临床放射生物学基础

临床放射生物学基础

临床放射生物学是研究电离辐射对肿瘤组织和正常组织的效应以及研究这两类组织被射线作用后所引起的生物反应的一门学科。它是放射肿瘤学的四大支柱（肿瘤学、放射物理学、放射生物学和放射治疗学）之一，因此从事肿瘤放射治疗的医生必须掌握这门学科的基础知识。

第一章 物理和化学基础 第一节 线性能量传递 一、概念

线性能量传递(linear energy transfer, LET)是指射线在行径轨迹上，单位长度的能量转换。单位是KeV/um。注意，LET有两层含义，其物理学含义为带电粒子穿行介质时能量的损失即阻止本领，而LET的生物学含义则强调带电粒子穿行介质时能量被介质吸收的线性比率。例如，γ射线在穿过细胞核时，以孤立单个的电离或激发形式将大部分能量沉积在细胞核中，引起DNA损伤，其中大部分损伤又能够被细胞核中的酶修复，1Gy的吸收剂量相当于产生1000个γ射线轨迹，故γ射线属于低LET；α粒子在穿过细胞核时产生的轨迹少，但每条轨迹的电离强度大，因而产生的损伤大，这种损伤常常累及邻近的多个碱基对，于是损伤难以修复，1Gy的吸收剂量相当于产生4个α粒子轨迹，故α粒子属于高LET。一般认为10KeV/um是高LET和低LET的分界值，LET值＜10KeV/um时称低LET射线，如X 、γ、β射线， LET值＞10KeV/um时称高LET射线，如中子、质子、α粒子。 二、 高LET射线特性

1.物理学特点：高LET存在Bragg峰，即射线进入人体后最初的阶段能量释放（沉积）不明显，到达一定深度后能量突然大量释放形成Bragg峰（即射线在射程前端剂量相对较小,而到射程末端剂量达到最大值），随后深部剂量又迅速跌落。

2.高LET生物效应特点：(1) 相对生物效应（RBE） 高，致死效应强，细胞生存曲线的陡度加大；(2) 氧增强比(OER)小，对乏氧细胞的杀伤力较大；(3) 亚致死性损伤的修复能力小，细胞生存曲线无肩部；(4)细胞周期依赖性小，高LET能够杀伤常规放疗欠敏感的G0 期和S 期细胞。

图01 不同LET的细胞存活曲线

如图01所示，1.相等照射剂量的情况下，随着LET值的增加，细胞杀伤作用增强，2. 随着LET值的增加，细胞存活曲线变得越来越陡峭，曲线肩部越来越小。

表 不同类型和不同能量的电离辐射的传能线密度 辐射类型 γ线 X线 β粒子

粒子动能传能线密度

辐射类型

（MeV） （keV/μm） 1.17～1.33 8 250kVp 3 0.0055 0.01 0.1

0.3 0.2 2 0.3 5.5 4.0 0.7

中子 质子 α粒子

粒子动能传能线密度

（MeV） （keV/μm） 4 14 0.95 2.0 7.0 340 3.4

17 12 45 17 12 0.3 130

1.0 2.0

0.25 0.21

5.0 27

90 25

第二节 相对生物效应

产生同样的生物效应时，标准射线的剂量与测试射线的剂量的比值称为相对生物效应（relative biological effect，RBE）。公式为：

式中，Dref是标准射线的剂量，Dtest是产生同样的生物效应的测试射线的剂量。

标准的光子线是250keV的X射线或60Coγ射线，从放疗的角度来说，以60Coγ射线作为标准射线更具有优势，因为后者杀死细胞的效应比前者低15%。250keV的X射线或60Coγ射线的RBE＝1。一般用RBE来比较高LET与低LET的辐射效应，目前RBE更多地被用来比较高剂量率X线与低剂量率X线的辐射效应。

注意，1.不同类型的射线，即使照射剂量相等，也不会产生相同的辐射效应，2.RBE的增加本身并不能使治疗获益，除非能够使得正常组织的RBE小于肿瘤。影响RBE的因素有： 辐射类型（LET大小），辐射剂量，分次剂量及照射次数，剂量率。

LET与RBE关系： RBE起初随LET的增加而增加，当LET≈100 keV/μm时，RBE达到最大值，当LET＞100 keV/μm时，由于过度杀伤作用（overkill effect）或者能量的损失（wasted energy），RBE下降。图00是LET与RBE关系示意图，表00是各种电离辐射的相对生物效应数值。

图00 LET与RBE关系

表00 各种电离辐射的相对生物效应 辐射种类 X，γ β 热中子 中能中子 快中子 α

重反冲核

相对生物效应 1 1 3 5～8 10 10 20

第三节 自由基

正常的细胞活动可以有自由基（free radicals）的生成与清除，少量并且控制得宜的自由基对人体是有益的，过多活性的自由基则导致人体正常细胞和组织的损伤。放射线对生物分子的损伤主要与自由基的生成密切相关。自由基是指能独立存在的，核外带有一个或一个以上未配对电子的任何原子、分子、离子或原子团。未配对电子即为单独占据原子或分子轨道的电子。简单地说，只要有两个以上的原子组合在一起，它的外围电子就一定要配对，如果不配对，它们就要去寻找另一个电子，使自己变成稳定的元素，这种不成对电子的原子或分子叫做自由基。自由基的主要特性是化学不稳定性和高反应性，其对生物分子的作用主要表现在两个方面，即对DNA的损伤和对生物膜的损伤。 第四节 氧效应与氧增强比 一、氧效应:

