棘白菌素类抗真菌药米卡芬净研究进展

第３１卷第６期２００８年０６月Ｖｏｌ．３１Ｎｏ．６Ｊｕｎ．２００８

棘白菌素类抗真菌药米卡芬净研究进展

关亚鹏

（华北制药集团新药研究开发有限责任公司微生物药物国家工程研究中心，河北

石家庄

０５００１５）

［摘要］米卡芬净是一种新型的棘白菌素类抗真菌药物，具有很广的抗菌谱。它能够抑制真菌细胞壁的１，３－β－Ｄ葡聚糖的

合成，对真菌细胞具有较高的特异性。介绍了米卡芬净的体外抗菌活性、药动学以及药物相互作用方面的研究进展。

［关键词］米卡芬净；抗菌活性；药动学；药物相互作用［中图分类号］Ｒ９７８．５

［文献标识码］Ａ

［文章编号］１００３－５０９５（２００８）０６－００１１－０３

棘白菌素类是近年来新上市的一种抗真菌药物，它们能够抑制真菌细胞中１，３－β－Ｄ葡聚糖的合成，具有毒性低和良好的动力学性质［１］。目前进入临床研究的此类药物有：卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净，前两种已经上市，后者还处于Ⅲ期临床试验中［２］。米卡芬净能够非竞争性抑制１，３－β－Ｄ葡聚糖合成酶的活性从而抑制真菌细胞壁合成，由于哺乳动物细胞缺乏

ＦＬＣ耐药和剂量依赖敏感光滑念珠菌、克柔念珠菌、

ＦＧ对近平滑念珠菌和季也蒙念珠菌的抑菌作株。⑶Ｍ

ＦＧ对ＩＴＣ敏感和耐药的曲霉均有好的抑用稍差。⑷Ｍ

ＭＢ不敏感的曲霉，也有良好的抑菌活性，菌活性，对Ａ

ＦＧ与唑类药物或ＡＭＢ不存在交叉耐药。因此Ｍ

表１

ＭＦＧ对临床分离的８６株念珠菌的ＭＩＣ值（μｇ／ｍＬ）

ＭＩＣ范围１～２０．０６～１０．１２５～８１～１０．１２５～２１６～＞６４１～１０．０６～＞１６０．２５～＞６４≤０．０３～０．５

１～２０．２５～２０．２５～＞６４０．０６～８

１～１０．１２５～１０．５～＞６４

１～１０．２５～１０．２５～３２２～＞１６１～１０．５～１４～１６４１～２０．０６～＞１６０．１２５～＞６４

ＭＩＣ５０１０．２５１１０．５＞６４１０．２５０．５０．５２１１２１０．２５１１０．５８４１０．５１１０．２５４

ＭＩＣ９０ＭＩＣ几何均数０．１２５１０．５４０．２５１０．５＞６４０．１２５１＞１６１０．５２２２８１０．５３２０．１２５１１３２＞１６１１６４１１＞６４

０．０８３１．０５３０．２１９０．９７５０．１４６１０．３６３５１．７０８０．０７５１０．４３４０．８１２０．３７７１．５１６１．０７２１．０７２１．８８１１０．３１５１．６８２０．０４４１０．５００５．０４０５．２７８１０．６６０６．０６３０．１９６１．０６６０．３７７３．５４５

