【免费】代谢组学在中医药现代化研究中的应用

代谢组学在中医药现代化研究中的应用

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天津药学

Taj P am c 20 i i h r ay 0 9年 nn

第 2卷第 1 1期

2潘洁， 5王远光，韩晓翌，中药新剂型一向制剂的应用.等.靶时珍国医

国药，07,8 8:0 3 20 l ( )2 2

代谢组学在中医药现代化研究中的应用孙国珍(天津市中心妇产科医院，天津摘要 3 05 ) 0 0 2

代谢组学的出现，中医药现代化研究提供了强有力的手段。运用代谢组学方法在评价中药的疗效、全给安

性、筛选种质资源、药代动力学以及方证相关的机理研究等领域展示了在中医药现代化研究中不可替代的优势地位，随着代谢组学的应用，必将大大加速中医药研究的现代化进程。 关键词代谢组学，中医药现代化，安全性评价，药代动力学文献标识码： A文章编号：065 8 (09 0 -060 10—6 7 2 0 ) 1 5 -3 0中图分类号：9 9 R 6

代谢组学是后基因时代出现的一门新兴“学”组

能为淫羊藿的主要药效物质基础。进而对大鼠体内基

学科，学科能用反映整体的代谢物图直接认识生理础代谢物谱、该‘肾阳虚大鼠代谢物谱及给淫羊藿后大鼠

和生化状态。代谢组学是新药研究开发的重要组成部体内代谢物谱进行比较研究，寻找与肾阳虚大鼠相关的生物标记物，现淫羊藿可使肾阳虚大鼠代谢网络发药筛选、安全性实验等领域。在现代中药研究中，代谢得以修复，由此探讨了淫羊藿补肾作用的机制及药效组学在药物有效性和安全性、中药资源和质量控制研物质。分，该学科的应用范围涵盖了新生物标志物的发现、新

究等方面具有重要的理论意义和应用价值¨。 J

2评价中药的安全性

国际创新药物研发新药费用成本估计 8亿美元左 1评价中药药效代谢组学已经被应用于评价实验动物或临床患者右，概念到销售大约 1左右，从 5年主要原因在于难以对外源性刺激 (物 )药所产生的一系列代谢过程、作用在基因调控下发现不同种属的相关生物标示物，而从机制和靶器官效应等方面。将代谢组学技术应用到中不能有效地剔除研发过程中潜在的失败药物，得药使

药的整体药效评价、作用机制及药物在体内的“ i指代胄{

物的研发周期过长，本

过高。代谢组学将可能提高成

纹图谱”研究，不仅可监测药物本身在体内的代谢变化早期筛选的准确率，药物研发阶段大大缩短药物研在过程，更重要的是可以通过观察药物所引起的内源性发周期 j。英、国家联合开展的 C ME美 O T研究计划目前美国食品药品管理局 ( D也 F A)代谢物的变化，测体内生化过程和状态的变化，而已取得突出成绩，推进推断中药的作用机制，用代谢物的终端性信息，利寻非常慎重地采纳代谢组学研究成果，可代谢组学评认

找或阐明药物作用的靶点或受体。 王喜军等研究了茵陈蒿汤干预 C 1诱导肝损 C

价药品安全性的科学意义。

体内某种生物分子或代谢物的动态变化可以作为

伤大鼠的尿液代谢表型变化，察其代谢组的回调趋毒性损伤的评价指标。血浆或尿液代谢物的“体模观整势，借助超高压液相色谱串联飞行时间质谱仪分析系式”“纹”或指比单一靶标具有更好的一致性和预见统和主成分分析方法，晰表征大鼠肝损伤的 5个内性。高场核磁共振 ( MR)明 N与模式识别技术的应用，使源性生物标记物，结合系统生物学的理论还原肝损并

代谢组学成为现实。这种技术可以无伤害地观察动物

伤的机制和实质，以及茵陈蒿汤对肝损伤的防治机理，解释。

生理状态，态评价药物毒性效应。与毒理基因组学动代从代谢组学角度对经典方剂防治肝损伤给出全新及蛋白质组学技术相结合，谢组学可以从基因型到表型完整地评价药物的毒性。 中药的肾脏毒性问题已经引起了广泛的关注，但的研究还局限于中药某单一化学成分的肾毒性研究， L等采用 U L/ S结合多元统计分析方法对 i PC M导的肾虚证大鼠代谢物谱的影响进行了初步研究。通

