脂联素与脑血管疾病研究进展

神经内科好东西

实用医学杂志２００８年第２４卷第５期

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脂联素与脑血管疾病研究进展

何亚丽

脂联素（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ）是新近发现的一种由脂肪细胞特异性分泌的血浆激素蛋白，具有重要的能量糖脂代谢功能［１－２］，不仅与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病密切相关，还在动脉粥样硬化过程中起着重要的调控作用。多项临床流行病学研究表明，血液循环中脂联素水平与动脉粥样硬化的后继事件如冠心病、心肌梗死、脑卒中明显相关。本文就其在脑血管疾病，特别是缺血性脑血管病方面的研究进展做一综述。

综述魏麓云审校

是抑制单核细胞黏附到内皮细胞的主要分子机制。而ＩκＢ磷酸化的抑制可能是通

过ｃＡＭＰ－ＰＫＡ途径介导实现的［１１］。达

［１０］

１．２脂联素受体脂联素有两种受体：

人类ＡｄｉｐｏＲ１基因ＡｄｉｐｏＲ１和ＡｄｉｐｏＲ２。

位于１ｐ３６．１３－ｑ４１，全身各组织均可见表达，骨骼肌中表达最丰富。而ＡｄｉｐｏＲ２基因位于１２ｐ１３．３１，主要在肝脏表达。Ｋｈａｒｒｏｕｂｉ等［３］的研究还发现，在胰腺β细胞中ＡｄｉｐｏＲ１／Ｒ２表达也很丰富，高于骨骼肌和脑中的水平，与肝脏和胰腺非β

细胞中含量接近。两种受体均可在人动脉粥样硬化损伤区和巨噬细胞表达［４］。

脂联素还抑制巨噬细胞ＳＲ－ＡＩ的表，这导致巨噬细胞摄取氧化低密度

脂蛋白的能力急剧下降，从而抑制巨噬细胞转化为泡沫细胞。而且，在经体外培养后的平滑肌细胞中，脂联素还可以减弱经生长因子诱导的ＤＮＡ合成［８］，包括ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＢＦＧＦ、ＨＢ－ＥＧＦ样生长因子，还有ＨＢ－ＥＧＦ样生长因子诱导的细胞增值与迁移。脂联素对生长因子的这种抑制作用被证明为由ＥＲＫ信号途径的抑制所致，预示着它可以阻止损伤所致的内膜增厚。

脂联素还可通过提高肝脏合成高密度脂蛋白而促进胆固醇的逆行转运［１２］。高密度脂蛋白除具有胆固醇逆转运功能外，还具有抗氧化和抗炎症作用。这对后继的血管壁损伤，脂质沉积，低密度脂蛋白氧化，泡沫细胞的形成以及活化的内皮细胞表面黏附分子的表达等等，具有一定的抑制作用。

１脂联素概述

１．１脂联素的基因、分子结构和存在形

式

人类脂联素基因定位于染色体

３ｑ２７，大小为１７０００，由３个外显子（外显子１为一个非编码区，外显子２和外显子３含脂联素的编码区和部分非编码区）和２个内含子组成。脂联素由ａｐＭ－１基因编码，２４４个氨基酸组成，具有４个

主要的结构域：包括氨基末端的分泌信号序列，一小段高变非同源序列，胶原样结构域以及羧基端的球形结构域。脂联素属于可溶性防御胶原蛋白超家族，结构类似于补体因子Ｃ１ｑ，还与胶原Ⅷ和Ⅹ高度同源。

血液循环中主要以全长型脂联素形式存在，球形结构域（ｇＡＣＲＰ３０）是脂联素发挥功能的主要结构，

主要以三聚体形

式存在，在人血浆中已被发现。全长型脂联素主要有３种不同的存在形式：三聚

六聚体（＜１０％）和高分子量体（＜１０％）、

多聚体（ｈｉｇｈｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｍｕｌｔｉｍｅｒｓ）

的类型（＞８０％）。脂联素的基本结构形式是一个紧密连结的三聚体，电镜显示，三聚体呈球柄状结构，是由三个单体紧密结合形成的ｇＡｄ三维结构，脂联素单体在血液循环中是不可见的，只存在于脂肪细胞中；六聚体则由两个相邻的三聚的球形结构域和一个单一的胶原柄，通过二硫键（由２２位的胱氨酸介导形成）结合形成；交联反应和蔗糖梯度离心实验显示，高分子量寡聚体由４～６个三聚体通过它们的胶原样结构域结合装配而成。二硫键对三聚体的形成和稳定并非必需，但对六聚体和高分子量多聚体的形成起重要作用。

