冠心病发病与C反应蛋白及其基因多态性的相关性研究

中国实用医药 2 1 0 1年 1月第 6卷第 1期

C iaPa d Jn2 1, o. N . hn rcMe,a 0 1 V 16。 o 1

1 5

冠心病发病与 C反应蛋白及其基因多态性的相关性研究王彬【要】目的摘 研究河南地区汉族人群血清 c反应蛋白水平 ( R )其 15 G C基因多态性与 CP及 09/采用全自动生化分析仪测定 2 6例冠状动脉造影患者的血清 C P水平， 8 R同冠心

冠心病之问的关系。方法

时应用聚合酶链反应检测 C P的 15 G c基因多态性，合冠状动脉造影结果进行分析。结果 R 09/结

病组的自然对数转换 C P IC P水平显著高于对照组 ( 0 0 )以年龄、别、烟、血压、重指 R (n R ) P< . 5,性吸高体数和 IC P水平为自变量的 Lg t nR oii s c回归分析，n R IC P水平 ( o=14 P<0 0 )体重指数 ( R= R .4, .1和 O 10, 0 0 )冠心病独立相关。 15 G C基因多态性等位基因和基因型的分布频率符合 H ry . 1 P< .5与 09/ a— d We br衡 (= .9 P> .5。两组的 15 G C基因型和等位基因的分布趋势相同，异无显著 i e n g平 0 27, 0 0 ) 09/差性 ( 0 0 ) C等位基因携带者的 IC P水平低于 G P> .5。 nR G基因型 ( .341O 0 5 -. 1比 0 8 4 .9 m/;= . 8-19 slP -

004, .2 )而冠状动脉病变程度不受 15 G C基因多态性的影响 (=13 4 P> .5。结论 09/ .7, 0 0 )影响。

血清 C P R

水平升高可能是河南地区汉族人冠心病的独立危险因子； R C P水平可能受其 15 G C基因多态性的 09/【键词】冠心病；关 C反应蛋白；因多态性基Pls r a tv r ti v l n h 0 9 C o y o p s o P a e￣ wi o o a y a t r a ma C- e c ep o en l e d t e 1 5 G/ p l m r hi i e a m f CR i p t n n i t c r n r re h ydie s WANG n. sae Bi

【 s at 0 jcie T net a erl i si e enp s alvl o u

r— niv— a— Abt c】 bet oivsgt t e t nhpb t e l m e f las si Cr c r v i e h ao w a e s t e te et epo i( R )r 0 9/ oy rhs n n orp i l ou ne ooaya ey i ae C D i i rt n C P o 5 G Cpl v e 1 mopi a d百 ga h ald cmet crnr t s s( H )n m a c y d rr d eCh n s M e ho Pl s e lo lr -e iie CRP sd t r i e y I i e e. t ds a ma lve futa s nstv wa e em n d b mmun t b d merca a y eri28 our i i ti n z t n 8 l paint deg i g s l cie c r nay a ig a hy, nd t 1 9G/C poy r im fCRP e ss r e e t sun r o n ee tv o o r ngo r p e a he 05 lmo ph s o g ne wa c e n d

b C . e t C D g u o e g ic nl hg e ls alvl f nC Pta o t l ru (< . 5 yP R R s H r ps w ds n a t i r am e o i R nc n o o p P 0 0 ) o h i f i y h p e h r g i R ( R=1 4,< . 1 a d b d as idx O=1 0,<0 0 ) eer k fc r asca d w t nC P O .J P 0 O ) n oym s n e ( R 4 .1P . 5 w r i at ss o it i s o e hCHD n o itc r g e so a a y i. o lg si e rs in n l ss The al l n e oyp r q n is we e c n itntwih t tp c it rb lee a d g n t e fe ue ce r o sse t ha r d ce y