补肾中药淫羊藿的药效物质组学及其对氢化可的松诱研究还不是很全面，受实验手段及条件的限制，其机制过比较正常组、型组及淫羊藿醇提取物给药组大鼠而代谢组学为中药安全性研究提供了崭新的技术模 的血清及尿样的代谢谱，现淫羊藿苷和朝藿定 c可手段。发}收稿 E期：0 80 -2 l 2 0 -

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赵剑宇等应用代谢组学技术方法研究了染中药植物提供了一种全新的宏观研究方法。 关木通毒性的大鼠尿液的代谢改变及其与靶器官毒性的相关性。分 3个剂量组 ( 6 3、8g生药/ g· ) 3、2 2 k d 样，进行 1 H—N MR谱测定。实验结果表明，毒后的染

Muc rh等采用 H L P C—MS对黄芩代谢成分进行研究，发现了 200个成分，其中的 7 1个成分进行 0对 8 Km等对 3种不同种属麻黄植物进行了核磁氢 i

对雄性 Wia大鼠连续 6d灌胃给药，集 1 sr t 收 2h的尿鉴定，而为筛选、价优良品种建立了筛选模型。从评

大鼠尿样中氧化三甲胺、牛磺酸迅速下降，柠檬酸、肌酐、酮戊二酸等代谢物也有不同程度的下降；酸、 2一乙 丙氨酸则显著上升。主成分分析结果表明，药组与给对照组的代谢谱有明显差异，造成组问差异的主要而影响因素是乙酸、化三甲胺、氨酸和牛磺酸的变氧丙化。乙酸、氨酸的显著上升表明动物出现了肾小管丙坏死，以前报道的肾脏病理和血浆生化改变相一致。与

谱指纹图谱分析，通过主成分分析找到了其间的代谢物差异，明指纹图谱分析是植物化学分类学的一个证有力工具，为其全面质量控制带来了可能。并4方证相关的机理研究

代谢组学研究“谢指纹图谱”不仅研究药物本代，

身的代谢变化，且主要是研究药物引起的内源性代而谢物的变化，直接反映体内生物化学过程和状态的更

代变阐关木通对动物的毒性作用有着明显的剂量依赖性。上变化。通过认识体液“谢指纹图谱”化的原因，述实验结果表明，关木通能够对肾脏造成损害，大鼠明药物作用靶点或受体¨ 且…。罗和古以 N MR和生物信息学等现代技术，通尿液的代谢物谱与关木通毒性作用强度密切相关。 李建新等利用代谢组学方法研究了雷公藤甲素过对血液代谢组的分析，次用代谢组学方法研究慢首肝郁脾虚证 )及逍遥散的作用机理；次首的肾脏毒性。分两组对

雄性 S D大鼠每天早晨 8时灌性束缚应激 (胃给予雷公藤甲素 ( . g k· )连续给药 7d 0 4m/ g d,,

从代谢组学的角度证明慢性束缚应激大鼠模型与中医

进对照组给予色拉油。用代谢集尿装置收集 7d的尿肝郁脾虚证的对应关联性。同时，一步发现慢性束 肝代胆液，进行 1 H—N MR谱测定。实验结果表明：公藤甲缚应激大鼠模型 (郁脾虚证 )谢表现为乳酸、雷 NC饱血不 HD 素对大鼠具有明显的肾脏毒性。其对。的损伤部位碱、A、和脂肪酸、糖上升，饱和脂肪酸、 L肾脏和 34 p等化合物含量降低。其代谢产物标志物 .4pm及其过程表现为第 1日即可观察到肾皮层 s l受损伤，然后是肾乳头，最后肾脏皮层 S 3段受到损伤。醋酸、 可能是乳酸、碱、 A、和脂肪酸、糖、饱和脂胆 N C饱血不乳酸、氨酸为肾脏皮层 S甘 1段毒性标记物，菜碱、甜二肪酸、 D、. p等化合物。慢性束缚应激动物 H L 34 pm甲基甘氨酸为肾乳头、酮为肾脏皮层 S丙 3段的毒性标模型发生的代谢终产物的改变以脂类物质更明显。首记物。其中以醋酸盐、菜碱和丙酮最为显著。P A甜 C 次从代谢组学的角度证明逍遥散的作用显示出多途多靶点、向调节特点。逍遥散可使代谢终产物乳双分析表明，药组和对照组能够被完全区分。这些代径、给

