药合实验2讲义

《药物合成》实验2讲义

实验一 对氨基水杨酸钠的合成

一、目的要求

1. 了解药物成盐对药物稳定性的影响 2. 掌握对氨基水杨酸钠合成的反应原理 二、实验原理

本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味甜带咸。易溶于水，略溶于乙醇，不溶于乙醚中。

本品是抗结核病药，与其他抗结核药物合用治疗各类型结核病，但不做首选药物应用。特点是结核杆菌对其产生耐药性速度较慢。抑菌机制是与结核杆菌叶酸的合成代谢过程中的二氢叶酸合成酶结合，使结核菌的叶酸合成受阻。

酚是弱酸性化合物，比碳酸的酸性还要弱，故酚羟基不能与碳酸氢钠成盐，而羧基酸性较强，可与碳酸氢钠成盐。

COOHOHCOONaOH+NH2NaHCO3NH2

三、实验步骤

在附有搅拌装置、冷凝管、水浴锅的100ml四口瓶中加入碳酸氢钠6.5g，水20ml，亚硫酸氢钠0.04g，水浴温度控制在40℃，向反应瓶中加入对氨基水杨酸11g，加料速度以不溢出为宜。加料完毕，装上温度计逐渐升温使二氧化碳放出，内温升至55℃，如对氨基水杨酸未全部溶解，可提高至60℃，加入适量活性炭脱色，以对氨基水杨酸或碳酸氢钠调节反应液pH9，搅拌15min，趁热过滤，滤液冷至0℃，析出钠盐结晶，放置使析晶完全，抽滤，以10ml乙醇分两次洗涤。得白色结晶，45~50℃干燥，称重，计算收率。 四、注释

对氨基水杨酸水溶液不稳定，易脱羧，在还原剂保护下，于温和条件中制成钠盐，以增加药物的稳定性。 五、思考题

1. 本实验中为何加亚硫酸钠？

2. 本实验中的碳酸氢钠能否改为氢氧化钠？ 3. 试比较对氨基水杨酸和对氨基水杨酸钠的稳定性。

实验二 扑热息痛的制备

一、目的要求

1. 了解选择性乙酰化对氨基酚的氨基而保留酚羟基的方法。 2. 掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。 二、实验原理

对乙酰氨基酚(APAP)又名醋氨酚，也称扑热息痛，它是—种白色、无臭单斜行结晶。味微苦，溶于甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯，易溶于热水。作为一种解热镇痛药物，解热作用缓慢而持久，副作用小，极少有过敏反应。

用计算量的醋酐与对乙酰氨基酚在水中反应，可迅速完成N-乙酰化而保留酚羟基。

NH2NHCOCH3(CH3CO)2OOHOH

三、实验步骤

1. 对乙酰氨基酚的制备

于干燥的100ml三口瓶中加入对氨基苯酚10.6g，水30mL，醋酐12mL，搅拌均匀。在于80℃水浴中加热反应30min，放冷，析晶，过滤，滤饼以10mL冷水洗2次，抽干，干燥，得白色结晶性对乙酰氨基酚粗品。 2. 精制

于100mL锥形瓶中加入对乙酰氨基苯酚粗品，每克用水5mL，加热使溶解，稍冷后加入活性炭1g，煮沸5min，在抽滤瓶中先加入亚硫酸氢钠0.5g，趁热过滤，滤液放冷析晶，过滤，滤饼以0.5%亚硫酸氢钠溶液5mL分两次洗涤，抽滤，干燥，得白色对乙酰氨基酚纯品。熔点168~170℃。 四、注释

1. 对氨基苯酚的质量是影响对乙酰氨基酚产量、质量的关键，购得的对氨基苯酚应是白色或淡黄色颗粒状结晶，熔点183~184℃。

2. 酰化反应中，加水30ml，有水存在，醋酐可选择性酰化氨基而不与酚羟基作

用。若以醋酸代替醋酐，则难以控制氧化副反应，反应时间长，产品质量差。 3. 加亚硫酸氢钠可防止对乙酰氨基酚被空气氧化，但亚硫酸氢钠浓度不宜过高，否则会影响产品质量。 五、思考题

1. 酰化反应为何选用醋酐而不与醋酸作酰化剂？ 2. 加亚硫酸氢钠的目的何在？

3. 对乙酰氨基酚中的特殊杂志是何物？它是如何产生的？

实验三 扑炎痛的合成

一、目的要求

1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项； 2. 通过本实验了解拼合原理在药物化学中的应用； 3. 通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法。 二、实验原理

扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为：

OCOCH3COONHCOCH3

扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 合成路线如下：

COOH+SOCl2OCOCH3OHNaOHONaCOCl+HCl+SO2OCOCH3NNHCOCH3NHCOCH3

ONaCOCl+OCOCH3COONHCOCH3NHCOCH3OCOCH3

三、实验步骤

1. 乙酰水杨酰氯的制备

在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亚砜5.5 mL，迅速安上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70℃（约10~15 min），维持油浴温度在70±2℃反应70 min，冷却，加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。 2. 扑炎痛的制备

在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在8~12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。 3. 精制

取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。 四、注释

1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。

2．二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60 ℃干燥4 h。

3. 吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久

置。

4. 在反应过程中，注意控制反应温度在70～75 ℃为佳，不宜超过80 ℃。反应温度太低，不利于反应进行，温度太高，氯化亚砜易挥发。 五、思考题

1. 由羧酸制备酰氯常用哪些方法？

2. 在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时，为什么要加少量的吡啶？吡啶量若加多了会发生什么后果？为什么？

