内科学（第七版）造血系统疾病第六章 溶血性贫血

第六章 溶血性贫血

第一节 概述

【定义】

溶血(hemolysis)是红细胞遭到破坏，寿命缩短的过程。当溶血超过骨髓的代偿能力，引起的贫血即为溶血性贫血(hemolytic anemia，HA)。骨髓具有正常造血6～8倍的代偿能力，溶血发生而骨髓能够代偿时，可无贫血，称为溶血性疾病。

【HA的临床分类】

按发病机制，HA的临床分类如下： (一)红细胞自身异常所致的HA 1．红细胞膜异常

(1)遗传性红细胞膜缺陷，如遗传性球形细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性棘形细胞增多症、遗传性口形细胞增多症等。

(2)获得性血细胞膜糖化肌醇磷脂(GPI)锚连膜蛋白异常，如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)。

2．遗传性红细胞酶缺乏

(1)戊糖磷酸途径酶缺陷，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症等。 (2)无氧糖酵解途径酶缺陷，如丙酮酸激酶缺乏症等。 此外，核苷代谢酶系、氧化还原酶系等缺陷也可导致HA。 3．遗传性珠蛋白生成障碍

(1)珠蛋白肽链结构异常不稳定血红蛋白病，血红蛋白病S、D、E等。 (2)珠蛋白肽链数量异常地中海贫血。 4．血红素异常

(1)先天性红细胞卟啉代谢异常如红细胞生成性血卟啉病，根据生成的卟啉

种类，又分为原卟啉型、尿卟啉型和粪卟啉型。

(2)铅中毒影响血红素合成可发生HA。 (二)红细胞外部异常所致的HA 1．免疫性HA

(1)自身免疫性HA温抗体型或冷抗体型(冷凝集素型、D—L抗体型)；原发性或继发性(如SLE、病毒或药物等)。

(2)同种免疫性HA如血型不符的输血反应、新生儿HA等。 2．血管性HA

(1)微血管病性HA如血栓性血小板减少性紫癜／溶血尿毒症综合征(TTP／HUS)、弥散性血管内凝血(DIc)、败血症等。

(2)瓣膜病如钙化性主动脉瓣狭窄及人工心瓣膜、血管炎等。 (3)血管壁受到反复挤压如行军性血红蛋白尿。 3．生物因素 蛇毒、疟疾、黑热病等。

4．理化因素 大面积烧伤、血浆中渗透压改变和化学因素如苯肼、亚硝酸盐类等中毒，可因引起获得性高铁血红蛋白血症而溶血。

【临床表现】

急性HA短期内在血管内大量溶血。起病急骤，临床表现为严重的腰背及四肢酸痛，伴头痛、呕吐、寒战，随后高热、面色苍白和血红蛋白尿、黄疸。严重者出现周围循环衰竭和急性肾衰竭。慢性HA临床表现有贫血、黄疸、脾大。长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害。慢性重度HA时，长骨部分的黄髓可以变成红髓。儿童时期骨髓都是红髓，严重溶血时骨髓腔可以扩大，X摄片示骨皮质变薄，骨骼变形。髓外造血可致肝、脾大。

【HA发病机制与实验室检查】 (一)红细胞破坏、血红蛋白降解

1．血管内溶血 血型不合输血、输注低渗溶液或阵发性睡眠性血红蛋白尿时，溶血主要在血管内发生。受损的红细胞发生溶血，释放游离血红蛋白形成血红蛋白血症。血红蛋白有时可引起。肾小管阻塞、细胞坏死。游离血红蛋白能与血液中的结合珠蛋白相结合。结合体分子量大，不能通过肾小球排出，由肝细胞从血中清除。未被结合的游离血红蛋白能够从肾小球滤出，形成血红蛋白尿排出体外。部分血红蛋白在近端肾小管被重吸收，在近曲小管上皮细胞内分解为卟啉、铁及珠蛋白。反复血管内溶血时，铁以铁蛋白或含铁血黄素的形式沉积在上皮细胞内。如近曲小管上皮细胞脱落随尿排出，即形成含铁血黄素尿。血管内溶血过程的实验室检查如下：

