温医研一病理生理

1 试述细胞因子是如何介导和调节特异性免疫应答的？

2 试列举一列已经商品化的细胞因子并说明其用于治疗病毒感染性疾病的作用机制。 Interferon

介导和调节特异性免疫应答的细胞因子主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。

1、在受到抗原刺激后，淋巴细胞的活化受到淋巴因子的正负调节。如IFN-γ通过刺激抗原提呈细胞表达MHCII类分子，促进CD4+细胞的活化；TGFβ可抑制巨噬细胞的激活。 2、在免疫应答过程中，有多种细胞因子可刺激免疫活性细胞的增殖。如IL-2和IL-4是T细胞的自分泌生长因子，也是B细胞的旁分泌生长因子；IL-4和IL-3协同刺激肥大细胞的增殖；IL-5刺激嗜酸性粒细胞的生长。 3、在免疫应答过程中，也有多种细胞因子刺激免疫活性细胞的分化。IL-12促进初始CD4+T细胞分化成Th1细胞，IL-4促进初始CD4+T细胞分化成Th2细胞。B细胞在分化过程中发生的类别转换，也是在细胞因子的作用下实现的，如，IL-4刺激B细胞产生IgE；IFN-γ刺激B细胞产生IgG2a；TGFβ刺激B细胞产生IgA。

4、在免疫应答的效应阶段，多种细胞因子刺激免疫细胞对抗原性物质进行清除。IFN-γ激活单核巨噬细胞杀灭微生物。IFN-γ和IL-2都可增强NK细胞的细胞毒活性。IFN-γ促进CTL成熟。IL-2刺激CTL的增殖与分化并杀灭微生物，尤其是胞内寄生物。IL-4和IL-5刺激嗜酸性粒细胞分化，使其能够杀灭蠕虫。

5、有些细胞因子如TGFβ在一定条件下也可表现免疫抑制活性。它除可抑制巨噬细胞的激活外，还可抑制CTL的成熟

干扰素与位于细胞表面的干扰素受体结合后，把干扰素的信号传到细胞核，激活干扰素要激活的基因，从而表达出实现干扰素功能的一系列蛋白质。其中最重要的标志性的两种蛋白质就是PKR和25OAS。这两种蛋白质再去激活其它一些特殊功能的蛋白质产生，达到抗病毒或免疫增强的作用。如通过PKR，干扰素可以刺激细胞产生一种RNA酶，这种RNA酶在细胞内产生后，可以直接水解病毒的RNA或单链DNA，直接降低病毒的产生。干扰素激活的蛋白还可以干扰病毒在细胞内的组装，使病毒量下降。更重要的是，干扰素可以刺激感染的细胞在细胞表面产生标记蛋白质，有利于免疫细胞识别感染的肝细胞，当进入免疫清除期后，将有助于细胞毒性的T淋巴细胞将感染的肝细胞清除，同时一起将cccDNA清除。这种通过加强免疫达到清除病毒的作用是干扰素有别于核苷类似物的根本所在。干扰素还能通过其激活的一系列蛋白质，促进感染的肝细胞发生凋亡等等。

干扰素与细胞表面的干扰素受体结合是干扰素发挥其生物作用的关键。当有活性的干扰素与干扰素受体结合后，通过激活一系列蛋白质，发挥抗病毒和增强抗病毒免疫的作用。干扰素可以刺激细胞产生多种直接抗病毒蛋白，直接灭活或水解病毒。更重要的是增强抗病毒的免疫功能，达到持久抑制病毒的目的。

1.性质 2.诱导因素 3.生化特点 4.形态变化

凋 亡

生理或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生 主动过程，有新蛋白合成、耗能 胞膜及细胞器相对完整，