ＳＷＩＳＳ－ＰＲＯＴ蛋白结构分析预测两种受体均属跨膜蛋白，有７个跨膜结构域，可形成同源或异源多聚体，Ｎ端位于胞外而Ｃ端在细胞内，明显不同于Ｇ蛋白耦联受体家族。Ｓｃａｔｃｈａｒｄ斑点分析显示ＡｄｉｐｏＲ１是球形脂联素的高亲和受体，但对全长型脂联素的亲和力很低；ＡｄｉｐｏＲ２

则对球形和全长型脂联素有中等的亲和力。研究表明，脂联素受体胞外的氨基末端与脂联素结合后，可通过胞内的羧基末端激活ＡＭＰＫ通路、ＰＰＡＲ通路和其他一些未知的信号转导通路，引起后继事件的发生，如脂质氧化和葡萄糖摄取等。

Ｔ－钙黏蛋白是新近发现的一种可与脂联素结合的膜蛋白，组织化学显示Ｔ－钙黏蛋白与脂联素的定位相似。Ｌｏｄｉｓｈ等发现，Ｔ－钙黏蛋白能够在Ｃ２Ｃ１２肌原细胞结合脂联素，但是，Ｔ－钙黏蛋白并不在

肝细胞或重要的靶器官肝组织内表达。他们还发现，由于Ｔ－钙黏蛋白缺乏胞内部分，可以认为其对脂联素信号转导通路及功能不起作用，可能仅是脂联素的一个结合蛋白［５］。但也有学者［６］认为，Ｔ－钙黏蛋白可以通过与其他膜蛋白结合而参与信号转导，从而引起后继事件的发生。

Ｃｈｅｎ等［１３］表明，生理剂量的脂联素具有直接刺激血管内皮细胞产生ＮＯ的作用，这主要是依靠ＰＩ３Ｋ途径包括ｅＮＯＳ的磷酸化完成。无论ＮＯ是由血管内皮细胞产生，还是由血小板ＮＯ合酶产

生，都具有抑制血小板激活和抑制低密度脂蛋白氧化的作用。血小板聚集在血栓形成过程中起着重要的作用，因此，抑制血小板聚集是阻止血栓形成事件发生如脑卒中、心肌梗死、外周动脉血栓形成的关键性步骤。

最近，高分子量脂联素亚型激活

２脂联素与脑血管疾病

２．１脂联素与动脉粥样硬化及血栓形成

动脉粥样硬化的炎性机制已广泛被人们接受。研究表明，脂联素具有抗炎与直接抗动脉粥样硬化的特性，可以直接和间接地参与对动脉粥样硬化过程地调控［７－８］。

当血管内皮受损后，脂联素便通过与血管内膜中胶原的相互作用而蓄积在动脉血管内膜下间隙［９］。它强烈地抑制黏附分子的表达［１０］，包括ＶＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、Ｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，这种抑制作用具有剂量依赖性。

ＡＭＰＫ，并由此激活的内皮细胞凋亡的选

择性抑制已被报道［１４］。国外最近研究表明［１４－１６］，血浆高分子量脂联素亚型与能量代谢、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化疾病的发生密切相关。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ等［１４］通过实验和临床资料证明，脂联素亚型所占的比例在抗糖尿病和抗动脉粥样硬化的作用中具有决定性意义。Ｃｒｉｓｔｉｎａ等［１６］发现，血清脂联素水平与增强胰岛素敏感度，降低腹部脂肪密切相关。

２．２脂联素与缺血性脑血管疾病由于

动脉粥样硬化及血栓形成是脑血管疾病的基础病因，特别是缺血性脑血管疾病，因此脂联素在缺血性脑血管疾病中的作

作者单位：４２３０００湖南省衡阳市，南华

大学第二附属医院神经内科

脂联素还通过抑制ＩκＢ的磷酸化抑制

ＴＮＦ－α诱导的核因子－κＢ的激活，这可能

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用日益为人们所重视。

刘珍君等［１７］通过对６０例脑梗死、４１例脑出血患者和４４例健康体检者进行病例对照研究，同时排除糖尿病和肥胖危险因素的干扰，发现脑卒中患者血浆脂联素的水平呈降低趋势，这提示脂联素与脑卒中可能相关，而且，脑出血组血浆脂联素虽呈下降趋势，但统计学上没有显著性差异。

清脂联素水平亦不相同。其中，心源性卒中组血清脂联素水平最高，颅内动脉粥样硬化组血清脂联素水平最低，分别为（８．４２±５．０７）μｇ／ｍＬ和（５．６０±２．９７）μｇ／ｍＬ（Ｐ＝０．０１）。颅外动脉粥样硬化组和小动脉闭塞组血清脂联素水平居中，分别为（６．４５±４．１０）μｇ／ｍＬ和（６．０７±３．４４）

