冻干粉针剂产品可见异物的影响因素及其控制

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中国药事 2 1 0 1年第 2 5卷第 3期

冻干粉针剂产品可见异物的影响因素及其控制付丽杰，杨丹凤，刘桢 (青岛正大海尔制药有限公司，青岛 260) 613摘要： 目的通过分析影响冻干粉针剂产品可见异物的因素，制定减少可见异物的方法，提高冻干粉针

剂产品的质量。方法从影响可见异物的工艺用水、原辅材料、西林瓶胶塞、料液过滤系统、空气净化系

统等方面进行分析。结果与结论在生产中按以上方面加以解决以控制可见异物，提高了产品质量。关键词： 冻干粉针剂；可见异物；影响因素；控制文献标识码：A 文章编号：1 0—7 7 ( 0 1 30 9—3 0 27 7 2 1 )0—2 20

中图分类号：R9 4 9 7 1 5;R 2 . 1

If e c atr n o t l f i beF ri t r nF ez-r dP w e rIjci nl n eF c s dC nr s l oe nMat ree i o d rf net n u o a ooV i g ei d e o o F ie u Lj,Ya gD ne ga dIuZ e ( n d oC iti i h r cu i l o, t. i n a fn n i h n Qig a haa Hae P amae t a C . L d,Qig a 6 1 3 r c n d o2 6 0 )

A S R C Obet eB n lz gtei le c atr f i be oeg t r nfez— r dp wd r B T A T: jci ya ay i h f n e coso s l frinmat reed i o e v n nu f vi ei efr net n t e e pi rv dmeh d n r v h u l yo reed i o e o jcin o jci, od v l mp o e t o sa d i o et eq ai ffez r d p wd rfri et . i o o mp t e n oM eh d o e s t o s Pr c s wa e, bu k n e cpint tr l a d x i e s, v a s o e, lq d i r ton y t m s, ar urfc ton i l t pp r i ui fl a i s s e t i p iia i s t m s a S o we e n l z d Re u t a d ys e nd O n r a a y e . s ls n

Co c u in Th p o c s u lt c n e m p o d y n l so e r du t q a iy a b i r ve b

c n r l n n le c a t r fvsb efr in matri r e ed id p wd rf rijcin o tol g if n efco so ii l o eg te n fe z re o e o n to . i u e

K Y W O D: fez r dp wd r o jcin i befrinmatr if e c atr; o t l E R S reed i o e ri t;vs l o e te; nl n efcos c nr e f ne o i g u o

冻干粉针剂产品中的可见异物是一直困扰药品生产者、使用者、管理者的质量问题。本文结合实

( )配料、洗瓶、洗塞用水使用 0 4或 2 .50 2/的滤过滤。 .2 m￣

际工作浅谈对可见异物的控制。1工艺用水

2原料和辅料原料和辅料的质量决定了成品质量。当原辅料

在冻干粉针的丁艺生产中，需要使用大量的工艺用水。从配料、灌封系统的清洁、洗瓶用水、到

中含有一些不溶性或大分子杂质时，会使成品产生白点、白块等。而控制原料和辅料本身质量可以提高成品质量。 控制措施： ( )原辅料采购质量控制：首先，冻干粉针剂 1

配料用溶剂都离不开纯化水或注射用水。特别是注射用水是用来溶解原料和最后冲洗工器具和设备。纯化水和注射用水的可见异物直接影响产品的质量和可见异物。纯化水一般为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制得的供药用水，注射用水为纯

生产用原辅材料应为注射用级别；其次，货比三家应选择质量好的正规大生产企业的原辅料；第三，

化水经蒸馏所得的水。纯化水和注射用水生产设备构造复杂，制造与输送管道长，产生的异物都将直接影响产品的可见异物。 控制措施：( )为了保证生产用纯化水和注射用水产生可 1

应注意原辅料包装须严密、完整无损、无结块。每批原辅料应附有厂家检验报告单，人厂后应依据《中国药典》及其有关技术标准规定，对其进行全项检验，检验合格后方可投入使用。( )原辅料使用方法：如活性炭在酸性溶液中 2

