类疾病的生化和分子遗传学

类疾病的生化和分子遗传学

人类疾病的生化和分子遗传学

先天性代谢病

类疾病的生化和分子遗传学

本章内容提示 先天代谢病的类型 几种疾病发病分子机制、疾病相关

基因定位、疾病的遗传方式。氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症2

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一、“先天代谢缺陷”概念提 出

1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题 为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了 四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了 生化遗传学这一领域

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尿黑酸尿症 临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘

退行性关节炎——褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀(内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致)

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临床症状 新生儿和儿童期：

尿黑酸尿是唯一的特点； 成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸 增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐 黄病(ochronosis),如果累及关节的 话则进展为褐黄病性关节炎 (ochronotic arthritis)。5

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推测病因代谢 转化

正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→ 另一代谢产物→不蓄积

尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa ↓ 尿黑酸↑—//→另一代谢产物 ↓ 大量贮积，尿中排出

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实验分析尿黑酸患者 服食尿黑酸→尿中定 量排出 高蛋白饮食(含苯丙Aa、 色Aa)→内源性尿黑酸↑服食尿黑酸→不排出 高蛋白饮食(含苯Aa、 色Aa)→无尿黑酸检出

受试者正常人→

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证实病因——尿黑酸氧化酶

缺乏

假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。 苯丙Aa ↓苯丙Aa羟化酶 酪Aa ↓酪Aa氨基转移酶 p-羟基苯丙酮酸 ↓ p-羟基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 ↓尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸8

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尿黑酸症遗传学分析 尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症

家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄 妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了 条件 是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。 正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所 必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其 影响最初的线索。所以Garrod的工作预言了 “一个基因一种酶”的假说。9

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二、先天代谢缺陷产生机制1、 酶活性异常的遗传基础 1)结构基因突变——酶结构改变，稳定 性降低，酶动力学改变。 2)调节基因突变——酶合成速率下降， 催化活性降低， 3)翻译后修饰加工障碍——酶催化中心 不完善，活性下降。

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代谢异常机理

Gene

transcribtion

AB

BC

C/D

mRNAtranslatin

Enzyme S(底物 ) A↑ B↑ C↑ D↓

E

F 代谢旁路开放11

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二、先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病： PKU 白化病

糖代谢病：半乳糖血症

糖原贮积症

嘌呤代谢病：自毁容貌综合征

受体蛋白病：家族性高胆固醇血症

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☆

苯丙酮尿症

发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多 遗传方式：AR 缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶

遗传基因定位：

PAH基因 12q24.1

全长90Kb,13个外显子，12个内含子。 目前已发现近200种错义突变13

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临床症状：

本病经典型以智能发育不全为主要特征 。 旁路代谢产物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸 ↑ 从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊 气味 黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅 神经递质生成受影响，患儿智力低下。治疗：低苯丙氨酸饮食 早期治疗以避免神经系统损伤， 减少智力损害 生化手段可作新生儿筛查14

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苯丙氨酸、酪氨酸代谢黑色素

苯丙氨酸

酪氨酸

多巴

儿茶酚胺 甲状腺素

苯丙酮酸 苯乙酸 苯乳酸

尿黑酸乙酰乙酸

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☆

白化病Albinism

发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏 遗传方式：AR 缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色

素缺乏

遗传基因OCA1定位：11q14-q21

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临床症状：皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素 视物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌

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白化病 Albinism

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半乳糖血症(Galactosemia)#发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积 和排出

#遗传方式：AR #临床表现： 婴儿哺乳后呕吐、腹泻、 对乳类不耐受，继而出现肝硬化、 白内障、智力低下等症状19

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/5sbi.html