多灶性颅内动脉粥样硬化组血清μｇ／ｍＬ。

脂联素水平较单一颅内动脉粥样硬化组水平低，分别为（４．９５±２．６３）μｇ／ｍＬ和

多元回（６．１３±２．８４）μｇ／ｍＬ（Ｐ＝０．００３）。归分析显示，血清脂联素水平与颅内动脉粥样硬化独立相关。

脑梗死患者中约２／３患者发现伴随

有颈动脉内膜增厚或颈动脉斑块形成。

［２］

实用医学杂志２００８年第２４卷第５期

研究仅停留在动物实验的水平，尚须将其对人类上述疾病的具体治疗作用和不良影响进行客观的评估。

４

［１］

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卒中死亡的独立危险因素。与脂联素水平＞７ｍｇ／Ｌ者相比，＜４ｍｇ／Ｌ者５年死亡风险明显增高。而且，还发现在心源性危险因子与血浆脂联素水平之间不存在明显负相关。他们认为这可能是由于一个急性期反应模糊了这种关联，或者是由于混杂因素如年龄等以及统计误差所致。

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联素水平与颈动脉内膜增厚独立负相关，且Ｂｅｒｎｈａｒｄ等［２３］未发现血清脂联素水平与颈动脉斑块间存在这种关联。提示着低脂联素水平是早期动脉粥样硬化发展的危险因素。Ｄｕｌｌａａｒｔ等［２５］还发现颈动脉内膜增厚可以用低脂联素水平及高甘油三酯水平解释，而且性别对颈动脉内膜增厚的影响是与低脂联素水平相关的。

Ｇａｉｌ等［１９］为了观察脂联素与冠心病流行率、患病率、死亡率的关系，在对１５３１例研究对象长达２０年的随访中，发现脂联

素浓度确实与性别、年龄、血脂水平等相关，但高脂联素水平仅预示着男性非致命性心肌梗死的低危险率，而与不同性别的冠心病死亡率、非致命性冠心病事件没有任何关系。因此，他们认为采用脂联素预示心血管病的危险度还不够成熟。

３需要解决的问题和临床应用前景综上所述，脂联素通过与其受体如

ＡｄｉｐｏＲ１和ＡｄｉｐｏＲ２的结合，通过激活特

定信号转导通路，调控动脉粥样硬化及血栓形成过程，在缺血性脑血管疾病的发生发展中起重要的作用。有关脂联素的许多问题，包括其合成和分泌的机制、代谢等，尚不完全明确，还需进一步研究。相信在不久的将来，这些问题均可找到满意的答案。

代近年来，人们提出一些抗糖尿病、谢综合征、动脉粥样硬化的治疗策略，包括上调血浆脂联素水平，上调脂联素受体表达，研制脂联素受体激动剂等。例如，

Ｃｈｅｎ等［２０］对５３４例有或无脑梗死的２型糖尿病和非糖尿病受试者的血浆脂

联素水平进行检测发现，在对患者的年龄、性别、体质指数、腰臀比、糖尿病以及吸烟状况进行校正后，脑梗死患者平均血浆脂联素水平显著低于无脑血管病者，血浆超敏Ｃ－反应蛋白（Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ）水平也显著增高。由于已证实脂联素水平与２型糖尿病有关，因此根据糖尿病对患者进行分层后，结果表明有或无２型糖尿病的脑梗死患者的脂联素水平均显著低于对照组。小动脉脑梗死患者与大动脉脑梗死患者相比，血浆脂联素水平无明显差异。

黄友敏等［２１］通过对６２例急性脑梗死患者、３５例无心脑血管疾病的其他疾病患者和３０例健康体检者的病例对照研究中发现，急性期脑梗死患者血清脂联素含量明显低于恢复期，同时恢复期患者又较其他疾病对照组及健康对照组减少（Ｐ＜０．０５）。他还发现脑梗死患者血清脂联素水平与梗死灶体积及神经功能缺损程度明显相关（Ｐ＜０．０５）。

Ｂａｎｇ等［２２］对２３１例脑梗死患者的研究发现，代谢异常的患者，血清脂联素水平较低（Ｐ＝０．００２），而且，卒中类型不同血

ＰＰＡＲγ的配体ＴＺＤｓ（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）能够增加人类［２６］、ｏｂ／ｏｂ小鼠［２７］及体外培养的３Ｔ３Ｌ１细胞［２８］的脂联素ｍＲＮＡ的