吸附力较强，因此在药液配制时加入适量酸，控制

见异物，应注意蒸馏器的构造、操作方法与T作环境的清洁卫生，制造与输送蒸馏水的管道应定期清洗、消毒。

药液的 p值有利于控制药液的可见异物。活性炭 H

的用量根据药物性质确定使用量。活性炭的临界吸

作者简介：付丽杰，本科，工程师；Te:( 5 2 8 3 2 7 Emal i dja l 0 16 cm l 03 )8 9 9 5; i a e n O@ 2.o:t n u

中国药事 2 1年第 2卷第 3期 01 5附温度为 4~ 5￣ 5 0 C,所以一般采用一定温度下的

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有脱落。清洗过程中加入的用以润滑胶塞的硅油虽经漂洗仍会造成微粒增多。 控制措施： ( )每批胶塞清洗前，检查注射用水和漂洗水 1的澄明度。

保炭方法，保持活性炭在药液中的最大活性，提高其吸附能力。3西林瓶、胶塞

3 1西林瓶的因素 .

3 1 1西林瓶本身的质量 ..西林瓶本身有裂纹，经灭菌后可能出现玻屑。 不同生产厂家的西林瓶的质量不同，对产品的可见异物有不同的影响。 3 1 2西林瓶的清沽 ..西林瓶经过超声波清洗后，可能由于超声波的大小、水温、水压、压缩空气、水质等方面素的

( )选用免硅化的胶塞，找出最佳的清洗方 2法，控制漂洗温度，检测清洗水的不溶性微粒。

( )使用过的胶塞如与药液接触应报废，未与 3

药液接触的内包材应重新清洗灭菌使用，并控制清洗灭菌次数。4容器具及管道生产过程中，凡接触药液的容器具都会给药液

影响，造成洗后瓶质量不合格或有毛点存在，经隧道烘箱后炭化形成黑点。西林瓶清洁不彻底，特别是黏着于瓶壁的麻点或玻屑等不易清洁干净，而在灌装后往往脱落，但存冻干后不一定能被检出，造

带入微粒和细菌，容器、管道虽然采用不锈钢材

质，但经过多次清洗灭菌仍有被锈蚀、被浸泡脱铁的现象，直接影响产品的可见异物。控制措施： ( )药液粘性大、冷却后容易结晶析出的产品 1

成存在可见异物的隐患。3 1 3西林瓶的灭菌 ..

生产结束后，立即用注射用水冲洗管道，直至可见异物合格。

隧

道烘箱不干净或者高效送风口出现安装不好和泄露，也会造成瓶内有黑点和毛。生产时，西林

( )容器具清洁、灭菌。每批生产后拆卸管道 2和胶塞上料斗，所用容器、配料管和管道用 3 G氢氧化钠溶液浸泡，然后用纯化水和注射用水冲洗干净。5料液过滤输送系统冻干粉针剂的料液过滤输送系统为一个密闭的系统，影响可见异物最重要的工序是料液过滤系

瓶在烘箱中处于开口状态，大量的循环空气将尘粒均匀地分布到各西林瓶中，经 3 0、l mi菌 4℃ O n灭而炭化，呈黑色附于瓶底或瓶壁。

控制措施： ( )采购西林瓶货比三家，选择质量好的正规 1大生产企业的产品。 ( )每批检查洗瓶水的澄明度，定期处理洗瓶 2

统。微孔滤器安装不正确或出现渗漏现象均可影响药液的可见异物。 控制措施： ( )设计合理的滤过方法，选择有效的滤器是 1减少可见异物的重要环节。采用 0 4 p折叠滤器 . 5. m

水的过滤系统及检测超声波发生系统，检查冲洗针头的位置是否在瓶中央，严格控制冲水压力、温度和冲水时间，确保冲洗到位，保证西林瓶的清洁度。 ( )定期用包有绸布的抹布沾过滤后注射用水 3