(1)血清游离血红蛋白血管内溶血时大于40mg／L。

(2)血清结合珠蛋白血管内溶血时低于O．5g／L。溶血停止约3～4天后，

结合珠蛋白才恢复原来水平。

(3)血红蛋白尿尿常规示隐血阳性，尿蛋白阳性，红细胞阴性。

(4)含铁血黄素尿(Rotts试验)：镜检经铁染色的尿沉渣，在脱落上皮细胞

内发现含铁血黄素。主要见于慢性血管内溶血。

2．血管外溶血 见于遗传性球形细胞增多症和温抗体自身免疫性HA等，起病缓慢。受损红细胞主要在脾脏由单核一巨噬细胞系统吞噬消化，释出的血红蛋白分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白被进一步分解利用，血红素则分解为铁和卟啉。铁可再利用，卟啉则分解为游离胆红素，后者经肝细胞摄取，与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素从胆汁中排出。胆汁中结合胆红素经肠道细菌作用，被还原为粪胆原，大部分随粪便排出。少量粪胆原又被肠道重吸收进入血循环，重吸收的粪胆原多再次通过肝细胞重新随胆汁排泄到肠腔中去，形成“粪胆原的肠肝循环”，小部分粪胆原通过肾随尿排出，称之为尿胆原。

巨幼细胞贫血、骨髓增生异常综合征等因造血有缺陷，幼红细胞在成熟前

已在骨髓内破坏，称为无效性红细胞生成(ineffective eryt。hropoiesis)或原位溶血，可伴有溶血性黄疸，是一种特殊的血管外溶血。

血管外溶血的实验室检查如下：

(1)血清胆红素：溶血伴有的黄疸称溶血性黄疸，以血清游离胆红素增高为

主，结合胆红素少于总胆红素的15％。黄疸的有无除取决于溶血程度外，还与肝处理胆红素的能力有关，因此HA不一定都有黄疸。慢性HA由于长期高胆红素血症导致肝功能损害，可合并肝细胞性黄疸。

(2)尿常规：尿胆原增多，呈强阳性，而胆红素阴性。

(3)24小时粪胆原和尿胆原：血管外溶血时粪胆原和尿胆原排出增多，前者

每日排出量大于40～280mg，数量受腹泻、便秘和抗生素等药物的影响。后者每日排出量大于4mg，但慢性溶血患者尿胆原的量并不增多，仅在肝功能减退不能处理从肠道重吸收的粪胆原时才会增加。

(二)红系代偿性增生

循环红细胞减少，可引起骨髓红系代偿性增生。此时外周血网织红细胞比例增加，可达O．05～O．20。血涂片检查可见有核红细胞，在严重溶血时尚可见到幼粒细胞。骨髓涂片检查显示骨髓增生，红系比例增高，以中幼和晚幼红细胞为主，粒红比例可以倒置。部分红细胞含有核碎片，如Howell-Jolly小体和Cabot环。

(三)红细胞具有缺陷或寿命缩短

可通过针对各类HA发病机制的实验室检查来发现红细胞的缺陷(详见以后各节)。红细胞的寿命可以用放射性核素51Cr标记红细胞的方法进行测定。

【HA的诊断与鉴别诊断】 (一)诊断

1．详细询问病史 了解有无引起HA的物理、机械、化学、感染和输血等

红细胞外部因素。如有家族贫血史，则提示遗传性HA的可能。

2．有急性或慢性HA的临床表现，实验室检查有红细胞破坏增多或血红蛋白降解、红系代偿性增生和红细胞缺陷寿命缩短三方面实验室检查的依据并有贫血，此时即可诊断HA。

3．溶血主要发生在血管内，提示异型输血，PNH，阵发性冷性血红蛋白尿等HA的可能较大；溶血主要发生在血管外，提示自身免疫性HA，红细胞膜，酶，血红蛋白异常所致的HA机会较多。

4．抗人球蛋白试验(Coombs试验) 阳性者考虑温抗体型自身免疫性HA，并进一步确定原因。阴性者考虑①Coombs试验阴性的温抗体型自身免疫性HA；②非自身免疫性的其他溶血性贫血。

(二)鉴别诊断

以下几类临床表现易与HA混淆：①贫血及网织红细胞增多：如失血性、缺铁性或巨幼细胞贫血的恢复早期；②非胆红素尿性黄疸：如家族性非溶血性黄疸(Gilbert综合征等)；③幼粒幼红细胞性贫血伴轻度网织红细胞增多：如骨髓转移瘤等。以上情况虽类似HA，但本质不是溶血，缺乏实验室诊断溶血的三方面的证据，故容易鉴别。无效性红细胞生成时兼有贫血及非胆红素尿性黄疸，是一种特殊的血管外溶血，应予注意。