实验四 相转移催化合成 DL-扁桃酸

一、目的要求

1. 了解相转移催化反应的原理；

2. 了解常用的相转移催化剂及其在药物合成中的应用； 3. 掌握相转移二氯卡宾法制备DL-扁桃酸的操作。 二、实验原理

扁桃酸(mandelic acid)，又称苦杏仁酸，或α-羟基苯乙酸。它是重要的有机合成中间体，同时，由于其具有较强的抑菌作用，可直接口服用于治疗泌尿系统感染疾病。扁桃酸也是合成许多抗生素的中间体。另外，由于扁桃酸具有手性分子，其具有光学活性的单体常常是合成许多手性药物的中间体，因此，它在医药合成中具有广泛的用途。

在非手性季胺盐等相转移催化剂存在下，由氯仿与氢氧化钠作用，生成三氯甲基碳负离子，被相转移催化剂转移到有机相中，在有机相中产生活泼中间体二氯卡宾，二氯卡宾对苯甲醛的羰基进行加成，加成产物经过重排，水解得到扁桃酸。

三、实验步骤

在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的250ml四口瓶中，投入10.2ml (0.1mol)苯甲醛，1.2g三乙基苄基氯化铵（TEBA）和16ml氯仿。开动搅拌器并缓慢加热，待温度升到56℃时，缓慢地滴入50% NaOH溶液25ml，控制滴加速度，维持反应温度在60~65℃（不超过70℃），约一小时滴完，滴毕，再

在此温度下继续搅拌，当反应液接近中性时，方可停止反应，否则延长反应时间至PH为中性（加碱量要准确）。

反应混合物冷至室温后，停止搅拌，倒入200ml水中，用乙醚提取两次，每次20ml。水层用50%H2SO4酸化至PH2~3，用乙醚30ml，30ml，20ml提取三次，合并提取液，用无水硫酸钠干燥，蒸去乙烯并在减压下尽可能抽尽乙醚（因产物在乙醚中人溶解度大），得粗品。

粗品用甲苯（1:1.5）重结晶，趁热过滤，滤出残渣，母液于室温下缓缓冷却，得白色结晶。 mp 118~119℃。 四、注释

1. 滴加50% NaOH溶液速度不宜过快，每分钟约4~5滴。否则，苯甲醛在强碱条件下易发生歧化反应，使产品收率降低。 2. 用50%H2SO4酸化时应酸化至溶液程强酸性。

3. 乙醚是易燃低沸点溶剂，使用时务必注意周围应无火源。 五、思考题

1. 何谓相转移催化反应，常用的相转移催化剂有哪些？ 2. 试述相转移二氯卡宾法制备DL-扁桃酸的反应过程。 3. 反应完毕后，二次用乙醚提取，酸化前、后各提取什么？

实验五：对硝基苯甲醛的合成

一、实验目的

1. 了解苯环侧链氧化反应的原理和方法； 2. 掌握苯环侧链氧化反应的操作步骤和注意事项。 二、实验原理

对硝基苯甲醛是重要的医药、染料和农药中间体，在医药工业上常用于合成胺苯硫脲(Thioacetazonum)、甲氧苄胺嘧啶(TMP)和乙酰胺苯烟腙(INHA-17)等。

对硝基苯甲醛为白色或淡黄色晶体，熔点：106~107℃，不溶于水，微溶于乙醚，易溶于乙醇、苯、冰醋酸，难与蒸汽一同挥发。

合成路线如下：

CH3CrO3/Ac2OCH(OAc)2H2O/H2SO4CHONO2NO2NO2

三、实验步骤

1、铬醋酸酐溶液的制备

向250ml的烧杯中加入57ml醋酸酐，在玻璃棒的搅拌下分批加入12.5g铬酸酐，搅拌均匀，待用。 2、对硝基苯甲醛二醋酸酯的制备

在250ml的四口瓶上配置搅拌器、温度计、回流冷凝器及滴液漏斗，将醋酸酐50ml及对硝基甲苯6.3g加入反应瓶中，冰盐浴冷却下加入浓硫酸10ml，冷却到0摄氏度，在搅拌下滴加事先制好的铬醋酸酐溶液，维持反应温度在10℃以下，加毕，于5~10℃反应2h，将反应混合物倒 入250g碎冰中，搅拌均匀后再以冰水稀释至750ml，抽滤析出固体。将滤饼悬浮于40ml 2%的碳酸钠溶液中，充分搅拌后抽滤，依次用水、乙醇洗涤滤饼，抽干后得对硝基苯甲醛二醋酸酯粗品。

3、对硝基苯甲醛的制备

将上述制得的对硝基苯甲醛二醋酸酯粗品置于250ml的四口瓶中，加入水20ml、乙醇20ml、浓流酸2ml，加热回流30min，趁热抽滤，滤液在冰水中冷却后析出结晶，抽滤水洗，干燥后得产品，称重，计算收率。 四、注意事项

1、铬酸酐溶液配制：将铬酸酐在搅拌下分批加入到醋酐中，不能反加料，否则易爆炸。

2、滤液用50ml水稀释后还可以析出部分产品。

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