临床试验过程

临床试验过程

准备阶段

一个新药的临床研究批件下来了。企业的中高层就要决定如何处理。下列章节针对自己做的过程加以描述： 获得批件

起草方案和研究者手册 选择主要研究者 选择参加单位

与研究者和统计专家修订方案 组织研究者会 实施研究者会

确定方案等试验材料 准备药物，同时报伦理 获得伦理批件 签署合同 准备中心文件夹

发送试验用药和试验材料 床试验

各流程均有详细的SOP作为统一质量的保证。在这里，我们提出一些具有很强实战意义的东西给各位同行参考。若有那位兄弟有不同意见可以到社区讨论。若你的意见和文章比较有好处，那么可以放到本页，作为教材，并注上你的大名。

先说临床批件的获取。一般SFDA邮寄给各省局。有些牛的人可以直接去取，比正常稍微快点拿到批件。但总的来说，现在越来越正规，加快的环节不多，也仅仅是各环节递交时间的加快。

拿了批件，一般老板会指示中层人员，“做一个预算吧，在两周内完成”。这时，你若是个老手，你打打电话，了解了解同行，就可以得出一个预算，交差了事。在此，建议你预算稍微要宽余一点，以后实际的费用比预算少，你的老板会夸奖你。

但是在有些企业，对于有些药，一拿到批件，由于是非做不可的项目，或者认为费用大致有数的。在这种情况下，老板会命你马上组织实施项目。那就跳过这一个环节，进入下节。

接下来，科人团队认为，应该是起草方案、设计CRF和知情同意书等。其中方案是关键。如何写出一个好的方案？就这个问题，可以写出一本书。简单说来，写方案的人，应该具有雄厚的医学专业背景，并且最好能够跟踪某个临床专业的

最新诊断和治疗进展；应该具备临床试验的相关知识；应该具备临床试验的实战经验；应该具备基本的生物统计学知识。正因为要写好一个方案需要上述多方面的知识和技能，在发达国家，方案是有公司内的医学、统计等方面的学者专家共同完成，然后交给临床试验单位执行。在国内，由于没有一家企业具有如此高的水准，因此，一般是企业和研究者一起完成方案的起草，甚至研究者独干。我国的GCP中也要求，方案由申办方和研究者共同完成。在SFDA对临床试验机构资格认定的标准中，也要求机构应该有写方案的SOP。

在此，科人提醒各位，要充分了解各种方案的优点和缺点，选择最好的最合适的方案。这方面，有经验的CRO无疑具有专长。

起草“研究者手册”也相当重要。因为它是临床研究的重要文件之一，是临床研究的设计的依据之一。“研究者手册”应该包括什么内容，如何写，请参考相关内容。

接下来就是从临床试验机构（以前称“基地”），寻找组长单位。随便提及，从05年3月1日开始，临床试验的参加单位，均要求有机构资格，且要求专业对口。目前，很多临床机构的资格认定正在实施过程中。2005年2月3号，SFDA已经公告了17家军队医院的临床机构名单，估计4月、5月份会有更多的临床机构获得资格认定。请注意本网的相关内容更新。

更具科人团队多年的经验，选择“合适的”临床机构作为组长单位，对于项目的成功和顺利实施有着重大的意义。但是，不要盲目去寻找名气最响的研究者。至于如何选择，说来太长，一个象科人一样的正规的CRO应该有详细的SOP规定。在此由于商业机密和行业机密就不述及了。

选定组长单位和主要研究者后，就应该修订方案等。具体操作上有很多技能。未完待续。

到此，方案大概已经改到第3版了，那么就要确定“研究者会议”的时间、地点。尽管要征求多数参加单位的意见，但组长单位的意见肯定是最重要的了。具体操作上有很多技能。未完待续。

组织研究者会议。这应该多学学秘书的专业知识。比如，会场如何布置，什么“回”型、“U”型等等，应该按会场的人数、场地等决定。哪些人参加应该觉得清楚，要做到“一个都不能少”，否则会出大乱的。每个与会者的前面应方置一个“名牌”，以便各方交流。位置如何安排，??