第二节 遗传性球形细胞增多症

【病因和发病机制】

遗传性球形细胞增多症(hereditary spherocytosis)是一种红细胞膜异常的遗传性溶血性贫血(HA)。系常染色体显性遗传，有8号染色体短臂缺失。患者红细胞膜骨架蛋白有异常，引起红细胞膜通透性增加，钠盐被动性流入细胞内，凹盘形细胞增厚，表面积减少接近球形，变形能力减退。其膜上Ca2+一Mg2+-ATP酶受到抑制，钙沉积在膜上，使膜的柔韧性降低。这类球形细胞通过脾脏时极

易发生溶血。

【临床表现】

2／3为成年发病，贫血、黄疸和脾大为主要临床表现，轻重程度不一。青少年者生长迟缓并伴有巨脾。感染可加重临床症状。常有胆囊结石(50％)，其次是踝以上腿部慢性溃疡，常迁延不愈。此外尚有先天性畸形，如塔形头、鞍状鼻及多指(趾)等。

患者可并发再障危象(aplastic crisis)，常为短小病毒(parvovirus)感染或叶酸缺乏所引起。患者表现为发热、腹痛、呕吐、网织红细胞减少，严重时全血细胞减少，一般持续10～14天。贫血加重时并不伴黄疸加深。

【诊断】

①有HA的临床表现和血管外溶血为主的实验室依据(见第一节)；②外周血涂片中胞体小、染色深、中央淡染区消失的球形细胞增多(10％以上)；③Coombs实验阴性，渗透性脆性试验提示渗透性脆性增加。红细胞的渗透性脆性与红细胞的面积／体积的比值有关，球形红细胞面积／体积的比值缩小，脆性增加，细胞在O．51％～O．72％的盐水中就开始溶血，在O．45％～O．36％时已完全溶血。红细胞于37℃温育24小时后再做渗透性脆性试验，有助于轻型病例的发现。据以上三点即可诊断。如伴有常染色体显性遗传的家族史，红细胞膜蛋白电泳或基因检查发现膜蛋白的缺陷，更有利于诊断。应与化学中毒、烧伤、自身免疫性HA等引起的继发性球形细胞增多相鉴别。

【治疗】

脾切除对本病有显著疗效。术后球形细胞依然存在，但数天后黄疸及贫血即可改善。所以诊断一旦肯定，年龄在10岁以上，无手术禁忌证，即可考虑脾切除。溶血或贫血严重时应加用叶酸，以防叶酸缺乏而加重贫血或诱发再障危象。贫血严重时需输浓缩红细胞。

第三节 红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(()6PI))缺乏系临床上最多见的红细胞内戊糖磷酸途径的遗传性缺陷，红细胞G6PI)缺乏症指因G6PD缺乏所致的HA，全球患者估计2亿人以上。土耳其东南部的犹太人发病率最高(58．2％)。国内广西某些地区(15．7％)、海南岛黎族(13．7％)和云南省傣族多见，淮河以北较少见。

【发病机制】

突变基因位于X染色体(Xq28)，呈伴性不完全显性遗传，男多于女。基因呈复杂的多态性，可形成多种G6PD缺乏症的变异型。

G6PD缺乏症患者一旦受到氧化剂的作用，因G6PD的酶活性减低，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)和还原型谷胱甘肽(GSH)等抗氧化损伤物质缺乏，导致高铁血红素和变性珠蛋白包涵体海因小体(Heinz body)生成。后者在光学显微镜下为1～2μm大小的折光小体，大多分布在红细胞膜上。含有这种小体的红细胞，极易被脾索阻滞而被单核巨噬细胞所吞噬。

【实验室检查】

(一)高铁血红蛋白还原试验

患者血标本加入美蓝时，高铁血红蛋白还原低于正常值(75％)，严重者低于30％。本法简便，适用于过筛试验或群体普查。缺点是有假阳性。

(二)红细胞海因小体(Heinz body)生成试验

在所采血中加入乙酰苯肼，37℃温育后再做甲基紫或煌焦油蓝活体染色。G6PD缺乏的红细胞内可见海因小体，计数大于5％有诊断意义。

(三)葡萄糖6磷酸脱氢酶(G6PD)活性测定

最为可靠，是主要的诊断依据。溶血高峰期及恢复期，酶的活性可以正常或接近正常。通常在急性溶血后2～3个月后复测可以比较正确地反映患者的G6PD活性。

【临床表现、诊断】

①有伴性不完全显性遗传的家族史，自幼发病。②有HA的临床表现和实验室证据(见第一节)，有G6PD活性缺乏的实验室检查结果。③抗人球蛋白试验阴性，外周血涂片无异形红细胞，温育后红细胞渗透性瞻性正常；无异常血红蛋白病，可排除其他溶血性贫血的可能。具备以上三点即可诊断红细胞G6PD缺乏症。临床类型如下。

