新药研究报告与开发论文纸李妍 - 图文

个人资料整理 仅限学习使用 生物技术研究开发的进展 摘要：随着世界技术革命的突飞猛进，生物技术作为融合现代生命科学与多学科理论研究手段的高新技术,在世界范围内为新型药物的研究与发展开辟了广阔的前景。各种生物技术在药物研究领域的交互应用倍受瞩目,如模型筛选和药靶发现,基因组和蛋白质组研究、生物信息和药物设计,新型给药系统与纳M技术等,以发现和确证新型药物为主要目标,在生命科学前沿取得了快速的发展。 关键词：生物技术；基因工程；蛋白质；分子水平；生物信息 我国新药研究开发水平有所提高近年我国密切注视国际上新药研究开发的新进展，积极吸取先进的新技术、新方法。尤其在国家支持建立的新药筛选中心和重点实验室，已注重研究建立了一批细胞水平、分子水平乃至基因水平的筛选模型，使新药筛选逐步从经验式、机遇式的普筛向以新理论为指导的定向设计过渡，并积极掌握自动化实验技术，进行了高通量筛选的尝试；不少单位应用计算机辅助设计技术设计出一批有开发前景的新结构化合物，如上海药物所现已具有用于分子模拟和药物设计的完整软、硬件，并已在抗菌药物氧氟沙星类似物、抗老年性痴呆药物石杉碱甲类似物、多巴胺受体阻滞剂及凝血酶抑制剂等药物的分子设计方面取得了重要阶段性成果；一些单位已开始以体内的活性成分为模板设计新药，如人工合成甲状旁腺素的活性片段，应用现代生物技术研制重组人新型肝细胞生长因子等；尤其在选择中药的活性成分进行结构修饰，获得具有特色的新结构化合物方面取得不少成功的例子，如根据香茶菜的有效成分进行结构改造，获得了具有抗肿瘤作用较强的新结构化合物。【1】所有这些进展都标志着我国新药研究的开发水平有所提高。 目前由国家招标立项的新药，其来源基本涵盖了全国主要从事新药研究的单位，尤其是重点医药研究院、研究所及大专院校，具有一定的代表性，能基本反映出我国新药研究开发的现状和总体水平。所立项研究的新药是在我国现实情况下，一批可利用、开发的资源，不但从中可以研究成功一批新药，还可积累多方面的示范性研究开发的经验。 1 生物技术在药物研发中进展 生物技术是将动物,植物,微生物等生物原料储藏或转变为具有商业,经济,社会或是卫生价值的步骤。【1】生物技术的发展不但在疾病机制研究和诊断治疗上取 个人资料整理 仅限学习使用 得了很大成绩,在寻找新药的途径和制备工艺上更是提供了新的概念和手段,从理论和技术两个方面大大促进了医药研发的步伐。 1.1新型给药系统与纳M技术: 研究和开发新型给药系统也是利用生物技术解决药物利用度、稳定性等诸多问题的很好范例。给药系统可分为注射给药和非注射给药。前者的代表是新型气动力注射给药系统,采用手持喷射器具, 利用氦气喷射将经皮释药的药物粉末瞬时加速经皮进入体内,与其他给药途径相比,粉末喷射剂中的蛋白质、多肽类药物更为稳定, 且可提高生物利用度。而非注射途径新型给药系统因为更加方便而具有巨大的经济、社会效益和技术价值,胰岛素口服给药一直是临床关注的热点,将胰岛素用偶氮聚合物包衣免受胃肠酸解与酶解, 到达大肠后释放吸收,大大增加了胰岛素的利用度。纳M生物技术是在纳M尺度上(0. 1 -300nm>对原分、分子等进行操纵和加工,并利用物质的纳M性质的技术,在药物研发中逐渐起到非常积极的作用。主要是通过利用纳M材料作为药物载体和药物包裹两个方面开发新型制剂,建立新的给药途径,进行更加精细的靶向定位,增加生物膜通透性,控制药物释放从总体上提高了药物吸收,增加药物利用度。在纳M层次上加强活性物质的分离、纯化、定量测定及分析方法有利于建立起精准严格的质量控制和评价体系, 以保证生物技术药物用药的安全性和高效性。 1.2基因组学和蛋白质组学与创新药物研究: 人类基因组计划将使医药领域的研究提高到一个崭新的水平,随着人类基因组计划获得完全序列图,各国都在大力发展后基因组的研究及其应用。由于基因组日渐增加的庞大数据,生物技术越来越在药物研究中起到关键作用。在人类2 万多个基因中,有相当数量的基因与疾病发生与防治密切相关,这些基因是药物作用新靶标以及疾病机制研究的宝库。目前很多与遗传有关的重要基因已被分离和测序,一些常见病如乳腺癌、高血压、糖尿病等涉及遗传倾向的基因已在染色体的遗传图谱上精确定位,DNA芯片技术的应用更是为药物的筛选,新药的测试及海洋药物和中草药的研制开发提供更快速有效的手段。蛋白质组学是人类基因组计划之外又一个引人注目的新兴学科,这一研究领域的发展给生命科学的研究带来革命性突破。