会议后，应该在一周内完成定稿，否则研究者们会忘记，他们在会上的讨论内容。??

定稿后，要报伦理委员会。如何报，有套路的。我国多采用组长单位的伦理委员会。通过了以后，把批件给各参加单位的伦理委员会备案就OK了。但有个别参加单位，也会重新举行伦理委员会的讨论。伦理批件获得的时间不一，有些好快，有些好慢。他们开会似乎没有规律的。

研究阶段

研究阶段图解：

启动研究访视 Initiation visit 常规访视 Regular visit 结束访视 Close visit

这一阶段，上述图解看似乎很简单，但是事实上，工作量最大。之所以，图解简单，是由于其中的过程之复杂，难以用图简单说明。这一阶段，还是很多国内制药企业最为忽视的阶段。甚至于有人提出“无用论”。科人团队提醒您，这一阶段是项目的核心阶段。忽视它，您将走在万丈深渊的钢丝上。《药物临床试验质量管理规范》第四十五条明确说明：“监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规“。

若您对此没有认同，请从本网站的“入门知识”开始学习。 启动访视：Initiation visit

启动研究的条件。为了研究的合法性和科学性，必须在满足下列条件下才能启动试验。

ü获得临床试验批件

ü获得伦理批件和伦理委员会名单 ü方案已经定稿和经审核并签署

ü与研究者的合同已经签署

ü试验药物和资料已经到研究地点（此步最好在合同签署以后） ü试验药物的药检证明

ü已经对CRA进行了关于该项目的培训

ü其它必要的东西，如就标本的及时运输与快递公司达成协议等。 启动会议的内容，在此就不述了。在此仅顺便提醒，我们国内的医生似乎对此类会有点异样的感觉：要么认为，既然是个会，那得就有什么车马费了；既然是个会，应该到宾馆去开；既然是个会，会后就得来一餐。还有，监查员的年龄一般不大，很多也不是临床专业的，研究者在会上认真听监查员讲，怕失面子。总之，开启动会，你肯定会遇上麻烦的，有何方法，希望各位在“社区”中讨论。 常规访视regular visit

这里不得不讲到一个概念，即原始文件查证（source document variation, SDV）。我们在90年代做的时候还不知道SDV是怎么回事。可惜，现在还有许多朋友不知道。科人团队在此对这概念做一说明。在弄清SDV之前，必须要知道什么叫原始资料（数据）。看一下ICH-GCP（E6）的定义。

Source Data: All information in original records and certified copies of original

records of clinical findings, observations, or other activities in a clinical trial necessary for the reconstruction and evaluation of the trial. Source data are contained in source documents (original records or certified copies).

原始数据：临床试验中的研究资料、观察资料或其它活动的原始记录或可证明的复件的信息。这些资料可以用于临床试验的重建和评估之需。原始数据包含在原始文件中（原始记录或有证明的复件）。

原始文件包括，病例、化验单、胸片、CT片、ECG等等。CRF可能是、也可能不是原始文件，要看具体情况。一般来说，CRF不能算是原始文件。SDV的基本目的之一就是，检查CRF的数据是否与原始文件中的数据一致。这句话也可以作为对SDV的解释。至于如何做SDV，又有很多技巧，在此限于篇幅，不能详细展开。

常规的监查需要完成下列问题：

1)确定研究者有无改变，若有改变应增加研究者的相关资料。

2)在试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况，确认在试验前取得所有受试者的知情同意书，了解受试者的入选率及试验的进展状况，确认入选的受试者合格；

3)确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致。所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期。每一受试者的剂量改变、治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。核实入选受试者的退出与失访已在病例报告表中予以说明；

4)确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案；

5)核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录；

6)协助研究者进行必要的通知及申请事宜，向申办者报告试验数据和结果； 7)应清楚如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏作出纠正；