(一)蚕豆病(favism)

广东、四川、广西、湖南、江西等地农村常见，机制不明。男多于女，成年人发病低于小儿，3岁以上儿童占70％左右。

1．发生于每年的3～5月间蚕豆成熟季节。40％的患者有家族史可查。 2．在食新鲜蚕豆后几小时(最短2小时)至几天(一般1～2天，最长15天)突然发作，呈现急性血管内溶血的临床表现和实验室检查结果(具体内容见第一节)。其严重程度与食蚕豆的量无关。从发病到尿隐血转阴、溶血停止约7天，溶血呈自限性。

3．G6PD活性在正常水平的10％以下，海因小体是本类溶血的特征。 (二)药物诱发的HA

服药(抗疟药如伯氨喹、扑疟喹啉等、磺胺类如磺胺甲嗯唑、柳氮磺吡啶等、解热镇痛药如阿司匹林、乙酰苯胺等、硝基呋喃类如呋喃妥因、呋喃唑酮等、氨苯砜、维生素K、丙磺舒、对氨基水杨酸、奎尼丁、氯霉素等)或接触樟脑丸后1～3天出现急性血管内溶血的临床表现和实验室检查结果(见第一节)，溶血贫血程度与酶缺陷程度及药物剂量有关。溶血持续约7天，有自限性。20天后即使继续用药，溶血也有缓解趋势。这是由于骨髓代偿增生，大量新生红细胞具有较强的G6PD活性之故。G6PD缺乏的新生儿可发生HA，症状可因注射维生素K或接触樟脑丸而加重，需与新生儿同种免疫性溶血鉴别。

【治疗】

脱离可能诱发溶血的因素。如停止服用可疑的药物和蚕豆，不要接触樟脑丸，控制感染，注意纠正水电解质酸碱失衡和肾功能不全等。输红细胞及使用糖皮质激素可改善病情，慢性患者可使用叶酸。脾切除效果不佳。患本病的新生儿发生HA伴核黄疸，可换血，光疗或苯巴比妥注射。

第四节 血红蛋白病

血红蛋白是一种由血红素和珠蛋白组成的结合蛋白。珠蛋白有两种肽链，一种是a链，由141个氨基酸残基构成；另一种是非a链(β、γ及δ链)，各有146个氨基酸残基，各种肽链有固定的氨基酸排列顺序。a链基因位于16号染色体，β、δ、γ链基因位于11号染色体。每一条肽链和一个血红素连接，构成一个血红蛋白单体。人类血红蛋白由2对(4条)血红蛋白单体聚合而成。正常人出生后有三种血红蛋白：①血红蛋白A(HbA)：为成人主要的血红蛋白，占95％以上，由一对a链和一对β链组成(a2β2)；②血红蛋白A2(HbA2)：由一对a链和一对δ链组成(a2δ2)，占血红蛋白的2％～3％；③胎儿血红蛋白(HbF)：由一对a链和一对γ链组成(a2γ2)，出生6个月后含量仅1％左右。

血红蛋白病(hemoglobinopathy)是一组遗传性溶血性贫血。分为珠蛋白肽链分子结构异常和珠蛋白肽链合成数量异常(地中海贫血)两大类。

一、珠蛋白肽链分子结构异常

珠蛋白肽链分子结构异常多数不伴功能改变，以下几种有临床意义。 (一)镰状细胞贫血

因β珠蛋白链第6位谷氨酸被缬氨酸替代所致，又称血红蛋白S(HbS)病。本病主要见于黑人。HbS在缺氧情况下分子间相互作用，成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞(镰变)。这类细胞变形性差，在微循环内易被淤滞而破坏，发生HA。患者出生后3～4个月即有黄疽、贫血及肝、脾大，

发育较差。因镰状细胞阻塞微循环而引起的脏器功能障碍，可表现为腹痛、气急、肾区痛和血尿。患者常因再障危象、贫血加重，并发感染而死亡。体外重亚硫酸钠镰变试验时可见大量镰状红细胞，有助于诊断。杂合子红细胞内HbS浓度较低，除在缺氧情况下一般不发生镰变和贫血，临床无症状或偶有血尿、脾梗死等表现。本病无特殊治疗，宜预防感染和防止缺氧。溶血发作时可予供氧、补液和输血等。

