果:治疗组患者神经功能缺损及日常生活能力恢复均优于对照组，其总有效率分别为85.7和61.8。 5.5.糖尿病及糖尿病肾病

PTX可以应用于糖尿病引起早期肾衰，通过临床观察，PTX能降低糖尿病患者全血高切、低切粘度及血液粘度，并降低24h尿蛋白。结果表明:PTX可降低2型糖尿病高血糖状态，肾血流动力学得到改善，缓解肾小球高滤状态，使尿中TXB2下降，6-Keto-PGF12升高，其比值接近正常值，可治疗糖尿病肾病，以预防肾功能衰竭的发生、发展。按照WHO糖尿病诊断标准确定的84例糖尿病肾病患者，口服PTX400mg/次，每天3次，结果表明:尿蛋白的排泄率、红细胞变形指数、肾血流动力学变化等均有明显改善。

隋春华、盛宏光等观察了己酮可可碱对糖尿病肾病患者蛋白尿的治疗以预防肾功能损害的发生、发展。观察33例己酮可可碱治疗组及36例对照组的2型糖尿病合并糖尿病肾病患者，参试前后血粘度与尿系列微量蛋白、24小时尿蛋白的变化。结果己酮可可碱能降低糖尿病患者全血高切、低切粘度及血浆粘度，并降低尿系列微量蛋白、24小时尿蛋白。经统计学处理治疗前后的两组数据具有显著性差异，且血粘度的下降与尿系列微量蛋白、24小时尿蛋白的减少呈正相关。结论：己酮可可碱可降低2型糖尿病患者高血粘度状态，降低尿系列微量蛋白、24小时尿蛋白，治疗糖尿病肾病，以预防肾功能衰竭的发生、发展。

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隋春华、杨裕国等观察己酮可可碱对糖尿病周围神经病变的治疗作用。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是2型糖尿病慢性并发症中最常见的并发症之一。方法：观察42例2型糖尿病合并周围神经病变的患者用己酮可可碱治疗前后血粘度及周围神经传导速度的变化。结果表明己酮可可碱能明显降低糖尿病患者全血高切、低切粘度及血浆粘度，并提高正中神经、尺神经、腓总神经的运动神经传导速度及正中神经、尺神经、腓肠神经的感觉神经传导速度。经统计学方法处理，治疗前后的测定值间具有显著性差异，且血粘度的下降与周围神经传导速度的提高呈负相关。结论：己酮可可碱通过增加红细胞膜顺应性，降低糖尿病患者高血粘度状态，改善周围神经内、外膜中血管的微循环，提高周围神经的传导速度，改善糖尿病周围神经病变患者肢体麻木、痛痛等症状。 5.6.治疗男子不育症

临床试验表明，PTX在治疗男子不育症方面，不仅适应证广泛，且效果显著。PTX还能有效地提高脊髓损伤(SCI)男子的冷藏精子冻结后活力，用PTX处理SCI患者的精液，可显著提高解冻后精子的活力。PTX治疗男子不育症的另一重要机理就是能有效地抑制人精于所产生的超氧化物阴离子的释放。

研究者发现，在健康捐献精子中，加入3.6mmol·L-1PTX，可促进精子与透明带结合，并促进精子尾部酪氨酸磷酸化，从而增强精子功能达到受精效果。而对弱精子患者采用PTX体外处理后，精子活力显著提高，尤其对快速向前运动的精子活力效果显著(P<0.01)。刘忠国等体外用PTX人提高冷冻复温后精液质量，结果显示，PTX的最佳浓度为4.0mmol·L-1，在1、3、6 h能显著提高精子的存活率、活力及毛细管穿透值(P<0.01)。 5.7.治疗慢性肾炎

PTX作用的基本生化机理，在于选择性地抑制各组织的磷酸而酯酶，并可增加循环的核苷酸含量。文献报道，应用PTX治疗53例慢性肾炎，结果：隐匿型、肾病型和高血压型慢性肾炎血清肌酐和尿素氮明显下降降(P<0.05)，肾小球滤过率和有效肾血流量增加(P<0.05)，混合型患者仅血清尿素氮下降(P<0.05)；而血肌酐和肾小球滤过率无明显变化，可见PTX除对混合型慢性肾炎疗效差外，其余均有明显疗效。