8)每次访视后作一书面报告递送申办者，报告应述明监查日期、时间、监查员姓名、监查的发现等。

其它事项。如研究阶段的入组后期，应该及时关闭入组。 结束访视Close visit

在这一阶段，专业的访视也可以分成两次拜访。第一次仍然以监查为主，内容与常规访视相似，所不同的是必须完成所有没有完成的东西。如CRF的填写和差异的解决等等。只有确保CRF的填写和差异得到解决，才能够回收CRF，作为统计之用。否则若是一个全国的多中心临床试验，那么日后太多的差异需要解决的话，工作量和成本将倍增。结束访视还包括其它的收尾工作，如按照GCP要求存档和回收药物等等，就不一一展开。

在此提醒各位，不要把鸡蛋放在同一篮子里，否则后果严重，一百多万啊！特别是CRF的邮寄。按照严格的要求，这样重要的东西，应该有专人运送达目的地。还比如各种标本，同样重要，若途中丢了，肯定会让你出一身冷汗。

所以，从研究过程看来，这些工作，女同胞干比较合适。事实上，也差不多都是女性任职CRA。这比如纺织业，需要耐心加劳心才能做好监查工作。所以，一般是，“监查，让男人走开”。有意见的男人可以到社区讨论。

数据处理和统计分析

数据处理广义的数据处理包括了临床试验的整个过程。比较侠义的数据处理可以理解为统计人员检查CRF和数据库建立及数据双输入开始（在最为标准的SOP中，数据库应该采用ORACLE数据库，并在统计计划时就应该建立好数据库，在国外很多公司采用了数据自动采集和分析软件），到数据库的锁定和提交统计分析。在科人团队的经验中，在这个阶段，国内的操作方式大致有下列几个步骤：初步检查CRF－数据双录入－差异报告－差异解决－盲态审核－数据库锁定和提交（见附录，流程示意图）。有些新手的CRA最好能够了解此过程，如此，她们会对填写CRF的完整、准确之重要性会有深刻的体会。

统计分析这一块的专业性要求很高。所以我们一般管他们叫“统计专家”。统计专家对于临床试验实在是重要的很。他们在研究方案的制定时就参与了研究的设计（当然还有统计计划书）。而且统计专家早期参加的活动才真正体现出专家的“权威”之处。后期的统计分析最多就是写写SAS程序，然后跑一下。

统计分析过程中需要提一下的是揭盲问题。由于很多人都懂一点，所以我建议各位也要懂一点。在试验之前应该有“揭盲规程”，揭盲就按照此规程进行。若为双盲，一般有两次揭盲。第一区分A/B两组，以便能进行统计分析。第二此揭盲就是“亮底牌”，知道到底那组是试验组，哪组是对照组。

这一段的内容也是专业的不得了。若你是这方面的专业人员，欢迎您在社区的相关区域讨论。

数据处理和统计分析的科学性和试验数据的真实性，在很大程度上体现在统计这里。数据处理和统计分析也是临床试验质量控制的制高点。我国GCP规定“临床试验各阶段均需有生物统计学专业人员参与”。

就目前情况看，临床试验的统计基本上作为单独的项目交给医科院校的教授专家。据我们所知，国家相关部门对此没有相关的资格认定，GCP中仅要求是“生物统计专业人员”。基本上各种档次都有。价格也就不一样。

附录：数据管理和统计分析流程示意图

接收CRF 手工检查CRF 数据双输入 数据文件 数据检查 可疑问题表 差异报告 数据库锁定 盲态审核 解决差异 统计分析 分析报告

总结报告

指导原则编号: 【 Z 】 G C L 2 - 1 中药、天然药物临床试验总结报告的撰写原则

（第二稿）

二00四年三月十八日

一、概述

药物临床研究报告是反映药物临床研究设计、实施过程，并对试验结果作出分析、评价的总结性文件，是正确评价药物是否具有临床实用价值（有效性和安全性）的重要依据，是药品注册所需的重要技术资料。报告撰写者应负有职业道义和法律责任。

临床试验报告需重视对试验结果的分析，及对临床试验设计、试验管理、试验过程进行完整表达，以阐明试验结论的科学基础，才能对药物的安全有效性作出合理评价。一个设计科学、管理规范的试验只有通过科学、清晰的表达，它的结论才易于被接受。在药物临床研究中，撰写表达方法、方式的失误常会直接影响到受试药品安全、有效性评价。因此，研究试验报告的撰写方法和方式十分重要。