(二)不稳定血红蛋白病

约有120余种，但发病率低。不稳定血红蛋白的a或β珠蛋白肽链与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，使之易受氧化而丢失血红素，结果珠蛋白链在细胞内发生沉淀，形成海因小体。患者海因小体生成试验阳性，异丙醇试验及热变性试验阳性。应与红细胞G6PI)缺乏症及其他血红蛋白病鉴别。控制感染和避免服用磺胺类及其他氧化药物，可防止病情加重。脾切除可使红细胞寿命延长，溶血减轻，但对重型患者可能无效。

(三)血红蛋白M(HbM)病

HbM共发现5种，其中4种的a或β肽链中的近端或远端组氨酸由酪氨酸替代。本病的发病率很低，仅发现杂合子。患者可有发绀，高铁血红蛋白增高，但一般不超过30％。溶血多不明显，红细胞内也不形成海因小体。有异常血红蛋白吸收光谱。本症须与获得性高铁血红蛋白血症及由NADH(还原型辅酶1)高铁血红蛋白还原酶缺乏引起的先天性高铁血红蛋白血症相区别。患者不需治疗。

(四)氧亲和力异常的血红蛋白病

珠蛋白异常影响血红蛋白分子的四级结构，氧亲和力可比正常HbA增高4～6倍，氧解离曲线左移。重者可引起组织缺氧和代偿性红细胞增多症。但白细胞和血小板均不增多，家族中有同样疾病的患者，可与真性红细胞增多症相区别。

(五)其他

HbE病为我国最常见的异常血红蛋白病，广东及云南省多见。纯合子仅有轻度HA，呈小细胞低色素性，靶形细胞可达25％～75％。

用限制性DNA片断多态性连锁分析和PCR分析等对父母均患异常血红蛋白病的胎儿作产前诊断，可防止严重的珠蛋白肽链结构异常的胎儿出生。

二、珠蛋白肽链合成数量异常(地中海贫血)

地中海贫血(thalassemia)亦译为海洋性贫血，是血红蛋白的珠蛋白肽链有一种或几种的合成受到部分或完全抑制所引起的遗传性HA。

(一)а地中海贫血

a珠蛋白基因缺失或缺陷，导致a珠蛋白链合成减少或缺乏，称为a地中海贫血。主要分布在东南亚，特别是泰国以及意大利、希腊等地中海地区。我国广西发病率为14．9％，广东为4．1l％。

1．静止型或标准型a地中海贫血 如果4个a基因仅缺失1个，表现为静止型；如缺失2个则为标准型。新生儿期血红蛋白电泳Hb Bart(讥)低于5％～15％，几个月后消失。患者无症状。经煌焦油蓝温育后，少数红细胞内有血红蛋白H包涵体。血红蛋白电泳无异常发现。

2．血红蛋白H(HbH)病 4个a基因缺失3个则为血红蛋白H(β4)病。新生儿期血红蛋白电泳Hb Bart达25％，发育中Hb Bart为HbH替代。贫血轻到中度，伴肝脾大和黄疽，少数贫血可达重度。感染或服用氧化剂药物后，贫血加重。红细胞低色素性明显，靶形细胞可见，多少不一。红细胞渗透性脆性降低。温育后煌焦油蓝染色可见大量HbH包涵体。HbH在pH 8．6或8．8行血红蛋白电泳时，向阳极方向移动，泳速快于HbA。

3．血红蛋白Bart胎儿水肿综合征 父母双方均为a地中海贫血，胎儿4个a基因全部缺失。a链绝对缺乏，γ链自相聚合成HbBart(γ4)。临床上表现为血红蛋白Bart胎儿水肿综合征，是。海洋性贫血中最严重的类型。胎儿苍白，

全身水肿伴腹水，肝、脾显著肿大；血红蛋白电泳见Hb Bart占80％～100％，Hb Bart氧亲和力高，致使组织严重缺氧，胎儿多在妊娠30～40周于宫内死亡或产后数小时死亡。

(二)β地中海贫血

β珠蛋白基因缺陷导致β珠蛋白链合成减少或缺乏，称为β地中海贫血。世界上至少有1．5亿人携带一种β珠蛋白基因缺陷。多见于地中海区域、中东各国和东南亚。在我国β地中海贫血最多见于西南和华南一带，其次为长江以南各地，北方很少见。

β地中海贫血是常染色体显性遗传。如果父母双方均为β地中海贫血杂合子，子女的1／4从双亲均遗传到β地中海贫血基因，表现为纯合子(重型)，2／4从父母一方遗传到β地中海贫血基因，表现为杂合子(轻型)，另1／4正常。患者a链相对增多，未结合的a链自聚成不稳定的。聚合体，在幼红细胞内沉淀，形成包涵体，引起膜的损害而致溶血。γ和δ链代偿合成，致HbA2(a2δ2)和HbF(a 2γ2)增多，HbF的氧亲和力高，将加重组织缺氧。