H ryWenegeul r m i tepeet td oua o (= . 9, ad— ibr q ibi rsn s yp plt n 0 2 7尸>0 0 ) T eew sn i icn i u nh u i .5 . hr a os nf at gi d e n ebtenC D gopadcnrl ru r 09/ o mopi P> .5 . ls ai R vl i r

c e e H u o t o pf 5 G C pl rhs f e w r n og o1 y m( 0 0 ) Pam C Pl e n ew ss nf a t o r a n ares o 0 9 ll s c mp e t o—ar r a i i c nl lwe mo g c rir f1 5 C Al e a o a d wi n nc ri sGG e oy e( . 3 4 g i y e r h e g n tp 0 5 - 1 0 v . 8±1 9 /::0 0 4) h r sas osg ic n iee c nten mb ro tn t es l . 1 s0 8 . 9 mg 1P . 2 T eewa on inf a tdf rn ei u e fs oi v ses l i i h e c

b 0 9/ oy r hs =13 4 P> . 5 . o cui n B sl epama l asni v rat epo y1 5 G C p l p i m。 m( . 7, 0 0 ) C n ls aei l t— s ieC eci r— o n s ur e t vt i y b n i e e e trs a t ro D n h e e a n l n e y 1 59G/C oy oph s o en ma e a nd p nd n k f co fCH i a d t e l v lm y be ifue c d b 0 p lm r im f

te C e e i h n s . h RP g n n C i e e

【 yw rs C rnr at i ae Crat epoe; eep l op i Ke o d】 ooa r r ds s;— ci rti G n o m rhs y e y e e v n y mc反应蛋白 ( R )一项敏感的反映机体炎症状态的指 CP是标。自从 19 9 4年采用 B higN ae R er A LtxC P的生化定量测定 n

1 1研究对象 .

选择于我院住院行冠状动脉造影的患者

2 6例。应用 Jd id行冠状动脉造影， 2名有经验向医 8 u kn法由师分析造影结果。冠状动脉病变以血管直径狭窄程度>5% 0

提高了 C P测定的灵敏度和精确度，量前瞻性临床研究表 R大

明 C P水平的升高与心血管疾病尤其是冠心病发病危险度 R升高密切相关。最近 N I I HS研究”发现遗传因素 HJ B F对血清 G P的水平发挥了 3%一 0的作用

, R 5 4%因此寻找 C P R的基因标志日益受到人们的重视。2 0 0 2年 5月美国 Z e e等 在 15 4 2例的 6 8年随访研究中发现， R . C P基因第 2外显的 15 0 9位 G C突变与血清 C P水平降低有关，证实 C P— R并 R水平升高是冠心病的独立危险因子之一。本研究旨在通过检

为阳性，严重程度分为正常冠状动脉、 1支病变、 2支病变、 3支病变。根据造影结果分为两组：冠心病组： 18例，①共 8其中心绞痛 18例，旧性心肌梗死 4 0陈 5例和急性心肌梗死 3 5例；②对照组：冠状动脉造影正常共 9 8例。所有研究对象均来自汉族人群，血缘关系。无12二研究方法 .

12 1高血压诊断标准 ..

采用《 9 9 WH/S高血压治疗 19 1 O IH

测 2 6例行冠状动脉造影的患者血清高敏 C P水平和 8 R15 G C基因多态性，了解河南地区汉族中该基因多态性 09/以频率，讨其与 C P水平及冠心病之间的关系。并 R1资料与方法作者单位：7 0 3中信重型机械公司职工医院 4 10

指南》分类标准，缩压>10m 的收 4 m Hg和 ( )张压> 0或舒 9

m g m H。体重指数 ( MI B )=体重/身高 ( s m ) k。/12 2血湾高敏 C P的测定 .. R所有人选对象于冠状动脉造

影前一周内，集清晨空腹静脉血 2m,用免疫比浊法检测 采 l应血清 C P值 ( L M U U 0 n l e)剂由德国利得曼 R O Y P SA 4 0A a zr试 y公司提供。