【3】蛋白质组研究对正常和病理状态下细胞内蛋白质谱或细胞用药和 个人资料整理 仅限学习使用 不用药之间的蛋白质谱进行对照比较和分析鉴定,找出两种蛋白质谱的定性和定量差异,阐明疾病的发生机制,为创新药物研究提供新的靶标,也为疾病研究和药物筛选提供了重要的依据。目前,蛋白质组学已在寻找药物作用新靶点等方面取得初步成果,通过蛋白质组学研究,可以探索蛋白质在质量、功能、相互作用及人体内环境网络系统的整体功能和调控机制,从而揭示机体的生理与病理过程,为新药的研发提供强大的物质基础。 1.3生物信息和药物设计: 药物生物信息学研究不仅可用于靶标生物大分子的发现及确证,还可用于药物作用机制、药代动力学及药物毒性的研究。人类基因组和蛋白质组计划对于结构测定的需求使得高通量结构测定和计算机分子模拟技术发展大大加快。生物信息学技术的发展,在获得了蛋白质编码区的信息后,进行蛋白质空间结构模拟和预测,然后依据特定蛋白质的功能进行天然生物大分子的改造和基于作用靶点的药物分子设计,加速了新药的发现。基于生物大分子结构的药物设计是生物信息学中极为重要的研究领域。如为了抑制某些酶或蛋白质的活性,在已知其三级结构的基础上利用分子对接算法设计抑制剂分子作为候选药物。药物设计还包括利用计算机技术做基于配体和受体的药物设计以及基本机制的药物设计。在药理学研究方面,生物技术的应用,使我们能从基因的水平认识药物的作用机制,药物作用遗传分布的多态性。【2】计算机辅助药物设计的另一种重要策略和方法是虚拟药物筛选,它利用各种计算方法对化合物数据库进行筛选,可以大大减少工作量与成本。 1.4 模型筛选和药靶发现: 在新药的研发过程中,通过筛选而获得具有生物活性的先导化合物,是创新药物研究的关键,目前药物筛选模型已经从传统的整体动物、器官和组织水平发展到细胞和分子水平。高通量筛选体系在创新药物药动学筛选中的应用是新药开发研究的一个重要领域。【1】建立自己的药物筛选模型可以筛选出具有知识产权的先导化合物,进而发展出创新的药物。所以各国医药研发中心都很重视生物技术药物的研究途径、方法和技术,注重建立新的药物筛选模型,努力建立快速、准确、微量的体外分子水平筛选模型和高通量筛选方法,以加快发现具有生物活性的药物先导化合物。药物分子大多通过与人体内靶标分子的相互作用产生疗效,新的 个人资料整理 仅限学习使用 药物作用靶点一旦被发现,往往成为一系列新药发现的突破口,所以寻找药物作用靶点成为当今创新药物研究激烈竞争的焦点。目前世界药靶发现的重点主要是针对肿瘤和神经、心血管系统疾病,选择在近十年内可望取得重要突破的靶标分子,通过对这些疾病中起着重要作用的受体、酶、离子通道、细胞因子、核酸与基因位点的分子生物学和分子药理学的研究,发现药物作用新靶点和新机制,用现代筛选模型和方法发现具有生物活性的药物先导化合物。【2】 2 生物技术与新药研发展望 2.1 世界生物医药发展趋势: 化学物理理论,结构生物学以及计算机和信息科学等学科与药物研究的交叉渗透日益加强,使得新药研究的面貌发生了重大变化。可以预见,新兴学科将越来越多地渗入到新药的发现和前期研究中,包括出现一些新的研究领域和具有重大潜力的新技术,这些研究的进展和综合集成,将对创新药物的研究与开发产生长远的、决定性的影响。世界范围内的生物技术医药研究空前繁荣,运用新的生物技术, 寻找新的药物作用靶点,开展新的生物技术药物的研制和开发,包括基因工程药物,多肽药物,核酸药物,以及制备生物技术药物的新技术、新方法研究将仍然是近年内药物研制的主题,结合人类基因组与功能基因组研究进展, 开展药物相关基因药理学研究,揭示药物在基因和蛋白质水平的作用机制研究将继续深入。【4】未来十年内最受关注的生物技术如针对传染病的分子诊断技术,病原体基因组测序技术,可降低激素、干扰素等治疗性蛋白质成本的转基因技术,可有效促进新药研制开发的组合化学技术等有望在近年内有所突破。对疾病分子机制认识的加深,酶和受体与疾病的关系不断阐明,将使新的药物筛选模型不断建立。【2】深化生物大分子药物的代谢与动力学研究,多糖类、蛋白多肽类、寡核苷酸类等大分子药物的研究与开发都是当前备受国内外关注的热点课题。 2. 2 中国生物技术与医药发展对策: 现代生物技术与医药产业相互结合具有广阔前景并已成为世界各国包括第三世界国家发展医药工业的重点发展战略。加快生物医药研发的国产化和开发生物技术药物将成为21 世纪我国医药产业重要任务和最具竞争力的产品。国内医药企业在国际竞争中求得生存和发展的关键在于加快生物医药自主研发国产化和合作研发国际化并重。