1．轻型 临床可无症状或轻度贫血，偶有轻度脾大。血红蛋白电泳HbA2

大于3．5％(4％～8％)，HbF正常或轻度增加(小于5％)。父或母为口地中海贫血杂合子。

2．中间型 贫血中度，脾大。可见靶形细胞，红细胞呈小细胞低色素性，HbF可达10％。少数有轻度骨骼改变，性发育延迟。

3．重型(Cooley贫血) 患儿出生后半年逐渐苍白，贫血进行性加重，有黄疸及肝、脾大。生长发育迟缓，骨质疏松，甚至发生病理性骨折；额部隆起，鼻梁凹陷，眼距增宽，呈特殊面容。血红蛋白低于60g／L，呈小细胞低色素性贫血。靶形细胞在10％～35％。骨髓红系细胞极度增生，细胞外铁及内铁增多。血红蛋白电泳HbF高达30％～90％，HbA多低于40％甚至O％。红细胞渗透性

脆性明显减低。X线检查见颅骨板障增厚，皮质变薄，骨小梁条纹清晰，似短发直立状。父母双方都有β地中海贫血。

地中海贫血是遗传性疾病，除了根据临床表现和实验室检查结果进行表型诊断外，基因诊断能在DNA水平，转录(mRNA)和转录后(蛋白)水平上对地中海贫血提出诊断意见。

【治疗和预防】

轻型地中海贫血一般不需治疗。对诱发溶血的因素如感染等应积极防治。脾切除适用输血量不断增加，伴脾功能亢进及明显压迫症状者。青少年应采用高量输血疗法，保持血红蛋白在110g／L～130g／L，以保证比较正常的生长发育。为了减少输血反应，可使用滤去白细胞和血小板的浓集红细胞，并可用铁螫合剂去铁胺(deferoxamine)促进铁的排泄。已有地中海贫血患者应用异基因骨髓移植获得成功的报道。虽然轻型患者不需治疗，但患者问婚配可能产生重型的纯合子患儿，产前基因诊断可有效预防严重地中海贫血胎儿出生，故对计划生育和遗传保健有重要意义。

第五节 自身免疫性溶血性贫血第六章溶血

性贫血

自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)系免疫识别功再巨菜乱，自身抗体吸附于红细胞表面而引起的一种HA。根据致病抗体作用于红细胞时所需温度的不同，AIHA分为温抗体型和冷抗体型两种。一、温抗体型AIHA

抗体为IgG或C3，少数为IgM。37℃最活跃，为不完全抗体，吸附于红细胞的表面。致敏红细胞易被巨噬细胞所破坏，部分膜被破坏可形成球形红细胞。IgG和C3抗体同时存在可引起比较严重的溶血。

原因不明的原发性AIHA占45％。继发性的病因有：①感染，特别是病毒感

染；②结缔组织病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，溃疡性结肠炎等；③淋巴增殖性疾病，如慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等；④药物，如青霉素，头孢菌素，甲基多巴，氟达拉宾等。

【临床表现和诊断】

急性型多发生于小儿伴病毒感染者，偶也见于成人。起病急骤，有寒战、高热、腰背痛、呕吐。严重时，有休克、昏迷。多数温抗体型AIHA起病缓慢，成人多见，无性别差异。表现为虚弱及头昏。体征包括皮肤黏膜苍白，黄疸；轻中度脾大(50％)，质较硬，无压痛；中度肝大(30％)，肝质地硬但无压痛。贫血程度不一，系正常细胞贫血，外周血片可见球形细胞。1／3的患者血片中可见数量不等的幼红细胞。网织红细胞增高，个别可高达O．50。急性溶血阶段白细胞增多。约10％～20％的患者合并免疫性血小板减少，称为Evans综合征；骨髓有核细胞增生，以幼红细胞增生为主。

直接法抗人球蛋白试验(Coombs试验)是测定吸附在红细胞膜上的不完全抗体和补体较敏感的方法，是诊断AIHA的重要依据。在生理盐水内，吸附不完全抗体或补体的致敏红细胞并无凝集，因为不完全抗体是单价的。加入完全、多价的抗人球蛋白抗体后，后者与不完全抗体Fc段相结合，起搭桥作用，可导致致敏红细胞相互凝集，即直接Coombs试验阳性。根据加入的抗人球蛋白不同，可鉴别使红细胞致敏的是IgG抗体还是C3。间接抗人球蛋白试验则可测定血清中游离的IgG或C3。