真实、完整地描述事实，科学、准确地分析数据，客观、全面地评价结局是撰写试验报告的基本准则。只有可靠真实的试验结论才能经得起重复检验，而经得起重复检验是科学品格的基本特征。

本指导原则适用于中药和天然药物的临床总结报告的撰写。中药的药物临床试验报告应该分析和重视描述受试药品在疾病中适应证候、适用人群、使用方法方面的中医中药特色。

新药研发的目的在于维护人类的生命健康，临床试验必须遵循伦理学要求，这体现了对生命的尊重。临床试验报告中关于伦理学方面的说明必需给予充分重视。

本指导原则力图为中药、天然药物临床试验报告的撰写提供表达方法以及在规范上起指导作用，以有利于写出内容完整、表述清晰、易于评价的临床试验报告。

本指导原则仅对一般临床试验报告的结构框架和内容要点进行了说明。由于临床研究的复杂性，总结报告结构和内容需根据研究的具体情况进行适当的调整；而且随着临床试验研究水平的不断提高，临床试验撰写的方法也将不断改进与完善。

二、结构与内容 （一）报告封面

参照国家食品药品监督管理局有关药品注册申报资料的形式要求。 （二）签名页 1．报告题目 2．执笔者签名。

3. 主要研究者对研究试验报告的声明。

申明已阅读了该报告，确认该报告准确描述了试验过程和结果。 4 主要研究者签名和日期。（包括统计学工作者） （三）报告目录

每个章节、附件、附表的页码。 （四）缩略语

正文中首次出现的缩略语应规范拼写，并在括号内注明中文全称。应以列表形式提供在报告中所使用的缩略语、特殊或不常用的术语定义或度量单位。

（五）伦理学问题

1．确认试验实施符合赫尔辛基宣言及伦理学原则。

2．伦理委员会组成及批准临床试验方案情况说明，并在附件中提供独立伦理委员会成员表。

3 描述如何及何时获得与受试者入选相关的知情同意书，并在附件中提供样稿。

（六）报告摘要

报告摘要应当简洁、清晰的说明以下要点，通常不超过1500字。 1．试验题目。

2．临床批件文号。

3．主要研究者和临床试验单位。

4．试验的起止日期（第一例受试者第一次访视至最后一名受试者最后一次访视日期）。

5．试验目的及观察指标。

6. 对研究药物的作用类别和主治功能的描述。

7．对试验设计作简短描述，包括试验设计类型(平行、交叉、成组序贯等)、设盲水平(双盲、单盲或开放)、随机分组方法、对照的形式(安慰剂、阳性药对照、剂量对照)、疗程。

8．试验人群。 临床试验cro 临床试验cro 临床试验cro 临床试验cro 9．给药方案(包括对照组)。

10．评价标准(有效性和安全性评价指标)。

11．统计分析方法或模型(包括基线评价、组间比较、协变量分析、综合比较等)。

12．受试者入组情况及各组人口学资料。 13．各组疗效结果(主要和次要疗效指标)。 14．各组安全性结果(不良事件及严重不良事件)。 15．结论(有效性和安全性结论)。 （七）报告正文 1．前言

一般包括：受试药品研究背景；研究单位和研究者；目标适应症和受试人群、治疗措施；受试者样本量；试验的起止日期；国家食品药品监督管理局批准临床试验的文号；制定试验方案时所遵循的原则、设计依据；申报者与临床研究单位之间有关特定试验的协议或会议等予以说明或描述。简要说明临床试验经过及结果。