我国急需有自主产权的新药,要在生物技术创新上下功夫,目 个人资料整理 仅限学习使用 前生物制药领域具有自主知识产权的技术大都被发达国家所垄断, 相比之下我国医药生物技术投入少,研发创新能力和产业化水平低,药物研制主要靠模仿和跟踪,缺少独立的知识产权。改变这种现状就要加强自主创新和前瞻性基础研究,打造生物医药研发国产化基地,主要从事医药生物产业的产品开发,包括凝聚、筛选、培育工程和创业投资等,力争在某些局部领域率先取得突破性进展,跻进国际前沿。我国生物医药产业的总体技术水平与国外有一定的差距,但已经初步具备技术创新的科研梯队和潜力,我国药学工作者应以先进的分子生物学理论以及疾病的发病机制、药物作用机制、耐药性产生机制和药物分子识别、分子调节机制等研究为基础,结合结构生物学等的理论和技术,建立和发展发现创新药物的新方法,以指导合理药物设计及对现有药物的结构改造。【5】生物技术应用于中药生产,大量生产高品质的地道药材和药用活性成分,提高药材活性成分的含量,还可以使药材和药品生产质量稳定, 阐明许多中药的作用机理和药效物质基础。现代生物技术在中医药方面的应用是我国医药发展的重要阵地。【6】人们越来越关注花费低廉,药效明显的传统医药和中草药。应用生物技术, 开展对中国传统药材进行深入而广泛的研究, 弄清其作用活性物质, 阐明同一物种在不同环境,不同机体内作用分子基础,建立科学判断分子生物学和药物化学的指标体系, 促进中药质量标准的现代化具有深远意义。生物技术在中药领域日益广泛而卓有成效的应用,将对中国开发自主产权的药物产生持久影响。 加强信息科学研究与信息技术应用是新药研究开发进一步发展的必然要求由于新技术、新方法的广泛应用，信息技术已不仅仅在筛选阶段作为数据分析的手段，而是贯穿于整个研究开发过程的各个环节。而且，随着新药研究开发流程的向前发展，对局部数据管理的需要将逐渐过渡为对集中数据管理的需要，所以除各环节建立信息管理系统外，还需研究建立集中信息管理系统，使开发工程的全面管理成为可能，并为开发过程的管理决策提供更充分的依据，此外，还有助于避免因信息不通而发生昂贵的重复研究。新药研究是属于高科技领域，它涉及分子生物学、细胞生物学、生物工程学、组合化学、计算机科学等多学科，又是超微量分离分析技术、细胞培养技术、基因重组技术、标准化技术等多种技术的联合应用，因此新药研究不是哪一个单位、哪几个个人能独立完成的，它既需要发挥个体的创造性，又要有组织地发挥群体的协同作用。 个人资料整理 仅限学习使用 在目前我国新药研究开发能力还相对薄弱的情况下，政府与企业应增加投入，集中支持创新药及新制剂的研究，政府和协会要重视开发信息资源，指导企业，避免在新药开发和建厂上的盲目重复，国营大中型企业正在改组，研究机构正在转换机制，希望能出现一批有创新能力的、符合制药工业发展规律的有国际竞争力的新型制药企业集团。 新药研究又是一项系统工程，它受到来自经济、社会、管理和技术等方面的制约和影响。它在国民经济中占有重要地位，又遵循基础科学、发明、开发、注册、患者、商业化、利润、投资、基础研究这一个不以人们意志为转移的客观规律，因此要使我国新药研究开发走入良性循环，政府各有关部门要相互协调，从宏观上做好调控，各有关单位要在具体内容上加以落实，使我国新药自主研究开发体系能逐步形成和完善。 新药评审应严格依法办事，坚持原则，实事求是。不断完善新药审批办法及其他有关法规，严肃新药评审。建议我国新药评审是否可以试行相对盲审，尽量减少人为因素的干扰，使评审工作真正做到公平、公正、合理。总之，只要我们严格要求，努力工作，积极探索，就一定能加快我国新药研究与开发的步伐，并与国际接轨，逐步赶上世界先进水平。 参考文献： 1.陈燕，柳晓泉，王广基，创新药物药动学高通量筛选，中国药科大学学报，2003，34，291-295. 2.彭文烈，徐安龙，应用现代生物技术筛选创新药物，世界科学技术，2001，3，32，34. 3.沈家祥，基因工程药物，中国药学杂志，1997，32(11>，667，671 4.马剑文，新药研究模式中国药学杂志，1997，8(6>，243，249 5.刘文，生物医药发展现状，中华医药，中国广播电视出版社，2001，03版，141-145 6.王钦礼张特利，首都医药， 2007，4，49—50 <此页不足，可附页）

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