周宏灏-药物基因组学与个体化用药与床与创新药物开发

药物基因组学与个体化用药及新药创制

周宏灏中国工程院院士 中南大学临床药理(遗传药理)研究所新药创制前沿理论全国研究生暑期学校，2010-7-16, 长沙

人类基因组计划

1990年正式启动人类基因组测序计划, 2003年完成。

识别人类基因组的所有大约3万个DNA

测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列

各种“组学”(omics)应运而生蛋白质组学 (Proteomics) 过敏原组学(Allergenomics) 文献组学(Bibliomics) 生物组学(Biomics) 心血管基因组学(Cardiogenomics) 细胞组学(Cellomics) 化学基因组学(Chemogenomics) 化学蛋白质组学(Chemogenomics) 染色质组学(Chromonomics) 染色体学(Chromosomics) 组合多肽组学(Combinatorial Peptidomics) 计算RNA组学(Computational RNomics) 低温生物组学(Cryobionomics )

结晶组学(Fragonomics) 细胞色素组学(Cytomics) 降解组学(Degradomics) 生态毒理基因组学 (Ecotoxicogenomics) 脂类组学(Eicosanomics) 胚胎基因组学 (Embryogenomics) 环境组学(Epitomics) 表观基因组学(Epigenomics) 表达组学(Expressomics) 通量组学(Fluxomics) 碎片组学(Fragonomics) 等等

http://www.77cn.com.cn

药物基因组学和遗传药理学

药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) : 研究DNA如何影响药物反应

遗传药理学(Pharmacogenetics, PGt) : 研究DNA变异如何引起药物反应差异 属于药物基因组学的范畴

= 药理学 + 基因组学, 目标:

药物反应的遗传易感性 个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量 传统用药的新变革

药物治疗的有效性和毒性个体差异80-

有效率:25%-80%6040-

药物ADR严重200-

全球死亡主要原因第

恶性肿瘤 老年滞呆 粪尿失禁 丙型肝炎 骨质疏松症 偏头痛(慢性) 风湿性关节炎 偏头痛(急性) 糖尿病 哮喘 心律失常 精神病 抑郁症(SSRI) 镇痛(Cox2)

4~6 位 我国因药物不良反应

住院人数： 250万/ 年; 因药物不良反应 死亡人数：20万/年

无效

安全有效

毒性

相同剂量、不同体内药物浓度和总量

药物个体差异的影响因素

身高/体重

基因多态性

性别

环境因素饮食 / 吸烟/ 合并用药

年龄老年人 儿童 新生儿

药物反应个体差异

病程

并发症

脏器功能肝, 肾, 心

药物代谢遗传因素的决定性亲脂性药物

AB C D

生物转化

肝脏

E亲水性代谢产物

F G H 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

基因A: 保泰松药物重吸收 药物重吸收 排泄

环境E:异戊巴比妥 F: 水杨酸钠 G: 锂盐 H: 二苯妥因

B: 安替比林 C: 阿司匹林 D: 双香豆素

药物代谢

单核苷酸多态性 (SNP)

导致人类

遗传易感性的重要因素 导致人类药物代谢和反应差异的重要因素

C G

10q24.25‘

430C>T (Arg144Cys)G A G G A C C G T G T T C A A T Glu Asp Cys Arg Val Gln3‘

SNP10q24.2 Chromosome 10

CYP2C9 gene

CYP2C9*1 CYP2C9*2

T A

9 Exon 55kb 490 AA

Normal enzymatic No enzymatic activity activity

G T突变

野生型

突变型

CYP2C19 基因型/表型基因剂量效应CYP2C19*2/*2 5.3±2.2 AUC:Mean±95%可信区间 奥美拉唑 (mg/L)

CYP2C19*1/*2 1.1 ±0.6

CYP2C19*1/*1 0.6 ± 0.3 mg.h/L

服用40 mg 奥美拉唑后

CYP2D6 基因型/表型

根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量个体化用药 传统用药

超强代谢者

强代谢者

中等代谢者

弱代谢者

100mg 500mg功能性： CYP2D6*1

100mg功能降低： CYP2D6*2,*9, *10,*17 无功能： CYP2D6*3, *4,*6

10mg基因缺失： CYP2D6*5

Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325–337

药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制基因组 基因变异 (单核苷酸多态性)

药物代谢酶

药物转运体

药物靶点

药代动力学

药效动力学

药物疗效和毒性的个体差异

举例: 6-巯基嘌呤代谢 和 巯基嘌呤甲基转移酶硫唑嘌呤 非酶代谢 巯基嘌呤 TPMT

6-巯基嘌呤(6-MP)

黄嘌呤氧化酶XO

硫尿酸

次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶

硫基次黄嘌呤单磷酸盐 (6-TIMP)TPMT Yimercaptopurine nucleotides (6-MMP)内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶 IMPDH

Thioguanine nucleotides (6-TGN)

肝毒性

与 DNA/RNA整合 骨髓毒性

TPMT基因多态性及6-MP毒性

TPMT 活性 %

108 6 4 2 0 0 5 10 15 20 25 30

5000

TGN 10 (pmol/8· 6 RBC)

4000 3000 2000 1000

1

突变纯合子

s放射性肿瘤累计发生率

0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 2.5 0.5 1 1.5

突变杂合子野生纯合子2

0

突变纯合子 突变杂合子 野生纯合子

Amer J Hum Gen 63(1), 11-16, 1998

放射治疗后时间 (年)

McLeod et al., 2000

根据TPMT基因型调整6-MP剂量常规剂量毒性风险高 Cellular TGN Cellular TGN5000

基于TPMT基因型的剂量5000

毒性风险低500

500

0 0 0 10 20 30

0

10

20

30

基因 检测

6-10% 65% Conventional dose

10 8 6 4 2 0*2, *3A, *3C *1

0

10

20

30

TPMT Activity

个体化给药使ALL治愈率显著提高基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医 生选择合适的药物种类和剂量。90 90

急性淋巴性白血病是小儿白血

80 80 70 70

80%

病中最常见的一类治愈率 (%) 基因检测可确定小儿白血病的

60 60 50 50 40 40 30 30 20 20

亚型，从而有助于及时和正确 的诊断 小儿白血病治愈率由1960s的

10 10

4%1960年代 1962 当今 2007

0 0

4%提高到现在的80%

基因检测和依据基因型的化疗药物治 疗对小儿白血病生存率的影响New England Journal of Medicine, 2006, 200l;

伊立替康(转移性结肠直肠癌)代谢伊立替康 (前药-无活性)

酯酶SN-38 (活性) UGT1A1

(肝脏内)

(TA)7TAA

1 2 3 4 5

SN-38 浓度

(TA)6TAA

1 2 3 4 5

UGT1A1 活性

SN-38G

6/6 野生型

7/7 突变型

胆汁

UGT1A1 TA 重复序列与伊立替康

% grade 4/5 neutropenia

Objective response (%)

5045 40 35 30 25 20 15 10 5 0 6/6 6/7 7/7 8.6 16.3

45

41.9 33.8

P=0.00735.7

P=0.045

4035 30 25

2015 10 5

14.3

06/6 6/7 7/7

UGT1A1 genotype

UGT1A1 genotype

N=524From McLeod et al, 2004

UGT1A*28相关的伊立替康疗效 (4~5级嗜中性白血球低下)*28/*28毒性：50%

结肠癌 (n= 59) 毒性: 10%

减少剂量或换药

wt/*28毒性：12.5% 减少剂量或换药

wt/wt毒性：0%常规剂量

Innocenti et al, J Clin Oncology 22:1-7, 2004

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/6h7i.html