1909年，Gottwald Schwarz首次发现了一种放射生物现象，试验显示镭敷料器放在动物前臂上产生了皮肤放射反应，但如果把镭敷料器紧压皮肤使局部血流减少的话，则皮肤放射反应可以减轻，他当时不知道这一现象是由于缺氧所致。1910年，Muller发现在应用热疗法增加局部组织血流时，局部组织（氧合充分）更易受辐射损害。20世纪50年代初，Gray提出乏氧是放射抗拒的主要原因。1951年，Read的研究证实分子氧通过放射化学机理的方式能够使细胞增敏。

氧效应（Oxygen effect）指细胞受到X、γ射线照射时，由于氧分子的存在与否而出现生物学效应的增减现象。电离辐射被生物体吸收产生了自由基，自由基打断了靶分子（如DNA）的化学键，从而启动了一系列引起生物损伤的事件。X线所致的生物效应有三分之二是通过自由基介导的间接作用产生的，如乏氧，DNA上的自由基引起的损伤可以得到修复，如果有分子氧的存在，DNA与自由基发生反应，那么，这种放射损伤就被固定下来或者放射损伤无法修复，称之为“氧固定假说” (oxygen fixation hypothesis)，其过程如图所示。氧固定假说的确切作用机理尚不完全了解，但氧作用于自由基这一观点被公认。

氧固定假说的过程 肿瘤细胞的乏氧 一、 氧增强比

氧增强比（Oxygen Enhancement Ratio, OER）：指缺氧条件下引起一定效应所需辐射剂量与有氧条件下引起同样效应所需辐射剂量的比值。

高剂量的低LET（χ、γ、β）射线的OER=3.0，当剂量≤3Gy时，OER减少。注意，这一剂量范围正好是临床分次照射的剂量范围。

氧增强比（OER）与LET的关系：OER随着LET增加而下降，当LET = 150 keV/μm时，OER=1.0。图00为低LET和高LET与OER之间的关系，图00为不同LET的氧效应比较，

用细胞存活曲线表示，虚线代表氧合充分的细胞，实线代表乏氧细胞。

图00低LET、高LET与OER之间的关系

图000 X 线、中子和粒子的氧效应比较 第五节 治疗增益

放射治疗的目的在于肿瘤组织受到足够的照射剂量以杀死肿瘤细胞，而正常组织受到尽量低的照射剂量以免引起并发症。治疗增益（Therapeutic Ratio ，TR)是指肿瘤控制概率（tumour control probability ， TCP）与正常组织并发症概率（normal tissue complication probability， NTCP）的比值。显然，只有当TCP＞NTCP时才能达到放射治疗的目的，通常TCP ≥ 0.5 ，而NTCP≤0.05。

TR主要与以下因素有关：剂量率，射线LET，是否使用了放射增敏剂或放射保护剂等。下图是表示TCP、 NTCP与剂量关系曲线，左侧曲线表示TCP，右侧曲线表示NTCP，两条曲线的距离（即治疗窗）反映了治疗的获益。如果曲线左移，意味着获得了较高的肿瘤控制概率而正常组织并发症概率较低；如果曲线右移，意味着正常组织能够耐受较高的照射剂量而并发症较少，放射治疗应该尽量拉开两条曲线的距

离。 图00 治疗增益原则

第二章 电离辐射生物学效应

电离辐射将能量传递给生物体引起的任何改变，统称为电离辐射生物学效应。放射线可分为带电粒子(α,β粒子及质子)和不带电粒子(X,γ射线及中子等)，它们的生物机体作用原理是相同的, 但由于不同射线的电离能力不同, 对组织损伤的程度有所不同。中子,α和β粒子电离能力强, 在组织中电离密度大, 故产生的生物效应较相同物理当量的X射线或γ光子大得多。

第一节 细胞辐射损伤作用的方式

生物体或细胞的主要分子成份为生物大分子及其周围的大量水分子，射线作用于这些主要分子，引起生物活性分子的电离和激发，从而产生包括细胞放射损伤在内的生物效应。直接作用和间接作用主要是对重要大分子的损伤而言。 一、直接作用

直接作用（Direct action）指电离辐射直接和细胞的关键靶起作用，引起靶原子电离和激发，从而启动一系列的物理化学事件，最终破坏机体的核酸、蛋白质、酶等具有生命功能的物质。DNA是射线作用的最终靶点，高LET射线的吸收主要以直接电离的方式进行。 二、 间接作用

人体细胞中80%是水，因此一个细胞可以理解为水溶液。电离辐射首先直接作用于水，使水分子产生一系列原发辐射分解产物，辐射分解产物再作用于生物大分子，引起生物大分子的物理和化学变化。

间接作用产生如下几个效应：1.稀释效应，一定数量的电离辐射产生固定数量的自由基,如果是间接作用,失活溶质分子数与固定数量的自由基有关，与溶液浓度无关。2.氧效应， 3.保护效应，受照射生物体系中由于有其它物质的存在，使辐射对溶质的操作效应减轻。4. 温度效应，机体处于低温或置于冰冻状态可使放射损伤减轻。

注意，间接作用可以通过化学增敏剂和放射保护剂修饰。X、γ射线等低LET射线的吸收主要以这种间接电离的方式进行。

细胞放射反应可以分如下三个步骤或者三个过程来理解：

1.光子与组织的分子或原子相互作用（光电效应，康普顿效应，电子对效应）产生高能电子。此过程发生在物理学范畴中，生物效应的时标（Time-scale）约10-15秒。 2. 高能电子穿过组织时使水产生自由基。此过程发生在化学范畴中，生物效应的时标约10-10秒。

3. 自由基破坏DNA化学键，使DNA结构发生改变，引起生物效应。此过程发生在生物学范畴中，生物效应的时标在几小时、几天或几年。

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