1 6

中国实用医药 2 1年 1月第 6卷第 1 01期

C i rcMe—a 0 1 Y hn Pa d Jn2 1, a

N . o1

12 3 C P的 15 9/ .. R 09 G C基因型分析

抽取外周静脉血 5

响

本研究中 G G和 C基因型的 lC P水平分别为 G、 C C nR

m枸橼酸钠抗凝；用低渗溶血法获得白细胞，常规酚/ 1采以氯仿抽提法提取 D A, E溶解保存。应用聚合酶链反应一制 N T限性片段长度多态性 ( C核苷酸分型技术检测 15 G C基 P R) 09/

( .8± .9、 05 0 8 0 9 ) (. 4±10

、 0 3 .4) ( .3±0 5 )n g L G基 .3 lm/, G

因型的血清 lC P水平 (. 84 .9显著高于 G nR 0 8 - 9 ) 0 C+C C基因型 ( .3±1O )n/ ( 05 .1 l mgL尸<0 0 )而冠状动脉病变程度不 .5;

因多态性。根据 C o等提出的引物，列如下：游引物 a序上5一A C G G G G T T A A A C C一’下游弓物 5’’G T T T T T A c G C A C T T3 I一

受 15 G C基因多态性的影响 (=13 4 P> . 5 ( 3。 09/ .7, 00 )表 )

G G T C A A A A A A G G 3。P R反应体系 5 l A G A C G G C G G C T一’ C O, 基因组 D A 0 g 1 C N 10n,0X R缓冲液 5 1,0 mo L N P, P 20m l d T /1位 Tq N单 aD A聚合酶。 P R反应条件：性 9℃ 5m n循 C变 4 i;

表 2两组间 1 5 G C基因型和等位基因的 09/频率分布 (, )例%

环： o 1mn 5℃ 1r n 7 o i, 3 9 C i,6 i,2C 1m n共 5个循环；伸 4 a延7℃ 5m n 2 i。取纯化后 P R产物 2 l限制性内切酶 I C 0, I I ( oh )切。5℃水浴 4h酶切片段经 2琼脂糖凝胶电 R ce酶 5。%

泳，化乙锭染色后通过 u溴 V凝胶成像系统判断结果。 12 4统计学处理 ..用 S S 00软件进行分析。基因型 P S1.和等位基因频率采用直接计。研究对象与 Ha yWeneg r— ibr平 d衡的符合程度，因型和等位基因频率的组间比较采用四格基表检验和 R X列联表 检验。计量资料采用均数士标 C准差 ( )示，±表主要检测指标均进行正态性检验，于偏态对

注： c因 c基因型例数较少， G与 C型合为一组； 3同此表表

表 3 15 G C基因多态性与 lC P和冠状动脉 09/ nR病变程度的关系

分布的资料经对数转换达到近似正态分布，进行 t验。再检以 P< .5为有统计学意义。 002结果

2 1两组的一般临床资科和血清 C P水平的比较 ( 1 . R表 )由于血清 C P水平呈偏态分布，其自然

对数转换为 I— R取 n C P经 K l ooo—mi o检验近似正态分布 (=09 7 P R, om grvS r v n Z .7,=

注： G与 C基因型比较， P< . 5 0 0

3讨论

0 2 6。两组之间在年龄、别、烟、血压和体重指数 .9 )性吸高

炎症在动脉粥样硬化性疾病的病程进展中起着显著的作用。C反应蛋白( R )炎症急性相反应的标志物， CP是正常情况下以微量形式存在于健康人的血清中。随着 C P的高灵 R敏度测定的进展使人们相信 C P是一种微炎症的指标，年 R近来的研究揭示高敏 C P水平与冠心病的发生过程直接相关， R并能独立预测近期的远期心脏事件的发生，为它是一个被认

等方面差异均无显著性 (> .5;冠心病组的 IC P水 P 00 )但 nR

平显著高于对照组 (< .5)表 1。以年龄、别、、 P 00 ( )性吸高

血压、体重指数和 IC P水平为自变的 L g t nR oii sc二回归分析显示，n R IC P水平 ( R=14,<00 )体重指数 ( R= O .4 P .1和 O 10, 0 0 ) . 1P< .5。与冠心病的危险性独立相关。 表 1两组一般临床资料和血清 lC P水平比较 nR