ＭＦＧ

≤０．０３～０．２５０．０６

菌株（数量）抗真菌药物

１，３－β－Ｄ葡聚糖合成酶，故该类化合物对真菌细胞

具有较高的特异性，能迅速杀灭真菌，而对人体正常

白念珠菌（Ｆ－Ｓ）（２７

）

ＡＭＢＩＴＣＦＬＣＭＦＧ

ｉｃａｆｕｎｇｉｎ）由日本藤细胞影响不大［３，４］。米卡芬净（Ｍ

泽公司开发，于２００２年１２月在日本上市，商品名为

０．０６～０．２５０．１２５

Ｆｕｎｇｕｓｒｄ，２００５年３月通过美国ＦＤＡ认证，目前仅被ＤＳ患者批准用于治疗食道念珠菌感染、骨髓移植及Ａ

中性粒细胞减少症的预防治疗［５，６］。本文主要介绍了米卡芬净的体外抗菌活性、药物动力学以及药物相互作用方面的研究进展。

白念珠菌（Ｆ－Ｉ，Ｒ）（１３）

ＡＭＢＩＴＣＦＬＣＭＦＧＡＭＢＩＴＣＦＬＣＭＦＧＡＭＢＩＴＣＦＬＣＭＦＧＡＭＢＩＴＣＦＬＣＭＦＧＡＭＢ

≤０．０３～０．２５０．０６

热带念珠菌（１０）

１抗菌活性

米卡芬净对大部分的念珠菌和曲霉菌都有活

克柔念珠菌（１０）

Ｔａｗａｒａ等实验发现，米卡芬净ＦＧ性。（Ｍ）对大部分

［７］

［８］

ＭＢ的念珠菌和曲霉菌的活性优于两性霉素Ｂ（Ａ）、氟

康唑（ＦＬＣ）和伊曲康唑（ＩＴＣ），但米卡芬净对新型隐球菌、丝孢酵母、阿氏丝孢酵母和镰刀菌无抗菌活性。乔建军等［９］也研究了米卡芬净、两性霉素Ｂ、伊曲康唑和氟康唑对分离自中国的８６株念珠菌和３５株曲霉菌表２。得到的结论如下：⑴体外抑菌活性，结果见表１、