如有溶血性贫血，Coombs试验阳性，近4个月内无输血或可疑药物服用史；冷凝集素效价正常，可以考虑温抗体型AIHA的诊断。Coombs试验阴性，但临床表现较符合，糖皮质激素或切脾有效，除外其他HA(特别是遗传性球形细胞增多症)，可诊断为Coombs试验阴性的AIHA。排除各种继发性AIHA的可能，无病因查到者诊断为原发性AIHA。继发性AIHA必须明确引起溶血的诱发疾病，可依据

原发病的临床表现和有关实验室检查加以鉴别。

【治疗】

(一)肾上腺糖皮质激素

泼尼松1～1．5mg／(kg·d)分次口服。如治疗3周无效，则更换其他疗法。红细胞数恢复正常后，维持治疗剂量1个月。然后缓慢减量，小剂量泼尼松(5～10mg／d)持续至少6个月。82％的患者可获早期全部或部分缓解，但仅有13％～16％的患者在撤除糖皮质激素后能获长期缓解。作用机制：①抑制抗体产生，②减低抗体对红细胞膜上抗原的亲和力，③减少巨噬细胞上的IgG及C3受体，或抑制受体与红细胞相结合。大剂量免疫球蛋白静脉注射或血浆置换术也可取得一定疗效，但作用不持久。

(二)脾切除

脾是产生抗体的器官，又是致敏红细胞的主要破坏场所。温抗体型AIHA切脾后，虽然红细胞仍被致敏，但抗体对红细胞寿命的影响却减小了，术后有效率为60％。间接抗人球蛋白试验阴性或抗体为IgG型者，切脾疗效可能较好。术后复发病例再用糖皮质激素治疗，仍可有效。

(三)免疫抑制剂

指征：①糖皮质激素和脾切除都不缓解者；②脾切除有禁忌者；③泼尼松量需10mg／d以上才能维持缓解者。常用达那唑，霉酚酸酯(MMF，骁悉)，抗CD20的单抗(rituximab，美罗华)，硫唑嘌呤，环磷酰胺等，可与激素同用。总疗程约需半年左右。任何一种免疫抑制剂试用4周如疗效不佳，应改用其他制剂。疗程中须观察药物的不良反应。

(四)贫血较重者应输洗涤红细胞。

(五)继发性AI姒积极寻找病因，治疗原发病。 二、冷抗体型AIHA

冷抗体主要是IgM，是完全抗体，20℃时最活跃。

1．冷凝集索综合征 常继发于支原体肺炎及传染性单核细胞增多症。遇冷后冷凝集素性IgM可直接在血循环发生红细胞凝集反应，导致血管内溶血。临床表现为耳、鼻尖、足趾、手指等部位发绀，受暖后消失。伴贫血、血红蛋白尿等。血清中可测到高滴度的冷凝集素。

2．阵发性冷性血红蛋白尿 患者另有一特殊冷抗体，称为D—L抗体(IgG)，多继发于病毒或梅毒感染。患者遇冷可引起血红蛋白尿，伴发热，腹痛，腰背痛，恶心，呕吐等，反复发作者可有脾大，黄疸，含铁血黄素尿等。其冷热溶血试验(D—L试验)阳性，即20℃以下时冷抗体吸附于红细胞上并激活补体，当温度达37℃时即发生溶血。

保暖是冷抗体型AIHA最重要的治疗措施，输血时血制品应预热到37℃后方可输入。激素疗效不佳，切脾无效，免疫抑制治疗是主要的治疗选择。血浆置换时，需用5％的白蛋白作置换液，以避免血浆中的补体加剧溶血。

第六节 阵发性睡眠性血红蛋白尿

阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal noelurnal hemoglobintlria，PNH)是一种获得性造血干细胞良性克隆性疾病。由于红细胞膜有缺陷，红细胞对激活补体异常敏感。临床上表现为与睡眠有关、间歇发作的慢性血管内溶血和血红蛋白尿，可伴有全血细胞减少或反复血栓形成。

【病因和发病机制】

红细胞膜上有抑制补体激活及膜反应性溶解的蛋白质共有十余种，均通过糖化肌醇磷脂(glycosyl phosphatidyl inosital，GPI)连接蛋白锚连在细胞膜上，统称为GPI锚连膜蛋白。其中以CD55及CD59最重要。CD55在补体激活的C3、C5转化酶水平起抑制作用。CD59可以阻止液相的补体C9转变成膜攻击复合物。PNH患者的红细胞、粒细胞、单核细胞及淋巴细胞上GPI锚连膜蛋白部分