PTX可治疗原发性慢性肾小球肾炎，合并高血压的肾盂肾炎、糖尿病性肾病，

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它还可减轻糖尿病继发肾功能衰竭时蛋白尿；另外，在肾移植中用PTX，可减 少急性排斥反应发生率，明显提高生存率。研究者对140名肾移植患者进行随机双盲研究，治疗组于手术前静滴PTX (300 mg·d-1，术后48 h继续静滴600 mg·d-1，然后改口服PTX 800 mg·d-1；对照组采用安慰剂。结果表明，PTX并不减少急性排斥反应的发生率。但1年后，治疗组存活率为93.5％，而安慰剂为67％，说明PTX能提高移植肾的远期存活率。 5.8.消化系统疾病

己酮可可碱可通过抗缺氧和改善细胞能量治疗毒性肝炎，有研究者对病毒性肝炎病人除基础治疗外，给予己酮可可碱100mg，tid，疗程7d，结果发现其疗效更为显著n。近年来，有文献认为己酮可可碱通过调节曲张静脉内压力而能成为治疗门脉高压症的一种新疗法。

十二指肠溃疡(DU)：应用PTX治疗DU病人取得良好的疗效，用法：300 mg／d口服，病程长者，第一周静脉滴注P'TT(100 ml(含PTX2 g)，同时600 mg／d口服，以后2周600 mg／d口服，继之改为300 mg／d口服维持，治疗总有效率高达100％。内窥镜复查证实平均愈合时间为(20.4~0.6)天，其机制可以与PTX改善黏膜血流，纠正DU的微循环障碍有关。

病毒性肝炎(VH)：应用PTX治疗32例中等型VH病人，除基础治疗外，加PTX 100 mg，每天3次，疗程为7天，结果PTX组比基础治疗组和热原剂组的临床疗效更为显著，其血清总胆红素恢复正常更快。丙氨酸转氨酶活性降低更显著，麝香草酚试验的恢复正常以P1X组更为明显。因VH时会发生缺氧，导致脂类过氧化物酶激活，而PTX更有抗缺氧和改善细胞能量的作用。

慢性胰腺炎(CP)：PTX合用幼牛血清治疗CP。用法：PTX200mg，每日3次，并于前3天静脉注射血活素，由2ml渐增至6m1，随后6 ml/d，疗程20～24天，结果：29例中75％于治疗2～5天后缓解，92％局部压痛消失，本组中重症病人经1疗程后，胰蛋白酶和胰岛素对进食的反应恢复，C肽的自身分泌改善，认为PTX合用血活素治疗CP优于传统疗法。其机制可能与PTX改善微循环，消除CP的血液循环障碍有关。 5.9.皮肤科疾病

己酮可可碱已广泛应用于治疗皮肤脉管性疾病、皮肤感染性疾病、皮肤肿瘤、

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结缔组织病、变态反应性皮肤病及代谢性皮肤病等，且疗效良好。在动物试验中，用己酮可可碱抑制刺激性皮炎和接触过敏(CHS)反应，取得显著疗效；用己酮可可碱及强力霉索治疗硬皮病，一年内病灶完全消失。通过试验表明，己酮可可碱具有潜在的治疗接触性皮炎的作用。

姜军松等通过双盲法随机对照临床试验表明，每次口服PTX 200 mg及沙立度胺(TLD)50 mg·d-1，疗程4周。联合治疗组中67％患者取得完全缓解，疼痛明显改善，进食能力加强；而对照组只有6％患者获得完全缓解(P<0.01)。研究发现：治疗组32例采用己酮可可碱注射液与银屑灵膏联合治疗；而对照组35例采用香丹注射液与复方青黛胶囊联合治疗，2组疗程均为4周。结果治疗组与对照组有效率分别为87.50％、65.71％，2组比较差异有显著性(P<0.05)。说明己酮可可碱联合银屑灵膏治疗寻常性银屑病，疗效较好。 5.10.其它作用