粗滤，再用 2个 0 2 p折叠微孔滤器串联进行精 . 2. m滤；管道和容器尽量采用 3 6不锈钢材质，乳胶 1I

或清洁剂对隧道烘箱内部进行清洁，同时用尘埃粒子计数器对高效空气过滤器进行检测，确保高效空气过滤系统的完整性。 ( )灌装生产前 3 4 h打开烘箱高效过滤系统， 进行系统自净，并根据药液配好的时间确定洗瓶开

管、塑料管改用耐酸碱的硅胶管。

( )过滤系统和灌装系统的清洁效果也是影响 2可见异物的重要因素。生产前，应按 S P规定对 O管道、容器和硅胶管进行酸碱处理，注意浸泡时

始时间，缩短西林瓶在烘箱中的停留时间。3 2胶塞的因素 .

问，再用注射用水清洗干净后方可使用。并定期更换硅胶管。

国家食品药品监督管理局宣传贯彻《接接触直药品的包装材料和容器管理办法》时明确提出，

( )0 2折叠微孔滤器在使用前应做起泡 3 .2 m点检测

,检测合格后方可使用。使用后也应做起泡点检测，用于验证使用过程中过滤器的完好性。 ( )在过滤药液前应先在整个系统中循环过滤 4注射用水，可见异物检查合格后放净注射用水，然后循环过滤药液。药液循环一定时间后，检查药液的

2 0一1O起，所有天然胶塞将退出药品包装领 0 5O一 1域，换代为丁基胶塞。丁基胶塞优点很多，但也有缺点，其本身容易起静电而带人微粒，存高压灭 菌时，由于流通蒸汽的沸腾冲力，使胶塞表面微粒

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中国药事 2 1 0 1年第 2第 3 5卷期理和不同产品性质的影响因素。作为药品生产管理者，要综合考虑加强各个环节的管理，提高技术水平，才能生产出高质量的冻干粉针剂产品，确保用药安全。

可见异物。药液的可见异物检查合格后进行灌装。6空气净化系统环境及人员的活动会产生大量的微粒，且大量

的微粒悬浮于空气中，而药品的配制、灌装是完全暴露在空气中进行，所以环境空气的不洁直接影响药品澄明度。为此，GMP提出洁净区环境空气控制标准，加强环境空气中非生物微粒的监控。 控制措施： ( )洁净室采用中央空调系统装置及层流过滤 1技术来创造洁净的空气环境。

参考文献：E i中国药典 E 3. l s二部，2 0:6—7 05 6 . 6E 3国家食品药品监督管理局 .可见异物检查补充规定 E 3. 2 z国食药监注字 E o 5 7 2 o 53 3号，2 0 . 05

E]刘彬，钱夕霞，全红 .丁基胶塞清洗工艺对药品 ( 3粉针剂 )澄清度的影响[] .北化工，2 0, 3 ( ) 25. J河 0 7 0 5:5—3

( )在生产周期内空调一直运行。 2

[3赵广平，吴沪冷 . H值对注射剂产品稳定性影响的探讨 4 P E].山东医药工业，19,1 () 32 . J 9 4 3 2:2—4 E]王备战 .卤化丁基橡胶塞的一种分类法 E] .机电信息， 5 J20 0 8, ( ) 46 4 . 5: 7

()定期对操作者进行洁净室操作培训，提高 3素质，强化质量管理。定员操作，尽量缩短操作流程及操作时间。严格控制进入洁净室的人数。进入百级洁净室的操作者先淋浴，并经 2次更衣后进入洁

净操作室，同时要佩带一次性灭菌橡胶手套和灭菌防护目镜。

E]刘琥，宋金子，贾或飞 .温度对注射液用卤化丁基橡胶塞不 6溶性微粒的影响[].齐鲁药事， 0 6 5(0:6465 J 20,2 1) 2-2. E 2潘延宁，郑凯 .注射液产品质量监督抽验情况分析[]. 7 J实用药物与临床，20, 1 () 6—6 . 07 0 4:2 424