2．试验目的

应提供对特定试验目的的陈述(包括主要、次要目的)。注意具体说明本项试验的受试因素、受试对象、研究效应，明确试验要回答的主要问题，明确药品的临床定位。

3．试验方法

3.1 试验设计

总体研究设计和计划的描述(包括临床试验的流程图)。如试验过程中方案有修正，应说明原因、更改内容及依据。

对试验总体设计的依据、合理性进行讨论，具体内容应视设计特点进行有针对性的阐述。如采用单盲或开放试验设计，应说明理由。

提供样本含量的具体计算方法、计算过程以及计算过程中所用到的统计量的估计值及其来源依据。

描述期中分析计划。

3.2 随机化设计 临床试验cro 临床试验cro 临床试验cro 临床试验cro 详细描述随机化分组的方法和操作，包括随机分配方案如何随机隐藏。并说明分组方法，如中心分配法，各试验单位内部分配法等。并在附件中提供随机编码(如果是双盲试验应提供编盲记录，多中心的研究应按中心分别列出)。

3．3设盲水平

需明确说明盲法的选择依据和具体实施步骤。描述盲法的具体操作方式（如药瓶标记、用标签显示破损盲码、密封的编码表或信封、双模拟技术），破盲的前提条件（如严重的不良事件、泄密等），破盲操作程序以及知晓患者盲码的人员。如果试验过程中需要非盲研究者（例如允许他们调整用药）则应说明使其他研究人员维持盲态的手段。应描述为确保试验药品或研究产品与安慰剂或对照药在外观、形状、大小、颜色、嗅味及味道上保持一致所作的措施，标签与药盒是否符合盲法规定，药物包装和编号是否符合盲法要求，应急信件如何准备，是否有紧急揭盲等均应详加说明。用于数据稽查或期中分析时保持盲态的程序应加以说明。试验结束时数据审核、生物统计是否在盲态下进行等，在总结报告中要有说明，并在附件中提供盲态审核报告。

此外，在难以设盲的试验中，描述为减少偏倚、可靠判定受试药品临床疗效所采取的措施，以及如何使进行终点评价的人员对那些可能揭示治疗分组的信息保持盲态的措施。

3.4 研究对象

应描述受试者的选择标准，包括所使用的诊断标准及其依据，所采用的纳入标准和排除标准、剔除标准。注意描述方案规定的特定疾病条件，如达到一定严重程度或持续时间的疾病；特定检验、分级或体格检查结果；临床病史的具体

特征，如既往治疗的失败或成功；其它潜在的预后因素和年龄、性别或种族因素应对受试者是否适合试验目的加以讨论。

中药新药的适应症表述，目前以“病证结合”的形式居多。在这种情况下既要列出西医诊断标准，也要列出中医证候诊断标准。若所选适应症的疾病有不同分型(或分期、分度、分级)，则要列出分型(或分期、分度、分级)标准。

关于受试者退出试验条件等的说明，则需根据具体品种和适应症的具体情况加以描述。

3.5对照方法及其依据

应描述对照的类型和对照的方法，并说明合理性。

对照药物包括阳性对照药和安慰剂。在说明阳性对照药的选择依据时，应注意说明受试药品与对照药在功能和适应症方面的可比性。在临床试验报告的附件中应提供对照药的质量标准、说明书的复印件。

3.6治疗过程 临床试验cro 临床试验cro 临床试验cro 临床试验cro 应描述试验药物的名称、来源、规格、批号。药品的包装和标签、使用说明。 具体说明用药方法(即给药途经、剂量、给药次数和用药持续时间、间隔时间)，应说明确定使用剂量的依据。描述对试验期间合并用药、伴随治疗所作出的规定。

对于药品管理，注意描述药品清点、分发，药品保存与剩余药品回收、销毁的规定。

3.7 疗效评价指标与方法 临床试验cro 临床试验cro 临床试验cro 应明确描述主要疗效指标和次要疗效指标，对于主要指标，应注意说明选择的依据，应如实反映主要指标确定的时间。应描述需进行的实验室检查项目、时间表（测定日，测定时间，时间窗及其与用药、用餐的关系）及测定方法。建议在附件中提供表示指标测定的频率和时间点的流程图。描述为使实验室检查和其他临床检测标准化或使其结果具有可比性所采用的技术措施。