细胞皱缩，核固缩

坏 死 病理性，非特异性 强烈刺激，随机发生 被动过程，蛋白分解、不耗能 细胞肿胀、细胞结构全面溶解、破坏

5.DNA电泳 DNA片段化呈梯形 有DAN碎片、无序

（180-200bp的倍数）

6.炎症反应 7.凋亡小体 8.基因调控

无 有 有

有 有 无

线粒体△ψm下降与细胞凋亡

整合素是一组二价阳离子依赖性的细胞表面跨膜糖蛋白，它们介导细胞与细胞及细胞与细胞外基质之间的粘附反应。

2、组成：

目前已发现16种α亚基和8种β亚基，它们可相互结合形成20多种整合素。该家族可分为数个亚族，迄今了解最多的有三个亚族：

β1亚族：β1整合素 β2亚族：β2整合素 β3亚族：β3整合素

每个亚族由一个共同的β亚基和一组特定的α亚基组成。 3、结构：

由α和β亚基以非共价键结合形成的异二聚体。α亚基和β亚基都有一个较大的球形的细胞外区、一个跨膜区、一个较短的细胞内区。

4、功能：

（1）β1整合素：整合素的β1亚族、VLA亚族（very late antigen） β1整合素的β亚单位为CD29

作用：① 介导细胞与细胞外基质成分的结合（主要）

② 介导淋巴细胞的归巢

③ 介导白细胞与激活的血管内皮细胞的粘附反应。

分布：激活的淋巴细胞、白细胞、上皮细胞、血小板、成纤维细胞。 分类：α1β1、α2β1、α3β1、α4β1、α5β1、α6β1、α7β1、α8β1、α9β1（9种） 分类：α2β2、αmβ2、αxβ2（3种）

（2）β2整合素：整合素的β2亚族，白细胞粘附分子 β2整合素的β亚基单位为CD18

① 淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function relateal antigell-1, LFN-1）

作用：参与白细胞之间及白细胞与内皮细胞之间的粘附。 ② 巨噬细胞分化抗原-1（Mac-1） 介导白细胞与内皮细胞、上皮细胞的粘附 与NKC杀伤结合iC3b的靶细胞有关 ③ 糖蛋白150/95（GP150/95）

参与细胞毒T细胞与靶细胞的粘附 分布：各种白细胞

（3）β3整合素、整合素的β3亚族，细胞粘附素（cytoadherins），β3整合素的β亚基单位为CD61。

作用：① 介导血小板的粘附、聚集。

② 介导细胞与细胞外基质成分之间的粘附。

分布：血小板、多种细胞 分类：α

Ⅱb

β3、αvβ3

（三）免疫球蛋白家族

1、概念

免疫球蛋白家族的粘附分子是一类细胞表面与免疫球蛋白（Ig）结构相似的跨膜蛋白质，多数介导Ca2+非依赖性同种和异种细胞之间的粘附反应。

2、组成：

① 细胞间粘附分子（intercellular adhesion molecule, ICAM） ② 血管细胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule, VCAM） ③ 血小板内皮细胞粘附分子（platelet endothelium cell adhesion molecule, PECAM）

④ 神经细胞粘附分子（NCAM）

⑤ 淋巴细胞功能相关抗原-2，3（LFA-2，3） ⑥ 杀伤性T细胞相关抗原-4（CTLA-4）

⑦ 神经元-胶质细胞粘附分子（Ng-CAM）等 (CEA) 3、结构：

结构特征是分子中均含有不同数目的免疫球蛋白样区域，即沿着肽链每60-80个氨基酸残基出现一个链内二硫环，每个环内大约110个氨基酸残基，呈反平行β片层折叠，中心通过半胱氨酸形成二硫键加以稳定，成为一种钢性结构。

4、功能： （1）ICAM：

①ICAM-1：是含有5个Ig区段的跨膜糖蛋白

作用：介导白细胞与内皮细胞的相互作用

分布：内皮细胞、上皮细胞、单核细胞、淋巴细胞

说明：通常情况下内皮细胞上ICAM-1表达处于低水平，在IFN-γ、

TNF-α、IL-1β、LPS刺激下其表达急剧增加。

② ICAM-2：含2个Ig区段的跨膜糖蛋白。 作用：调节α2β2/ICAM-1细胞粘附途径的作用

分布：内皮细胞、血小板、树突状细胞、单核细胞、某些淋巴细胞 说明：在上述细胞上固有地表达，不受炎症介质的影响。 ③ ICAM-3：含5个Ig区段的跨膜糖蛋白 作用：同ICAM-2