光滑念珠菌（９）近平滑念珠菌（１２）

≤０．０３～０．１２５≤０．０３

ＩＴＣＦＬＣＭＦＧＡＭＢ

ＭＦＧ能完全抑制念珠菌的生长，对ＦＬＣ耐药的白念珠ＦＬＣ天然耐药的克柔念珠菌、光滑念珠菌和热带菌、

ＩＣ９０念珠菌均有较好的抑菌作用。⑵对念珠菌属的Ｍ

从高到低依次为：ＦＬＣ敏感株白念珠菌、热带念珠菌、

［收稿日期］２００８－０３－３１

［作者简介］关亚鹏（１９８２－），女，主要从事药物产生菌的遗传

育种研究工作。

季也蒙念珠菌（５）

ＩＴＣＦＬＣＭＦＧＡＭＢ

≤０．０３～＞１６０．１２５

合计（８６）

ＩＴＣＦＬＣ

Ｆ－Ｉ、Ｆ－Ｒ分别表示ＦＬＣ敏感、注：Ｆ－Ｓ、剂量依赖性敏感、耐药株白念珠菌。

１２

表２

菌株（数量）烟曲霉（Ｉ－Ｓ）（１２）

河北化工第６期

ＭＦＧ对临床分离的３５株曲霉的ＭＥＣ值（μｇ／ｍＬ）

抗真菌药物

吸收，因此只能静脉给药［１］。米卡芬净静脉给药后的

ＭＩＣ／ＭＥＣ范围

ＭＩＣ５０／ＭＥＣ５０４０．５２＞１６２０．５２０．５

ＭＩＣ９０／ＭＥＣ９０４１２＞１６０．０６８１４＞１６

ＭＩＣ／ＭＥＣ几何均数

ＵＣ血药峰浓度（Ｃｍ）和药时曲线下面积（Ａ）与剂量呈ａｘｇ平均线性关系，健康成年志愿者每日静脉给药７０ｍｇ／Ｌ，血浆蛋白结合率＞９９％血药峰浓度为１０．９ｍ，消

除半衰期为１４～１５ｈ。该药经肝脏代谢，不被细胞色素酶系统代谢，多以无活性形式从胆汁和尿液排泄，仅小于１％以原形从尿液中排出。米卡芬净在脑脊液

ＭＦＧＡＭＢＩＴＣＭＦＧ

烟曲霉（Ｉ－Ｒ）（６）

≤０．０３１～４０．２５～２≤０．０３１～２

≤０．０３≤０．０３≤０．０３２．６７００．６３０≤０．０３１．７８２＞１６０．０３４１．６９９０．３９１０．０３２２０．８７０

≤０．０３≤０．０３

ＡＭＢ

ＩＴＣ＞１６～＞１６

其他曲霉（１７）

ＭＦＧ≤０．０３～０．１２５≤０．０３ＡＭＢＩＴＣ

合计（３５）

ＡＵＣ、中浓度低。老年患者使用本品后，Ｃｍ半衰期、总ａｘ、

清除率、分布容积、血浆蛋白结合率无明显改变。中度肝功能不全者与对照组相比，平均血药峰浓度和药物

０．５～８０．０３～１０．５～８

ＭＦＧ≤０．０３～０．１２５≤０．０３≤０．０３ＡＭＢ

ＩＴＣ０．０３～＞１６

ＵＣ０－７２有明显差异。清除率无明显差异，但Ａ终末肾功

能不全不影响米卡芬净的药动学，因此不必调整剂量［６，１０］。另有研究发现，成年人体重大于６６．３ｋｇ所需剂量要大于体重小于６６．３ｋｇ的人群［１１］。

Ｉ－Ｒ分别表示ＩＴＣ敏感株和耐药株烟曲霉。注：Ｉ－Ｓ、

２药动学

可以被米卡芬净分子质量大，口服大约只有３％

表３

／ｍｇｋｇ－１患者数量

０．５

１６１１．５２３４

１６１１１３１０１１８９５７７

时间／ｄ

米卡芬净药动学参数

ｔ１／２／ｈ１２．３±１．０１２．５±１．１１７．３±３．１１２．８±１．１１２．９±１．７１３．２±２．０１２．２±０．７１１．７±０．６１３．２±１．２１１．６±１．０１３．５±１．５

ＣＬ／ｍＬｈｋｇ－１ １９．４±２．０２１．８±２．４２０．６±２．０１７．４±３．２１６．５±２．５２０．８±２．９２４．３±４．７１５．９±１．６１７．０±２．５１７．４±２．５１４．２±２．３

Ｖｓｓ／ｌｉｔｅｒ ｋｇ－１

０．３２±０．０３１０．３３±０．０３９０．３９±０．０６８０．２７±０．０３７０．２８±０．０４５０．３１±０．０２３０．４２±０．０７７０．２４±０．０３００．２９±０．０３４０．２８±０．０５３０．２６±０．０４３

３８．３±３．６５２．４±４．７７８．２±１０．０１０６±１６．７１４３±２０．７１１３．８±１６１３２．３±２７２０７±２３．０２６５±４０２４７±２３．８４１５．９±５６

Ｃｍａｘ／μｇｍＬ－１ ６．４±１．４１０．８±１．９１６．２±３．８１３．２±３．１１６．３±２．５１５．３±３．８２１．４±９．７３５．８±７．１３０．４±８．９３０．３±６．９４３．５±９．２

ＡＵＣ０－２４／ｈμｇｍＬ－１ＡＵＣ０－∞／ｈμｇｍＬ－１ ２７．９±２．３４０．３±３．５５２．４±４．６７９．４±１２．５１００．６±１０．１８３．０±７．４９４．３±１６．３１６３±１９．８１９２±２４．６１９２±２１．２３０１．９±４３

４１４１４１４１４１４

ＮｉｔａＬ．Ｓｅｉｂｅｌ等［１２］在对粒细胞减少发热儿童

中药动学的研究发现，随着时间和剂量群的变化，血浆半衰期和动力学参数变化不大。由表３可以看出，随着剂量群的变化第一天的半衰期值为１１．６～

芬净的药物相互作用几乎没有报道。最近一项研究比

ｇ／（ｋｇｄ）或联合拉夫康唑较了单独用米卡芬净１ｍ ２１５ｍｇ／（ｋｇｄ）治疗兔子中性粒细胞减少并伴有侵

入性肺部曲霉病的疗效。联合拉夫康唑降低了米卡芬

１３．２ｈ，第四天的半衰期值为１２．２～１７．３ｈ。第一天

ＵＣ０－２４与剂量呈线性和第四天的血药峰浓度Ｃｍａｘ和Ａ

ｓｓ变化很小，且在剂量关系。清除率ＣＬ和分布容积Ｖ

范围内几乎保持不变。在对２～８岁和９～１７岁两个

（０．３８５±年龄组的动力学比较中发现，前者的ＣＬ值

０．１５）ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ和Ｖｓｓ值（０．３５±０．１８）ｌｉｔｅｒｓ／ｋｇ

