冠心病药物治疗 介入治疗与搭桥的比较

冠心病药物治疗 介入治疗与搭桥的比较

作者：马长生 来源：首都医科大学附属北京安贞医院 2004-12-5 9:30:12 点击：578 次 2004-12-5 9:30:12

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自1967年开展冠状动脉旁路移植术(CABG)和1977年创立经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)以来，经过几十年的临床实践， 经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、CABG和药物治疗在冠心病的治疗中已形成“三足鼎立”之势，三者各有千秋，缺一不可。

1 药物治疗与PCI

1.1 急性心肌梗死溶栓治疗与PCI的比较

ZWOLLE研究及其长期随访结果表明，急性心肌梗死(AMI)直接PTCA的近期和远期疗效优于链激酶(SK)溶栓，直接PTCA能减少死亡、再梗死和再次靶血管血运重建(TVR)。PAMI研究、GUSTO-IIb试验、PAMI-I试验等显示，直接PTCA的近期与远期(6 个月～2年)疗效优于组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)溶栓。Wharton等研究表明，在无外科支持的社区医院，直接PCI也同样安全有效。最近发表的C-PORT研究也发现，在无外科支持的医院，直接PCI依然优于溶栓治疗。在2002年第51届ACC年会上公布的DANAMI-2试验表明，对于伴有ST段抬高的AMI患者，在3小时以内转院行PCI的疗效也明显优于溶栓治疗。由于PCI的得益明显大于溶栓治疗，该试验被提前终止。新近发表的Air PAMI试验也发现，高危AMI(年龄>70岁、前壁AMI、Killip II/III级、HR>100bpm或SBP<100mmHg)患者转院行直接PCI的疗效也优于就地溶栓治疗。目前，AMI直接PTCA的疗效已经得到充分肯定。

AMI并发心源性休克(CS)药物治疗的病死率曾高达80％～90％，静脉溶栓不能显著降低其病死率，而直接PTCA可使其病死率降至50％以下。GUSTO-I试验、SMASH试验、SHOCK试验等表明，PCI能显著改善非机械并发症引起的CS患者的预后，降低近期和远期死亡率。SHOCK试验表明，早期血运重建的1年生存率明显高于药物治疗(47％ vs 34％, p=0.025)，其中，年龄在75岁以下的患者获益最多。目前认为， AMI起病<36h或休克发生在18h以内的所有心原性休克患者均应接受急诊血运重建治疗；若无急诊血运重建条件，则应尽快转院。 对于无临床症状、功能检查阴性的AMI恢复期患者，常规PCI缺乏益处。但是，溶栓治疗后存在心肌缺血的患者却明确地能从血运重建治疗获益。DANAMI试验发现，与药物治疗相比，血运重建能显著降低1年的MACE(死亡、再梗与不稳定性心绞痛)发生率(29.5％ vs 15.4％)，而且其得益至少持续3年。目前认为，对于存在心肌缺血、再发心绞痛、心力衰竭或心电与机械并发症的AMI恢复期患者，尤其提倡常规造影与血运重建治疗。

1.2 稳定性心绞痛药物治疗与PCI的比较

有关稳定性冠心病的临床试验大多选择1支或2支病变患者，目前还缺乏设计严谨的大规模试验结果。ACME试验、ACME-2试验、MASS II试验、RITA-2试验和AVERT研究

等表明，PTCA改善心绞痛症状和提高运动耐量可能优于药物治疗，但PTCA并不能降低MI与死亡的发生率，而且PCI的再次血运重建率还高于药物治疗。

AVERT研究是迄今唯一比较PCI(其中30％的病变使用支架)与强化调脂治疗的临床试验。341名1支或2支病变稳定性冠心病患者(平均狭窄程度80％)随机分为强化调脂组(atorvastatin 80mg/d)与PCI组。PCI组中也有75％的病人也接受了调脂治疗，但剂量较小。18个月后，PCI组病人的心绞痛分级明显改善。令人吃惊的是，atorvastatin组的缺血事件反而更低(13％ vs 21％, p=0.048)，再次出现缺血事件相隔的时间也更长(p=0.03)。以上结果表明，使用他汀类药物强化调脂治疗能减少1支或2支病变稳定CAD患者的缺血事件，推迟或减少血运重建。强化调脂组6月内的缺血事件明显降低，可能与其稳定斑块的作用有关。然而，AVERT研究样本量较小，用药资料记录不完整，PTCA病人多数还经过挑选；另外，由于对再狭窄的担心，PTCA病人对胸痛再发也较为敏感。所以，必须谨慎地解释AVERT研究的结果。