分布：所有白细胞，内皮细胞（病理条件下）

说明：在所有白细胞上固有地表达，只在病理条件下表达于内皮细胞。 （二）VCAM：

VCAM-1：含7个Ig区段的跨膜蛋白质。

作用：参与淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞与内皮细胞间的粘附。 分布：内皮细胞

说明：内皮细胞上VCAM-1在受到TNF-α、IL-1、LPS刺激时表达增加。 （3）PECAM

PECAM-1：含6个Ig区段的跨膜蛋白质

作用：通过同种亲和性结合而介导粘附，可能在维持血管内皮的完整性和调节白细胞通过内皮的迁移起一定的作用。

分布：内皮细胞的胞间直接，内皮细胞，血小板髓系白细胞

说明：PECAM-1在内皮细胞的胞间连接大量表达，在内皮细胞上的表达是固有的，不受IFN-r, TNF-α, IC-1的调节。 （四）选凝素家族

1、概念

选择素又称凝染素样细胞粘附分子（Lec-CAM），是一种介导细胞与细胞间粘附，并且有高度选择性，配体为细胞膜的糖Lex和Lea的跨膜糖蛋白。

2、组成

至今了解最多的有 L-选择素（CD62L）：LAM-1 or leu-CAM-1

E-选择素（CD62E）：ELAM-1

P-选择素（CD62P）GMP-140 or PADGEM

LAM-1：白细胞粘附分子-1（leukocyte adhesion molecule-1 or leu-CAM-1） ELAM-1：内皮细胞-白细胞粉附分子-1（eudothelial, cell leukocyte

adhesion molecule-1）

GMP-140：分子量为140KD的颗粒膜蛋白（granule membrane protein-140KD） PADGEM：血小板活化依赖性颗粒外膜蛋白 3、结构

三种选择素均由胞外区，跨膜区、胞内区三部分组成。三种细胞外区结构相似，均含一个凝集素样区，一个表皮生长因子样区和2-9个连续重复的补体结合区段；选择素的胞内区很短，且三种之间无同源性，也与骨架蛋白结合。

4、功能

（1）L-选择素：LAM-1

有2个连续重复的补体结合蛋白区段，它在绝大部分白细胞上因有表达。

作用：①（可单独）介导白细胞的滚动与捕获（通过与内皮细胞的结合）

②参与淋巴细胞的归巢（通过介导淋巴细胞间的结合）

分布：白细胞 （2）E-选择：ELAM一1

有6个连续重复的补体结合蛋白区段，它们在未激活的内皮细胞不表达，在TNFα、IC-1、IFN-r、LPS等刺激时其表达在4～6个小时内迅速增加。 作用：①介导中性粒细胞与内皮细胞的粘附

②介导肿瘤细胞与内皮细胞的粘附 分布：活化的内皮细胞（毛细血管，后微静脉） （3）P-选择素： GMP-140 PADGEM

有 9个连续重复的补体结合蛋白区段，通常情况下存在于血小板的α一颗粒和内皮细胞的Weibel-Palade小体，在受到凝血酶组胺、补体、氧自由基or细胞因子的刺激后，P-选择素可在数分钟内移到细胞表面。

作用：①介导白细胞的滚动

②介导白细胞与内皮细胞的粘附（可溶性P-选择素）

分布：血小板、活化的内皮细胞（小静脉，微静脉）

心肌缺血再灌注性心律失常的基本条件与机制

何谓单基因遗传病？简述其基本类型。

单基因遗传病简称单基因病，是指单一基因突变引起的疾病，符合孟德尔遗传方式，所以称为孟德尔式遗传病。

单基因病是人类遗传性疾病的主要类型，较常见的有红绿色盲、血友病、白化病等。

何谓多基因遗传病，有何特点？

一些常见的先天畸形和常见而病因复杂的疾病，其发病率一般都超过1/1000，疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律，大约仅1%-10%，表明这些疾病有多基因遗传基础，故称为多基因病（polygenic disease）。正因为它们的遗传基础很复杂，属于复杂遗传病（complex genetic disease）。 1．家族聚集倾向，但不符合孟德尔式遗传，是基因与环境相互作用的结果。这类疾病通常在一般人群的发病率约1‰～1%，而患者的一级亲属发病率可达1%～10%。

2．随亲属级别的降低，患者亲属发病风险迅速下降，在发病率低的疾病，这个特点更为明显

3．近亲婚配多基因病的发病率明显高于随机婚配 4．发病率有种族差异

试述疾病蛋白质组学的概念、目前的研究重点及其核心技术。（p122） 指应用各种技术手段来研究蛋白质组的一门新兴科学，其目的是从整体的角度分析细胞内动态变化的蛋白质组成成分、表达水平与修饰状态，了解蛋白质之间的相互作用与联系，揭示

蛋白质功能与细胞生命活动规律。

试述肿瘤蛋白质组学研究进展。

试述心血管疾病蛋白质组学研究进展。 教材p128-129

1 细胞因子的分类及生物学活性有哪些？

2 试述细胞因子是如何介导和调节特异性免疫应答的？ 3 细胞因子有哪些临床应用及应用前景？

二、 细胞因子的命名与分类

1.白细胞介素（interleukin, IL）

2.肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF) 3.干扰素(interferon, IFN) 4.生长因子(growth factor, GF) 5.趋化因子(chemokine)

6.集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF) 7.神经营养因子(neurotrophin, NT)

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