如果采用替代指标（不能直接反映临床受益的实验室测定、体格检查或体征）作为研究终点，应作出特殊说明。中药研究应注意描述中医证候评价方法和标准。

陈述随访方案，包括随访目的、随访对象、随访指标、治疗规定、随访周期、观测访视时点等。

3.8安全性评价指标与方法。

应明确描述用以评价安全性的指标，包括症状、体征、实验室检查项目及其时间表（测定日，测定时间，时间窗及其与用药、用餐的关系）、测定方法、评价标准。建议在附件中提供表示指标测定的频率和时间点的流程图。

明确预期的不良反应；描述临床试验对不良反应观察、记录、处理、报告的规定。说明对试验用药与不良事件因果关系、不良事件严重程度的判定方法和标准。

3.9 质量控制与保证

试验必需有全过程的质量控制，实施GCP的各项规定是实现质量控制的基本保证，应就质量控制体系和方法作出简要描述。在不同的试验中，易发生偏倚、误差的环节与因素可能各不相同，应重点陈述针对上述环节与因素所采取的质控措施。在附录中提交临床监查员的监查总结报告。

3.10 数据管理

临床试验报告必须明确说明为保证数据质量所采取的措施，或者是数据的质量控制系统，包括采集、核查、录入、盲态审核、数据锁定过程和具体措施。在附件中提交监查/稽查报告。

3.11 统计学分析

描述统计分析计划和获得最终结果的统计方法。

应明确列出统计分析集（按意向性治疗原则确定的全分析集、符合方案集、安全性数据集）的定义、主要指标和次要指标的定义、各种指标的统计分析方法（为国内外所公认的方法和软件）、疗效及安全性评价方法等。

重点阐述如何分析、比较和统计检验以及离群值和缺失值的处理，包括描述性分析、参数估计（点估计、区间估计）及假设检验以及协变量分析（包括多中心研究时，中心间效应的处理）。应当说明要检验的假设和待估计的处理效应、统计分析方法以及所涉及的统计模型。处理效应的估计应同时给出可信区间，并说明计算方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧，如果采用单侧检验，应说明理由。

分析时对剔除的病例应解释原因并加以详细说明。对研究中任何统计方案的修订须进行说明。

4．试验结果 4.1受试人群分析

使用图表概述所有进入试验的受试者的确切人数，提供被随机化分组的受试者人数及进入和完成试验每一阶段的受试者人数，以及随机分组后受试者中止试验的理由。

人口统计学和其他基线特征(均衡性分析)。以主要人口学指标和基线特征数据进行可比性分析，一般包括所有有数据受试者集的分析，和符合方案集的分析或以依从性、合并症、基线特征等分类的数据集的分析。分析时的主要指标包括年龄、性别和种族等人口学指标和目标疾病、入选指标、证候指标、病程、严重度、临床特征症状及实验室检查、重要预后指标、合并疾病、既往病史、其他的试验影响因素（如体重、抗体水平等）及相关指标（如吸烟、饮酒、特殊饮食和月经状况等）。

违背方案的受试者人数和原因(统计描述)。 依从性分析。

合并用药、伴随治疗情况分析。 4.4 疗效评价 4.2.1 疗效分析

陈述供分析用的数据集(确定全数据集和符合方案数据集人群)。应对参加有效性分析的受试者进行明确的定义，如所有用过试验药物的受试者或所有按试验方案完成试验的受试者或某特定依从性的所有受试者，但一般对参加随机分组的所有使用过受试药品的受试者均应进行分析。对使用过受试药品但未归入有效性分析数据集的受试者的情况应加以详细说明。

应对所有重要的疗效指标(分主要和次要疗效指标、证候指标等)进行治疗终点与基线的组内比较，以及试验组与对照组之间比较。基于连续变量（如平均血压或抑郁评分）和分类变量（如感染的治愈）的分析是同样有效的；如果这两种分析均已计划且均可用，则两者均应描述。

中药应注意证候疗效分析。

在疗效确定试验中，一般应取得试验方案中所计划的所有分析的结果和包含所有有治疗后数据的患者的分析结果。这些分析应显示不同治疗组间差异的大小及相关的可信区间和假设检验的结果，并作出统计分析结论和专业结论的分析。

分析合并用药、伴随治疗对试验结局的影响。 随访结果分析。

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