Ｌ／ｍｉｎ／ｋｇ）和分别大于后者的ＣＬ值（０．２８５±０．１２ｍ

Ｖｓｓ值（０．２８±０．０９ｌｉｔｅｒｓ／ｋｇ），但前者的半衰期ｔ１／（２１１．６±２．８）ｈ小于后者ｔ１／（２１３．３±４．３）ｈ。３药物相互作用

由于米卡芬净不经细胞色素Ｐ４５０途径代谢，因此与唑类抗真菌药相比药物相互作用较少，关于米卡

ＵＣ０～２４，增加了米卡芬净的血浆清除净的Ｃｍａｘ，Ｃｍｉｎ和Ａ

率，从而增加了米卡芬净的作用时间。而拉夫康唑与米卡芬净联用，除了Ｃｍａｘ略增加外，其他药动学参数都没改变。因此，推测是转运蛋白诱导了这一相互作用［４］。

在健康受试者进行的药动学研究中发现，米卡芬

ＵＣ和Ｃｍａｘ没有明显变化［１３］。净与环孢素联用，稳态Ａ

ｇ与单剂量或多剂量静脉注单剂量口服他克莫司５ｍ

ｇ联用，并不改变药动学参数［５］。射米卡芬净１００ｍ４结

语

米卡芬净是一种新型的半合成抗真菌药，不仅对念珠菌属和曲霉菌属具有良好的抑菌活性，同时对唑

第６期关亚鹏：棘白菌素类抗真菌药米卡芬净研究进展１３

类和两性霉素Ｂ耐药的菌株也有抑菌活性。米卡芬净表现出很好的耐受性，目前临床上也没有明显的不良反应和毒副作用的报道，与其他药物几乎无相互作用，对儿童也可使用，因此临床应用前景良好。

米卡芬净的缺点是对新型隐球菌、丝孢酵母、阿氏丝孢酵母和镰刀菌无抗菌活性，口服生物利用度低，而它的价格也可能会限制它的使用。

［７］ＷｉｌｌｉａｍＷ．Ｈｏｐｅ，ＮｉｔｅＬ．Ｓｅｉｂｅｌ，ＣｉｎｄｙＬ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｔａｌ．ＰｏｐｕｌａｔｉｏｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆＭｉｃａｆｕｎｇｉｎｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒ３７１９．

［８］ＴａｗａｒａＳ，ＩｋｅｄａＦ，ＭａｋｉＫ，ｅｔａｌ．Ｉｎｖｉｔｒｏａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆａｎｅｗｌｉｐｏｐｅｐｔｉｄｅａｎｔｉｆｕｎｇａｌａｇｅｎｔｍｉｃａｆｕｎｇｉｎａｇａｉｎｓｔａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｆｕｎｇｉ［Ｊ］．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０００，４４（１）：５７．［９］乔建军，刘

伟．米卡芬净对分离自中国的念珠菌和曲霉临床株体

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［参

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Ｄｅｎｎｉｎｇ．

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ａ

ｎｅｗｃｌａｓｓ

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［１３］ＴｏｗｎｓｅｎｄＲ，ＨｅｂｅｒｔＭ，ＷｉｓｅｍａｎｄｌｅＷ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ

ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ

（ＰＫ）ｏｆｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ，ａｎｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ

ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ，ａｎｄｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，４２，１０５５．

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［６］夏路风，李

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ＴｈｅＮｅｗＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＭｉｃａｆｕｎｇｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ

ＧＵＡＮＹａ－ｐｅｎｇ

（ＮｅｗＤｒｕｇＲ＆ＤＣｏ．，

ＬｔｄｏｆＮｏｒｔｈＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌＣｏｒｐ，

ＮａｔｉｏｎａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｏｆＭｉｃｒｏｂｉａｌ

Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００１５，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎｉｓａｎｅｗｅｃｈｉｍｏｃａｎｄｉｎｗｈｉｃｈｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓａｎｔｉｆｕｎｇａｌｄｒｕｇｃｌａｓｓａｎｄｅｘｈｉｂｉｔｓｂｒｏａｄ－ｓｐｅｃｔｒｕｍａｃｔｉｖｉ－－ｇｌｕｃａｎｗｈｉｃｈｉｓａｋｅｙｃｏｍｐｏｎｅｎｔｉｎｆｕｎｇａｌｃｅｌｌｗａｌｌｓｙｎｔｈｅ－ｔｙ．Ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎａｃｔｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆ１，３－β－Ｄｓｉｓａｎｄｈａｓｓｅｌｅｃｔｉｖｅｔｏｘｉｃｉｔｙｔｏｆｕｎｇｉ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｉｎｖｉｔｒｏａｎｔｉｆｕｎｇａｌａｃｔｉｖｉｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｏｆｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ；ｉｎｖｉｔｒｏａｎｔｉｆｕｎｇａｌａｃｔｉｖｉｔｙ；ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ

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（上接第２页）

企业的发展对河北的发展至关重要，为企业发展服务就是为河北的发展服务。各级政府、各个部门都要强化服务企业的意识，把支持我省企业做大做强作为义不容辞的责任，切实转变职能，研究制定政策和措施，优化企业发展的环境，为企业发展提供有力的支持和有效的服务。要简化行政审批，提高审批效率；

加强基础设施建设，更好地满足企业发展需要；加快工业园区建设，鼓励企业向园区集中，引导要素向园区集聚；努力保障企业生产要素供应，加快培育要素市场；关心培养企业家，重视企业家队伍建设；支持企业开拓国际市场，积极参与国际经济的合作和竞争。

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