或全部丧失，提示PNH是一种造血干细胞水平基因突变所致的疾病。患者体内红细胞部分正常，部分是对补体敏感的PNH细胞。后者的数量决定了血红蛋白尿发作的频度。

【临床表现】

发病高峰年龄在20～40岁之间，男性显著多于女性。 (一)血红蛋白尿

血红蛋白尿为首发症状者占1／4，尿液外观为酱油或红葡萄酒样；伴乏力、胸骨后及腰腹疼痛、发热等。轻型血红蛋白尿仅表现为尿隐血试验阳性。因为补体作用最适宜的pH是6．8～7．O，而睡眠时呼吸中枢敏感性降低，酸性代谢产物积聚，所以血红蛋白尿常与睡眠有关，早晨较重，下午较轻。此外，感染、月经、输血、手术、情绪波动、饮酒、疲劳或服用铁剂、维生素C、阿司匹林、氯化铵等，也都可诱发血红蛋白尿。

(二)血细胞减少

可有不同程度贫血，中性粒细胞减少及功能缺陷可致各种感染，血小板减少可有出血倾向。有的患者全血细胞减少，称再障-PNH综合征。

(三)血栓形成

血栓形成与溶血后红细胞释放促凝物质及补体作用于血小板膜，促进血小板聚集有关。肝静脉血栓形成(Budd-Chiari综合征)较常见，其次为肠系膜、脑静脉和下肢深静脉。我国患者血栓形成相对少见。

【实验室检查】 (一)血象

因尿铁丢失过多，呈小细胞低色素性贫血，中到重度。血片中有红细胞碎片。半数有全血细胞减少。

(二)骨髓象

骨髓增生活跃，尤以幼红细胞为甚。晚期增生低下。 (三)血管内溶血检查(见第一节) (四)特异性血清学试验

1．酸溶血试验(Ham试验) 患者红细胞与含5％盐酸的正常同型血清混合，pH 6．4，37℃孵育2小时，溶血明显。本试验特异性高，敏感性差。

2．蛇毒因子溶血试验 蛇毒因子能通过补体交替途径，使补体敏感的红细胞发生溶血。本试验特异性强，敏感性优于酸溶血试验。

3．热溶血试验和蔗糖溶血试验 因特异性差，常作为筛选方法。 (五)流式细胞术测CD55和CD59

PNH时，红细胞、淋巴细胞、粒细胞和单核细胞的细胞膜上的CD55和CD59表达下降。

【诊断与鉴别诊断】

有．PNH 临床表现，有肯定的血管内溶血实验室根据；酸溶血、蛇毒因子溶血或尿含铁血黄素试验中有任两项阳性即可诊断。流式细胞术发现粒细胞的CD55和CD59表达下降，是诊断本病比较特异和敏感的指标。本病需与自身免疫性HA，尤其是阵发性冷性血红蛋白尿或冷凝集素综合征相鉴别。有低色素性贫血时，应与缺铁性贫血及血红蛋白病相鉴别。全血细胞减少时，要考虑PNH-再生障碍性贫血的可能。

【治疗】

尽量避免感染、劳累等诱发因素，以免加重PNH的病情。 (一)支持疗法

1．输血 应输经生理盐水洗涤3次的红细胞，以免血浆中补体引起溶血。 2．雄激素 司坦唑醇等刺激红细胞生成，减少输血次数。

3．铁剂 小剂量治疗(常规量的1／3～1／10)，如有溶血应停用。 (二)控制急性溶血

1．右旋糖酐 输入6％右旋糖酐70约500～1000ml有抑制PNH红细胞溶血的作用，适用于伴有感染、外伤、输血反应和腹痛危象者。

2．口服碳酸氢钠或静脉滴注5％碳酸氢钠。

3．糖皮质激素 泼尼松20～30mg／d，缓解后减量并维持2～3个月。 (三)血管栓塞的防治

口服华法林，注意过量使用有出血的危险。 (四)其他

Ecu1izumab是抗C5的单克隆抗体，阻止膜攻击复合物的形成。PNH是干细胞疾病，异基因骨髓移植有可能治愈本病。

【预后】

本病中位存活期约10年，取决于：①对补体敏感的细胞数量；②骨髓增生不良的程度；③血栓形成的程度和频度。脑血管意外、肾衰竭，转变成急性白血病或再生障碍性贫血可引起死亡。少数患者可转化为骨髓纤维化症，或疾病随着时间而减轻，达到不同程度的缓解。

(谢毅)

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