低估了的未充分利用的指标。 M0 IA usug队列研 N C A gb r究 _对 9 6名表面健康的中年男性随访 8年，果表明高敏 2 3结 C P水平与冠状动脉疾病的发病率间存在显著的正相关关 R

系。即时对于认为发生心血管疾病危险度低的女性来说，Rde等的研究结果也证实高敏 C P测定是 1标志物 ikr R 2种中 (括炎症、质和脂蛋白以及高半胱氨酸 )血管疾病最包脂心

强的单变量预测因素。N T C S A S研究…明高敏 C P水平表 R是非 s T段抬高的急性冠状动脉综合征接受介入治疗后近期注：对照组比较， P< . 5与 0 0

和远期病死率的独立预测因子。

2 2两组间 15 G C基因型和等位基因的分布 . 09/

经 P R扩增 C

本研究在 26例进行择期冠状动脉造影检查的人群中， 8 冠心病组的血清高敏 C P水平显著高于对照组， Lg t R以 oii

sc回归分析显示 C P和体重指数与造影证实的冠心病独立相 R关，明高敏 C P水平升高的人群通过口服阿司匹林和他汀表 R

片段大小为 74b,据限制性内切酶 M e 4 p根 aⅢ酶切的情况，现为表G G基因型 ( 1 p23b、0 p、C基因型 (3 p30b、 30b、 p2 1b )G 3 42b、1 p 23b、 1b ) C 3 p2 p和 C基因型 (3 p30b ) 0 44b、1 p。在 26例研究对 8象中 G G、 C基因型和 G、 G、 C C c等位基因的分布频率为 8.、 37 1.、 0 9.、., 422和 1486符合 H ryWe br平衡 . ad- i eg n= 27P> 9, n0 ) 。冠心病和对照组的 1 9/ 5 0 G C基因型和等位基因的分布趋 5

类药物进行抗炎治疗，可能会降低冠心病的发病危险度，内科医师健康研究 ( H 和胆固醇及复发事件研究 P S) ( A E的结果也对这一观点提供了有力的支持。 CR ) 20 0 0年加拿大 C o等首次报道了 C P的第 2外显子 a R的 15 0 9位 G C突变，于血清 C P水平与冠心病的关系， 由 R提出 1 5 G C基因多态性可能为冠心病的候选基因。我们运 09/用 P RR L C—F P技术检测了 26例研究对象的 15 C C基因多 8 09/态性，现河南地区汉族人中存在 C P的 15 G C基因多态发 R 09/

势相同，异无显著性 ( 00 )表 2。差 P> .5 ( )b A l 2 I I 3 J 6 一 b i

注：N D A分子量标志；:C 1 P R产物；, G 24: C基因型；,,: G基 367 G因型；: C基因型 5C

性，0 9 15 C等位基因的频率为 8 6, G基因型的高敏 C P .% G R

水平显著高于 G C+C C基因型，提示 15 C等位基因与 C P 09 R基线水平降低相关，同时研究未发现 1 5 G C基因多态性与 09/

3 3 1 5 G C基因多态性对 C P和冠状动脉病变程度的影 . 09/ R

国实旦医药 2 1 0 1年 1月第 6卷第 1期

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1 7

利培酮在文拉法辛缓释片治疗

抑郁症中的应用何丽芳张轶杰胡怡马润娟朱蕾【摘要】目的 探讨利培酮在文拉法辛缓释片治疗抑郁症中的作用。方法本研究采用单纯随机

对照研究设计， 14例符合《国精神障碍分类与诊断标准》中抑郁症诊断的患者随机分为研究组和将 6中对照组，组 8每 2例。研究组为文拉法辛缓释片合并利培酮治疗，照组仅单一使用文拉法辛缓释片治对疗，疗期为 4周。于治疗前及治疗后第 12 4周末使用汉密顿抑郁量表和副反应量表分别评定两组患治、、