( )定期维修设备，保证生产正常进行。生产 4前要认真检查设备各部件的匹配及运行情况。( )采用真空吸附胶塞，最大限度地减少微粒 5污染，控制成品可见异物。 ( )生产前应检测洁净区尘埃粒子情况，在检 6测合格后组织生产。7总结

E]陈昆南 . 8提高小容量注射剂澄明度合格率的探讨[] . J广东药学院学报，1 9,1 ( ) 4—5 . 9 7 3 4:2 52 5 E 3张辉，王耀南，博文，等 .医药大输液可见异物自动视觉 9周

检测方法及系统研究 E3.电子测量与仪器学报， 0 0 4 J 2 1,2( ): 1 5 1 0 2 2—3 .

EO国家食品药品监督管理局 .直接接触药品的包装材料和容 l2

器管理办法 E].国食药监注字 Eo 4 3号，20 . z 2o31 04 E 1奚念朱主编 .药剂学 E l] M3 .北京：人民卫生出版社，1 9 9 6: 1 4 2 9 6—1 .

影响冻干粉针剂产品中可见异物的因素是多方面的，既有客观因素，也有主观因素。在生产中除了注意以上几方面的因素外，还要注意车问生产管

-][2谢忠艳 .浅述输液中微粒对人体的危害 E] .黑龙江医 1 J学，2 0,2 ( ) 9— 9 . 0 5 9 4:2 8 2 8

(接第 2 3页)4次与正己烷提取 3次、4次后，上 8 测得样品中百秋李醇含量无明显差别，鉴于石油醚

E3连宗衍，杨丰庆，李绍平 .顶空固相微萃取一 6气相色谱质谱法定性定量分析广藿香中的挥发性成分 E3.分析化学研 J究简报，2 0,3 ( ) 8—8 . 0 9 7 2:2 32 7

(0 0C)的毒性低于正己烷，本文采用了石油 3￣6￣醚 ( 0 0 )提取 3次。 3￣6℃ 参考文献：[]中国药典 E 3. 1 s一部，2 0:6 1 6 . 0 5 6— 2 6E]中国药典 E].一部，2

l:1 3—2 4 2 s O O 2 313 . E3张健泓，邹玉繁 .组织培养和扦插广藿香中有效成分含量比 3较 E3.中南药学，2 0,7( ) 9 9 . J 09 3:101 2 E]黄月纯，魏刚 .气相色谱法测定广藿香中百秋里醇的含量 4 E].时珍国医国药，2 0,1 4:5 35 4 J 0 6 7( ) 0—0 .E3李泽友，靳德军，符乃光，等 .海南广藿香超临界提取物中 5

E 3罗集鹏，冯毅凡，郭晓玲 .石牌藿香的挥发油成分分析 7 E3. J中草药，2 0,3 4:9 29 5 0 1 2( ) 9 9 . E 3杨得坡 .藿香和广藿香挥发油对皮肤癣菌和条件致病真菌的 8抑制作用[]中国药学杂志，2 0,3 ( ) -1 J. 0 0 5 1:91 .

E]苏镜娱 .广藿香精油化学成分分析与抗菌活性研究 (I) 9

E3 J .中草药，2 0,3 3:2 42 5 0 1 2( ) 0—0 . EO张英，张金超，陈瑶，等 .藿香生药、化学及药理学的 l3广研究进展 r]中草药，2 0,3 () 8—9 . J. 0 6 7 5:767 0

E 1赵书策，贾强，廖富林 .广藿香提取物的抗炎、镇痛药理 l3研究 E3.中成药，20,2 () 8—8 . J 0 7 9 2:2 52 7

百秋里醇含量研究[ 3.药物分析杂志，20,2 ( ) J 07 7 5:7 7 7 8 6—6 .

E2王本祥主编 .现代中药药理学[ 13 M] .天津：天津科学技术出版社，19:5 75 8 9 7 1—1.

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/5oo1.html