表达及分泌，上调脂联素水平，其可能是直接或者是通过抑制ＴＮＦ－α的效应，作用于脂联素的启动子从而促进脂联素的表达，进而改善动脉粥样硬化。逆渗透蛋白（ｏｓｍｏｔｉｎ），它属于一种大的保护植物不受真菌感染的蛋白家族。研究发现

ｏｓｍｏｔｉｎ受体的活化能够通过诱导凋亡杀死酵母细胞，而且ｏｓｍｏｔｉｎ能够以脂联素

相同的方式激活脂联素受体。这些资料提出了一种可能性：进一步研究脂联素与逆渗透蛋白的相似性可能促进脂联素受体激动剂的产生。重组脂联素的疗效

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ＹａｍａｕｃｈｉＴ，ＫａｍｏｎＪ，ＷａｋｉＨ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｆａｔ－ｄｅｒｉｖｅｄｈｏｒｍｏｎｅａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎｒｅｖｅｒｓｅｓｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｂｏｔｈｌｉｐｏａｔｒｏｐｈｙａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２００１，７（８）：９４１－９４６．

ＮａｒａｓｉｍｈａｎＬＭ，ＣｏｃａＭＡ，ＪｉｎＪ，ｅｔａｌ．Ｏｓｍｏｔｉｎｉｓａｈｏｍｏｌｏｇｏｆｍａｍｍａｌｉａｎａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｙｅａｓｔｔｈｒｏｕｇｈａｈｏｍｏｌｏｇｏｆｍａｍｍａｌｉａｎａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌ，２００５，１７（２）：１７１－１８０．

（收稿：２００７－０６－１１修回：２００７－０７－２１）

积极护理对乳腺癌改良根治术后皮下积液的影响

连娟琦

虽然皮下积液是乳腺癌改良根治术后常见的并发症之一［１］，但术后积极护理可对其愈后产生重要影响。现总结我院

理后均为Ⅰ期愈合。

段淑敏

的皮瓣与胸壁间空隙形成，渗出增多或因过晚运动影响日后上肢运动。

分清各班职责，要

２护理

２．１积极主动护理

３讨论

乳腺癌术后因创面较大常有不少渗

２００５年１月至２００６年６月共１２６例乳

腺癌改良根治术后的护理经验。有专人主动护理。做到术后头３ｄ内第１天每２ｈ，第２天每３ｈ，第３天每４ｈ定时巡视患者１次。每次要做到：（１）观察引流管有无滑脱，侧孔有无脱出，有无堵塞、受压、关闭；负压是否持续存在；引流液量色情况并记录，及时由内向外挤压引流管防止堵塞［２］。（２）及时调整胸带包扎的松紧度，观察患侧上肢情况，有无肿胀、紫绀等，并在腋内及锁骨下处填塞多块小号敷料压迫，消除死腔，使皮瓣与胸壁紧密贴合，减少皮下积液发生。（３）如有皮下积液形成，可依据积液量及形成速度及时穿刺抽除并局部加压包扎。

出液，为防止形成皮下积液，处理方法不外乎：（１）引流，使之不能存在与皮下。（２）外部加压，如胸带加压包扎，使皮瓣与胸壁粘连消除死腔。但上述方法均要求护理人员不仅掌握诸如调整胸带压力的方法，更要求能够真正做到积极主动护理，并使患者积极配合，如有需要报告医生处理，方可取得满意的治疗效果。

１临床资料

１．１一般资料

１２６例均行乳腺癌改良

根治术，术中严格依从各层次分离，并彻底止血。年龄２７～７８岁，平均５２岁。１．２方法均为横斜行梭状切口；均留置患侧腋中线切口最低处腋内多孔硅胶引流管一根，外接持续负压吸引；均行胸带加压包扎；术后３ｄ开始逐渐行患侧上肢功能锻炼，并同时行健康教育。

４

［１］

参考文献

武正炎．普通外科手术并发症预防与处理［Ｍ］．北京：民军医出版社，２００２：

１．３

术后共出现皮下积液１７例，

经局部穿刺抽液或二次留置引流管等处

结果

１１７－１１９．［２］

徐海英，周丽萍．同包扎方法对乳腺癌改良根治术后皮下积液的影响［Ｊ］．护士进修杂志，２００４，１２（１２）：１０７９－１０８１．

（收稿：２００７－０６－２２）

２．２

作者单位：４７５０００大学第一附属医院

河南省开封市，河南

做好患者与家属的健康教育指导

患者保持愉快心情，配合护理工作。告知康复过程，于术后３ｄ开始逐渐进行手、腕、肘、肩的活动，防止因过早活动引起

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