胆 N C饱血不谢物的变化说明大鼠尿液代谢组学分析能够较好地反酸、碱、 A、和脂肪酸、糖下降，饱和脂肪酸、 D、.4pm等化合物含量升高， H L3 4 p表现为明显的映雷公藤甲素的肾毒性特征，并对毒性作出早期预测。3筛选中药种质资源

调节代谢终产物的效应。而且 2程的疗效优于 7 1d疗

生物的个体特征除决定于先天遗传因素外，受 d疗程。因此从代谢组学的角度来研究慢性束缚应激还其存环境的诸多影响，些内外因素决定了生物个体模型及逍遥散的作用机理，富了慢性束缚应激大鼠这丰的总体特征——代谢表型。应用代谢组学技术研究中模型、中医肝郁脾虚证、医肝主疏泄的生物学内涵，中 药种质资源

代谢表型，为中药资源的可持续发展和初步揭示了逍遥散的作用机理。首次发现逍遥散中挥将发油成分对慢性束缚应激大鼠模型的代谢终产物的调利用提供科学根据和保障。 齐炼文等把植物不同生长期含有的不同化学物节可能有负面影响。证明代谢组学方法还可能用于有 。探质作为一个整体，用代谢组学技术对药材的整体代效药物组分的鉴别和度量，索出一种研究中医方证应新途径。 谢物组进行考查，于评价药材的质量，此，谢组相应理论的新方法、用因代蒋宁等[ 1为研究快速老化模型小鼠 (A的快 S M)学技术在药用植物 (中药 )究中有着巨大的潜在应研用价值。 对有重要药用价值的植物，如人参、豆杉、春红长花等进行代谢组学研究， 4种组学相互结合，将将基因蛋白代谢物联系成为一个有机体，信会将药用植物相研究提升到一个前所未有的深度，为真正深入研究也

速老化亚系 ( A 8)及同龄抗快速老化亚系 S MP

植物代谢途径和关键调控位点，一步开发利用药用进

(A R ) S M 1代谢产物的差别，观察六味地黄汤 ( w) L及八味地黄汤 ( W ) S MP B对 A 8代谢产物的影响，比较二方剂的作用机理， 1以 2月龄雌性和雄性 S M A R1及 S M 8为动物模型，胃给予 L和 B 1个月后， A P灌 W W采集血清，应用代谢组学的主要研究技术——核磁共振

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方法测定核磁共振谱，检测血清中的代谢产物，主成分些问题的关键。中药治疗疾病的整体调节理论的认分析法处理代谢组学数据。结果提示， A 8可能存识，为中药现代化研究瓶颈，代谢组学正是研究 S MP已成而

在糖酵解代谢障碍、葡萄糖代谢下降而引起的能量代肌体在外界作用下形成的代谢分子集合，利用这种并谢障碍，胆碱能代谢低下及脂类代谢紊乱。L和 B W W集合分析外界作用对肌体的整体功能的影响，因而对均能够对 S MP A 8的血清代谢产物产生影响，示 L提 w于研究中药的整体调节作用，多成分、靶点作用等有

多

和 B能够在代谢网络的多个节点上对 S M 8的代巨大的潜力，有利于解决世界关注的中药安全性 W A P也。谢紊乱起到调节和改善作用，深入研究 L和 B为 W W问题¨ 的作用机制及肾阴虚、阳虚的现代生物学基础提供肾参考文献

了新的线索和依据。 5中药药代动力学研究

1刘昌孝.代谢组学助推中药现代研究.医学研究杂志，07,6( ) 20 3 6:1

2王喜军，孙文军，孙晖，等.C 1 C诱导大鼠肝损伤模型的代谢组学及茵陈蒿汤的干预作用研究.世界科学技术一中医药现代化，06, 20 8( )11 6:03 L ,L iF M uX M,L uH i P,e 1 h r e t .A p a ma omea o o e t d nt e a tb n misu yo h t ea e t a i a d me a oi f c s o i— m d u b e io n m h r p u i b ss n tb lc e f t f Ep c e e i m rv e r uM￣i .On h d o ots n m1 y rc rio e— i d c d r t u i g UP C—MS. B o d n u e a sn L i me

中药药代动力学大都采用其某一标志性化合物进行，不是某一单味中药或复方中药的药代动力学。而 从代谢组学的视点，跟踪分析其在动物或人体内的变化，过比较分析体外和体内色谱指纹图谱的异同，通不

但能够对中药活性组分进行筛选，且还可获得单一而药材或复方的相应主要活性成分或其代谢产物的代谢浓度曲线，立高通量的、于中药整体特性的药代动建基力学研究新方法，确定中药制剂的给药时间与剂量，对