上述所有试验的共同缺陷是：未能体现最佳药物治疗，尤其是未包括至关重要的调脂治疗(AVERT试验除外)；也未反映出当今介入治疗的新进展(如支架、血小板GP IIb/IIIa 抑制剂，clopidogrel等)；样本含量较小；随访时间不够长等。正在进行中的COURAGE试验旨在克服以上试验的缺陷，重新评价最佳药物治疗(包括阿司匹林、β受体阻滞剂、他汀类药物和ACEI等)与PCI(包括支架术)的疗效差异。该试验计划入选3260名病变适合做PCI的活动性心肌缺血患者，平均随访4.5年。由于该试验能反映出支架术和药物治疗的进展，而且所选择的病人为活动性心肌缺血患者，其结果将更能指导临床实践。

1.3 不稳定性心绞痛与无ST段抬高心肌梗死的治疗策略

近年来，PCI在不稳定性心绞痛(UA)与无ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)中的应用有增加的趋势。根据UA/NSTEMI的治疗方向和血运重建治疗的应用情况，一般将UA/NSTEMI的治疗策略分为早期侵入性策略(early invasive strategy)和早期保守策略(initially conservative strategy)。VANQWISH试验、TIMI IIIB试验、MATE试验、FRISC II试验和TACTICS (TIMI18)试验等比较了两种策略的差别。尽管上述试验结果存在一定矛盾，其总体结果提示，对UA/NSTEMI患者采取早期侵入性策略似乎更为合理。 FRISC II试验表明，在平均接受了6天LMWH、阿司匹林、硝酸甘油和β受体阻滞剂治疗的UA/NSTEMI患者，与保守治疗相比，侵入性治疗在第6个月时的死亡与MI发生率降低22％(12.1％ vs 9.4％, p=0.031),心绞痛发作和再住院减少50％。早期侵入性治疗的1年随访结果也明显优于早期保守治疗(每100人挽救1.7个生命，预防2次非致死MI，减少20次再住院)。TACTICS试验将2220名患者随机分为早期侵入治疗组(4～48小时内完成心导管检查和血管重建治疗)与保守治疗组(首先给予药物治疗稳定病情，若再发心肌缺血则行血管重建)，所有患者均接受阿司匹林、肝素、β受体阻滞剂、tirofiban和降胆固醇治疗。结果6个月后早期侵入治疗组主要复合终点(死亡、MI、因胸痛恶化而再住院)指标明显降低(19.4％ vs 15.9％, p=0.0025)，死亡与MI的发生率明显降低(9.5％ vs 7.3％, p<0.05)。

UA/NSTEMI患者的早期处理策略还存在一系列有待回答的问题：(1) 在早期侵入性治疗中，PCI与CABG哪个更好尚缺乏深入研究。OASIS登记与OASIS-2试验汇总分析发现，早期CABG是住院卒中的强烈独立预测因素，而且一旦发生，死亡率较高。(2) 中低危患者是否应该采取早期侵入性治疗尚存在争议。TACTICS试验发现，只有TnT阳性的患者

与中高危患者(TIMI危险评分3～7分)接受早期侵入性治疗才能降低MACE发生率。FRISC II试验亚组研究也表明，侵入性治疗只能降低肌钙蛋白阳性患者的临床事件发生率。(3) GP IIb/IIIa抑制剂在早期侵入性治疗中的价值还有待于进一步阐明。在未使用GP IIb/IIIa抑制剂的FRISC II试验中，早期侵入性治疗的30日MI增加，而使用了tirofiban的TACTICS试验结果则相反。上述结果提示早期使用GP IIb/IIIa抑制剂可能具有保护作用，早期侵入性治疗可能需要同时使用GP IIb/IIIa抑制剂。