严重感染、创伤、休克、外科手术等因索可诱发内毒素移位，引起内毒索血症，内毒索血症若不及早发现、有效治疗，将引起全身炎症反应综合症、多器官功能衰竭，威胁患者生命。PTX对内毒素血症大鼠心肌TNF-α基因过度表达有显著的抑制作用，实现对心脏的保护作用。体外实验表明:PTX可抑制IFN-γ诱导的腹膜间皮细胞与巨噬细胞的粘附，且呈剂量依赖性，提示PTX对于限制腹膜炎的发生、发展具有积极意义。

四、国内外有关该品种的知识产权等情况

己酮可可碱缓释片由赛诺菲制药1984年8月在美国上市，商品名“TRENTAL”，规格为400mg，本品在世界上已上市销售近30年，经查询，本品没有行政保护、药品监测期及专利，不涉及侵权等问题。 五、综合分析

随着社会中国老年化的加剧，我国人口年龄结构基本上完成了从成年型向老年型的转变过程，人口年龄结构与疾病发病率、死亡率模式的改变是密切相关联的。由于人口年龄结构的改变与发病、死亡率改变之间的相互作用使得人口健康转型发生了质的变化。从上个世纪60年代后期开始，在我国的一些大城市出现慢性非传染性疾病取代传染性、感染性疾病成为我国人口死亡原因的主导因素以来，目前我国绝大部分地区已经完成了疾病发病、死亡模式的转变。显然，慢性

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病已取代传染病成为人类生命的最大敌人。年龄是慢性病患病率最主要的影响因素之一。随着年龄的增长各种慢性病患病率均呈上升趋势。与心血管病相关的危险因素也呈现逐年上升的趋势，这意味着急性心肌梗塞、脑卒中等危重疾病将会大量出现，心血管病的高额治疗费用也已成为家庭和社会的沉重负担。己酮可可碱适应症较广，可用于多种慢性病的治疗，安全性高、耐受良好，副作用小，值得大力推广应用。 六、参考文献

1、己酮可可碱缓释片说明书（瑞潘通）. 德国Merckle GmbH.

2、钱军程、陈育德、孟群. 中国老年人口疾病经济负担变化趋势与应对策略. 中国卫生政策研究. 2012，5（2）：12～16.

3、中国老龄科学研究中心社会保障与产业研究室. 我国老年慢性病现状及发展趋势报告. 2005年.

4、己酮可可碱肠溶片说明书（瑞潘通）. 德国Merckle GmbH.

5、王金萍、宋春霖. 己酮可可碱的药理特性及临床应用研究. 承德医学院学报. 2006，23（4）：408～410.

6、王军、彭扬. 己酮可可碱治疗急性脑血栓形成的疗效分析. 辽宁药物与临床. 1999，2（3）：8～9.

7、隋春华、盛宏光等. 己酮可可碱对糖尿病肾病疗效的观察. 上海预防医学杂志. 1999，11（10）：460～463.

8、隋春华、杨裕国等. 己酮可可碱对糖尿病周围神经病变疗效观察. 实用医学杂志. 1999，15（9）：691～692.

9、张词侠、张桂林等. 己酮可可碱的药理特性和治疗用途的研究进展. 中国临床药理学杂志. 2008，24（1）：74～77.

10、黄道秋，熊德巧. 己酮可可碱的临床应用概况. 中国药事. 2005，19（3）：172～174.

11、付玉民、王倩. 己酮可可碱的药理研究及临床应用. 医学综述. 2001，7（8）：509～510.

12、周良斌. 己酮可可碱的应用进展. 现代医药卫生. 2007，23（7）：1090～1091.

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病已取代传染病成为人类生命的最大敌人。年龄是慢性病患病率最主要的影响因素之一。随着年龄的增长各种慢性病患病率均呈上升趋势。与心血管病相关的危险因素也呈现逐年上升的趋势，这意味着急性心肌梗塞、脑卒中等危重疾病将会大量出现，心血管病的高额治疗费用也已成为家庭和社会的沉重负担。己酮可可碱适应症较广，可用于多种慢性病的治疗，安全性高、耐受良好，副作用小，值得大力推广应用。 六、参考文献

1、己酮可可碱缓释片说明书（瑞潘通）. 德国Merckle GmbH.

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