者的精神症状和不良反应。结果治疗 4周后，究组汉密顿抑郁量表评分低于对照组[ 1.74研 ( 15 -7 2 )v. 1 .5 47 1 ) P=00 0]研究组显效率高于对照组[ 3 . 1 ) v.(6 2% ) P= . 5 s ( 5 6 . 8, - .04; ( 17% s 1. 5,

00 4]研究组副反应量表评分与对照组比较[ 3 5 15 )v. 35 414 ) P=0 92]差异无 . 33; ( . 84 . 3 s (. 6. .6, - - .33,统计学意义。结论利培酮合并文拉法辛缓释片治疗抑郁症安全、效。有

【关键词】利培酮；文拉法辛缓释片；抑郁症；单纯随机对照研究Appi aton ofRipe i lc i s rdonei he t e m e fde e son t n a a i yd o hl rde HE— n n t r at nto pr s i wih Ve l f x neH rc oi LiFa g.

Z A i, U Y,t 1Me t o i lf Y n a 5 2 4, hn H NG Y一 H i . na H s t u n n 6 0 2 C ia e ea l pa o

【 bt c】 O jci T xl e h a eo Rsei n e r tet f erso i el aie A s at r bet e oep r tevl f i r o e nt e m n o dpes nwt V n fx v o u p d i h ta i h a n

作者单位：5 24昆明，南省精神病医院 6 02云

冠心病发生和冠状动脉病变严重程度的相关性，与 Z e等这 e的研究结果一致。有学者认为，于 15 G C基因突变没有由 09/改变氨基酸序列，只是通过关联其他未

被发现的 C P基它 R因功能突变或附近的基因来影响 C P表达的水平，此，然 R因虽未能证实 15 G C基因多态性本身能预测冠心病的发生， 09/但是，本研究发现遗传因素可能影响 C P的水平。C P主要由 R R白介素-(L6通过剂量依赖方式刺激肝细胞及活化巨噬细 6 I-)胞合成，ikr等 研究发现 I-一 4/ Vce s L6的 1 G C基因多态性影 7响血清 C P水平表达，14 R一7 C等位基因与 C P基线水平高密 R切相关，证实遗传因素对 C P水平起了 3%的作用。并 R 9 目前有关 C P致动脉粥样硬化的机制尚不明确。近年 R研究表明 C P可诱导单核细胞表达组织因子，活凝 m系统 R激和补体系统，导致机体凝血、纤溶机制失衡，增加心廊管事件的危险。德国 Hoe ie等的新近研究表明， f me tr s在不稳定性心绞痛患者的急性期反应中，R C P水平高与致斑块不稳 定的未端补体系统的激活有关，而为理论上解释 C P对急从 R性冠状动脉综合征的预测价值提供了依据。 我们的初步研究显示高敏 C P水平升高可能是河南地 R区汉族人冠心病发生的独立危险因素，可能受其 15 G C并 09/ 基因多态性的影响。由于高敏 C P测定可能更好地预测心 R血管疾病的发病危险度，有重大的临床和公共卫生意义，具因此尚需要进一步大规模临床研究证实。参考文献

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d s a e i n tal e t y mi d e a e n:e u t r m ie s n i ii y h a h d l— g d me r s l fo t MONI l l s he -

CA Mo i rn e d a d f n t i g Tr n s n Dee mi a t i Ca d o a c l r o tr n ns n r iv s ua Di— s

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e s ) u s ug C h r Su y 1 8 o 1 9 . i uai 1 9 9 a e A g b r o o td, 9 4 t 9 2 C r l o 9 9, 9: t c t n,2 7 2 2. 3 -4

sa l n i a p c o i e s s sa l gn e t r . t b e a g n e trs v r u tb e a i a p co s Am r il n i J Ca d o,2 2。 9: 0 - 2. 00 8 9 9 91

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