目前，更大规模的临床试验RITA-3正在进行之中。中低危UA/NSTEMI患者能否从早期侵入性策略受益还有待于正在进行中的AVOID-PTCA试验证实。

2 药物治疗与CABG

在70～80年代，大批小规模随机试验比较了常规CABG(CCABG)与药物治疗的疗效。Yusuf等以VACS试验、ECSS试验和CASS试验等试验为基础，共选择了1972～1986年间的7个随机试验进行荟萃分析，共入选了2649名病人(97％为男性，82％年龄<60岁)。结果表明，CABG组的5年、7年、10年死亡率明显低于药物治疗组(相对危险度分别降低39％、32％和17％)，高危患者(心肌缺血严重、多支病变、左主干病变、LAD近端受累或左心室功能不全)接受CABG得益最多。尽管这些早期对照研究没有反映出当代搭桥技术和药物治疗的进展，其总体结论仍然有参考价值。 在直接比较药物治疗、PCI(平均扩张2支血管，70％的病人植入支架)和CABG(平均移植3.1支血管)的MASS II试验中，三组1年随访的生存率相当，但CABG组的MACE(UA, MI与心脏性猝死)发生率最低。CABG组和药物治疗组的非致死性MI均明显低于PCI组(70％植入支架)(p=0.0015)，CABG组的心绞痛复发率明显低于药物与PCI组(p=0.00002)。CABG仅在心绞痛复发方面优于药物治疗。

ACIP试验共入选558名有≥1支主要血管或分支狭窄程度≥50％的患者，随机分入AGM (根据心绞痛症状指导药物治疗)组、IGM (根据缺血证据指导药物治疗)组和血运重建(PTCA或CABG)组。随访1年后，动态心电监测三组心肌缺血完全控制的比率分别为31％、36％和57％，血运重建组明显高于另外两组(p<0.001)。随访2年后，血运重建组各项预后指标均优于两外两组。亚组分析表明，血运重建得益最多的是LAD近端狭窄以及3支病变患者。ACIP试验是少有的显示血运重建治疗能减少死亡和非致死性MI的临床试验。但是，该试验所入选的患者相对低危，同时也存在发现主要临床后果差异的力度不足、药物治疗不充分以及未使用积极调脂治疗等缺点。

CASS试验将LAD近端(第一间隔支近端) 以及回旋支近端(第一钝缘支近端)狭窄程度≥70％的病变定义为左主干等同病变。该试验选择912名左主干等同病变患者并进行长期随访。结果表明，与药物治疗相比，CABG能明显延长多数临床亚组(不同年龄、性别、心绞痛等级等)患者的生存期。但是，对于LV收缩功能正常(或LVEF≥50％)的患者，尤其是伴有严重(≥70％)右冠状动脉狭窄的患者，CABG并不能延长其生存期。 总之，与药物治疗相比，CAGB可望明显改善心绞痛症状，降低心绞痛复发率。有限的试验结果表明，与药物治疗相比，CABG可能改善某些亚组病人的预后。病变比较严重或弥漫的高危患者，如左主干(LM)近端狭窄、左主干等同病变和3支病变的患者接受CABG的得益可能更多。