C rm t, 07, 1( ho ao￣ 20 2 4):9 374 Nih lo c os nJK,C n l ,Ln o e 1 Mea o o c:A lt r o el J id nJC,ta. tb n mis y paf m of r su yn d u tx ct a d e e u ci n Na Re D g o t d i g r g o ii y n g n f n t . o t v m Di o s v, c 2 0 0 2,1: 53 1

都是很有参考价值的信息。 目前发表的代谢组学研究文献主要应用于毒理研究和药物安全性评价

,生理和病理模型鉴别和确证在上应用也较多，但在药物作用机理的研究上较少，而在中药作用机理研究上更为少见。

5赵剑宇，颜贤忠，彭双清.利用代谢组学技术研究中药关木通的肾毒性作用.世界科学技术一中医药现代化， 07,( )5 20 9 5:4 6李建新，华嘉，何翠翠 .中药毒性的代谢组学研究 (I)雷公藤甲素：的。肾脏毒性.亚太传统医药，0 7 3 7:l 2 0,( )4 7齐炼文，李萍，赵静.代谢组学与中医药现代研究，界科学技术一世 中医药现代化，0 6 8 6:9 20,( )78 Muc ,Ru aig e rh SJ p sn h H P,God nweD,e 1 tb l ca a· oeo t .A mea oomi n l a

高荣等利用基于毛细管电泳的代谢指纹图谱法研究了大鼠炎症模型并比较银黄注射液和口服液的抗炎效果。对获得的 10份尿样代谢指纹图谱进行峰 5平移校准和数据自标度化，主成分分析得到 P A得对 C分总图，明两种给药方式均能产生明显的疗效，两表且

yiom dcnl iesyn a g i( ctl r aia niG og) s f eiiadvrt Hun—qn Sueai b l s er s i i l a ee s ig n tp s e oy e:d s o e y o o e c mp u d . l n l Re ic v r f n v l o o n s P a t Cel p,2 0 0 4,2 3

( ) 49 6: 19 Ki K,Ch i,E k l n C,e 1 n H o YH r ee s ta .Me a oi n e p i tn h - t b l f g r rn ig o Ep e ci f d a p c e sn l— NMR p cr s o y a d p n i a o o e ta ay r s e is u i g - H s e to c p n r cp lc mp n n n l - i

者的疗效相当。通过对基于毛细管电泳的尿样代谢指纹图谱的代谢组学研究方式，功地对炎症造模前后、成 服用银黄制剂前后、射和灌胃的给药途径及注射液注和口服液的疗效等不同的代谢表型进行有效的区分，而生理差异则可以忽略，找出了相应的生物标志物并的特征峰。与传统的药物动力学和药效动力学的研究

s .C e h

r u,0 5 5 ( ) 1 5 i s h m P am B l2 0, 3 1: 0

1刘昌孝. 0代谢组学的发展与药物研究开发.天津药学，0 5 1 ( ) 2 0,7 2:l

1罗和古. 1基于代谢组学的逍遥散方证相关的机理研究 .北京中医药大学博士研究生学位论文 .0 7 4 7 20 .1— 3

1蒋宁， 2周文霞，张永祥 .应用代谢组学方法研究比较六味及八味地黄汤的作用机理 .中药药理与临床，07, 3 5:5 20 2 ( )4

方法相比，代谢组学的研究思路更接近中医药理论，分析更为快捷和全面，结论更为可靠，一种非常有潜力是的研究中药作用机制的有效方式。

l梁逸曾， 3余雁，易智彪，代谢组学与中药现代化.等.中国医学科学院学报，07,9 6)8 3 20 2 (:2

l高荣.银黄注射液和银黄口服液在大鼠体内的药动学一药效学研 4究和代谢组学初步研究 .四川大学博士学位论文.07 8 9 20 .7— Ol L u C X,L 5 i i C,l ,ta . in f a c fmea o o c n r gd s An D H e 1 S g i c n e o i tb n mis i d u i·

传统中药仍存在许多关键性的科学问题未取得突破性进展，中药的体内作用物质基础、效与毒性评如药价、多靶点机制研究等，因此严重阻碍了中药现代化与国际化进程，寻求新的研究思路与研究手段是解决这

cv r n e eo me t Asa u tb Phr c kn t2 0 o e a d d vlp n . in J Drg Mea amao ie, 0 4,4 y

( ) 8 2:7

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