3 CABG与PCI

1 非糖尿病患者常规CABG与PTCA的比较 70年代开始开展PTCA以来，PTCA与CABG的长期预后差别问题一直悬而未决。一项包括9个随机试验的荟萃分析表明，CABG与PTCA(无支架)病人的住院死亡率和第1年死亡率无差别。 项研究比较了1支病变患者CABG与PTCA的疗效，两者死亡率虽无差异，但PTCA组TVR率明显高于CABG组。目前，还没有一个研究能证实1支病变患者或慢性心绞痛患者血运重建治疗能改善预后。Espinola-Klein等将德国两个中心的1支病变PCI患者10年随访结果与CASS试验的10年随访结果进行了比较，结果PCI、CABG和药物治疗三组生存率无差别。 多支病变是目前研究的热点。在比较CABG和PCI的有关研究中，绝大多数都选择了多支病变。除了有大量随机试验(GABI、BARI、EAST、ARTS、ERACI-II、SoS、AWESOME、MASS、MASS-II等)外，部分非随机调查性研究(Greenbaun等、Duke大学研究、纽约州登记研究、LDCMC登记研究、Van Domberg等20年随访研究)也分析了多支病变患者CABG与PCI的疗效差别。在上述试验中，ARTS、ERACI-II、SoS试验还使用了支架。总体结果表明，对于1支病变患者，尽管CABG的再次TVR率低于PCI，但CABG也并不能改善预后；有关多支病变的研究结果表明：①多支病变非DM患者CABG的远期生存率与PCI基本相当。②PTCA术后7～8年(尤为第1年)内的TVR率明显高于CABG，但7～8年后，CABG的TVR率反而高于PTCA。使用IMA搭桥的患者长期(12年)随访期间的TVR率最低；③CABG术后的临床事件或心绞痛发生率基本与PCI相当；④将GP IIb/IIIa 抑制剂应用于PCI(包括支架)有可能提高疗效，改善预后。

3.2 糖尿病患者常规CABG与PTCA的比较

糖尿病(DM)患者的冠状动脉病变多为弥漫性，而且远端病变多见，完全血运重建较为困难，危险性也较高。尽管有报道DM患者PTCA的即刻造影成功率(85％～96％)和支架植入的成功率(92％～100％)与非DM患者接近，但也有报道DM患者PTCA后的再狭窄发生率极高，有的甚至高达63％。 目前，有关DM患者血运重建的研究多为非独立设计(多为亚组分析)或非随机试验性研究(NHLBI登记、BARI试验与登记、CASS试验、EAST试验、CABRI试验、RITA-1试验、ARTS试验等)，总体结论如下：①接受降糖治疗(尤为接受胰岛素治疗)的多支病变DM患者，CABG的远期生存率高于PCI(包括支架)，再次血运重建率显著低于PCI；②DM患者采用IMA搭桥的远期生存率高于大隐静脉桥搭桥或PCI；③DM患者接受PCI治疗的远期生存率明显低于非DM患者。 DM患者支架植入能否提高疗效和安全性目前尚缺乏大样本前瞻性对照研究资料。Elezi观察发现，与非DM相比，DM患者支架植入后亚急性支架内血栓的发生率有增加的趋势。Abizaid也在胰岛素依赖性DM患者观察到类似结果。局部放疗和基因治疗有望提高疗效或降低再狭窄发生率。 总之，DM的血运重建治疗还存在许多不确定因素，必须有待于更大规模的临床试验继续评价。NHLBI动态登记将有助于提供更多有关DM患者的信息。BARI –2D研究将反映出当代药物治疗和血运重建治疗的新发展，并评价DM患者药物治疗与血运重建治疗的差别。

3. 微创CABG与PCI的比较

广义的微创CABG主要包括：窗式入路(Port-access)冠状动脉旁路移植术(PACA、非体外循环下(Off-pump)冠状动脉旁路移植术(OPCA、微创冠状动脉旁路移植术(MIDCA、机械手和胸腔镜辅助的CABG (RAVE-CABG)等。狭义的微创型CABG主是指MIDCAB。 初步研究表明，与CCABG相比，PACAB术后体力与功能恢复更快。但PACAB操作比较费时，技术难度较大，而且部分病人合并有周围动脉疾病，因而限制了其临床推广应用。为了进一步

评价PACAB的临床应用前景，PARIS研究(Port-Access Recovery Improvement Study)将比较PACAB与CCABG的功能恢复、治疗费用和临床效果等，其正式结果尚未揭晓。 OPCAB开展的时间还不长，目前还无法统计其远期疗效。BHACAS 1和BHACAS 2试验汇总分析表明，与需要体外循环的CCABG相比，OPCAB能降低死亡与心脏事件的发生率。Benett和 Buffolo分别在1991年和1996年发表了大样本的OPCAB手术结果。结果表明，OPCAB的死亡率为1％～2.5％，心律失常以及肺与神经系统并发症发生率低于CCABG，7年存活率达90％，而且费用也低于CCABG。Calafiore等报道了460例手术，其中5.7％的患者因术中发现冠状动脉细小、钙化或弥漫性病变或暴露不佳而改用CPB，手术死亡率为1.1％，1年后吻合口通畅率为96.1％。Pfister对照OPCAB和CCABG发现，OPCAB的术后输血较少，低心排血量发生率降低，老年和心功能不全的患者OPCAB的受益更多。Baumgartner等研究发现，与CCABG相比，OPCAB极大地降低了30日死亡率，减少了神经、肾脏与呼吸系统并发症和输血，并使住院日明显缩短。也有部分研究发现，与CCABG相比，OPCAB并不能降低术后并发症的发生率，而且，OPCAB还有导致心绞痛复发和再次手术增多的趋势。分析发现，这可能与多数OPCAB患者移植的血管数目不够(未完全血运重建)有关，也可能与早期吻合口功能障碍有关，必须设计大规模随机试验予以证实。OctoPump试验拟比较OPCAB(采用Utrecht Octopus法)与CCABG的早期和中期疗效，目前该试验还在进行中。

有文献报道，MIDCAB的远期疗效明显优于PTCA，但由于大多数患者接受了PTCA，使MIDCAB的例数受到限制。Magovern等比较了48例MIDCAB和55例CCABG的疗效，结果发现，MIDCAB的即刻并发症、输血量明显减少，辅助呼吸时间和住院日明显缩短。大量研究评价了PCI和MIDCAB的疗效。Schuler报告了117例随机接受PTCA和MIDCAB治疗的孤立性LAD近段严重狭窄的病人，在治疗后2周时，PCI组发生4例急性临床事件(所括2例相关支架内血栓的AMI)，MIDCAB组发生6例临床事件(包括1例手术相关的死亡)。6个月内两组的心绞痛均明显改善，工作能力显著提高，但与PCI组比较，MIDCAB组的心绞痛级别有所降低，但未达统计学意义。此项研究结果提示，PCI与MIDCAB对LAD近段严重狭窄的患者均有显著疗效并极少发生临床事件，而MIDCAB可能对缓解心绞痛更完全。Ebels等报告了随机接受PCI和MIDCAB治疗的孤立性LAD近段严重狭窄的100例心绞痛病人, 6个月时MIDCAB的心绞痛或需再次干预治疗大约为PCI的2倍(67％ vs 32％, p<0.05)，29％的PCI病例于6个月时发生再狭窄，而接受MIDCAB的病例仅为5％(p<0.05)。以上资料提示，对于孤立性LAD近段严重狭窄的患者，PCI和MIDCAB的早期疗效相同，半年后MIDCAB组症状发作的减少更显著。 Falk等报告了应用达芬奇系统行全内镜下计算机辅助的CABG(TECA的初步经验。结果表明，使用该系统提取IMA并行血管吻合安全可靠，但通过学习曲线需要累积一定例数的病例。目前，RAVE-CABG还处于起步探索阶段，费时劳神，价格昂贵，初步观察疗效还不如CCABG，必须进一步改进技术，才有可能广为临床接受。最近问世的吻合连接器(anastomotic coupling devices) 、主动脉连接器(aortic connector)和镍-钛自动缝合器(self-tying nickel-titanium suture)等新型器械将对该技术产生重大影响，并将有助于完成更为复杂病变的CABG。

总之，近20余年来，药物治疗、PCI与CABG都取得一系列重大进展。由于三者均处在不断的发展之中，必须客观地动态的分析以上试验的结果。随着对冠心病发病机制认识的深入以及分子技术、生物工程、材料科学等学科的迅猛发展，介入治疗以其明显的优势必将得到更大的发展。正在发展中的涂层支架、治疗性血管再生和经皮冠状动脉旁路术等技术都极有可能彻底改变冠心病的治疗模式。药物治疗和CABG也在不断取得新的成就。展望21世纪，冠心病的治疗必将取得更加辉煌的成就。

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