不同偶联方式的水溶性多糖高分子前药的应用

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齐鲁药事 Qi h, a ui l far2 1 o 2, .2 l P am c taA fi 0 0 V 1 9 No 1 u e c s .用中深深体会到，网络信息化为患者、生站、士站提供便医护捷的查询及应用平台，效果立竿见影，强了医院工作的其增透明度，高了医院的声誉，加了医院的社会效益和经济提增

体系与医院财务管理体系联网，医院的财务部门及管理者可在第一时间对医院的药品销售及库存情况进行掌握，强与加完善药品管理，从宏观和微观两个方面提高管理层次，进促

了医院全面管理质量的提高。6讨论

效益。我们将继续不断完善和积极创新，广大患者和医院为医护工作者提供更好的服务。参考文献

本院住院药房的管理模式是在总结其他医院病房管理模式上，合实际情况，方面认真进行软件开发的。通过结多对实际岗位职能的认真分析、凋研 .充分征求使用者的意并

[]湛， 1于汤新强 .我院住院药房微机管理的应用及现存问题[] J.中外医疗， 0 0 2 ( 0: 3 . 2 1,9 1) 1 2

见，完成需求分析的基础上，关键的数据库提出参考意在对见，一切“在以病人为中心”医疗思想、做患者的朋友，的“做医生的助手”服务理念为指导下设计了整体方案，在开的并发设计和调试运行过程中不断充实与完善。笔者在实际使

[] 2李立，松林，毅 .中心药房网络化管理在我院的应用[]刘焦 J.医疗设备信系，0 7 2 ( 2: 5 6 2 0, 2 1 ) 7~7 .

[]光增， 3刘董芳 .网络化管理在我院中心药房的应用口] .中国现代药物应用，0 9 3 1 ) 2 7 0 . 20,( 5:O~2 8

综

述

不同偶联方式的水溶性多糖高分子前药的应用董晓东(北中医药大学，北武汉 40 6 )湖湖 3 0 5

摘要：水溶性多糖同药物以不同的偶联方式制得的高分子前药可以减轻药物的毒副反应，高药物的疗效和稳定性，提可以靶向给药以及实现对药物的缓控释放。本文从偶联方式的角度综述了其应

用，联方式主要包括直接偶联 (偶酯键，胺键酰

连接 )连接臂间接偶联 (,丁二酸，二酸， l k化学生成的三氮唑等 )咪唑中间体偶联等，戊 Ci c,最后对不同偶联方式的水溶性多糖高分子前药的应用前景做了展望。

关键词：水溶性多糖；右旋糖酐；联方式；偶高分子前药中图分类号： 9 4 2文献标识码：文章编号：6 2 7 8 2 1 ) 2 7 4 4 R 1. A 1 7—7 3 ( 0 0 1—0 3—0

Ap lc t n o trs lb ep ls c h rd oy rp o r g c n u ae n dfee twa s p iai fwae-ou l oy ac a jep lme r d u o j g td i ifr n y oDONG a— o Xio d ng( Hu e i e st fTr n i o a i e e Me ii e W u a 3 0 5 b iUn v r i o a d t n lChn s d cn, h n 4 0 6 ) y i

AB T CT: J CT V S RA OB E I E W ae—ou l oy a c a ie p lme rd u s c nu ae n dfee twa scn rd c ie trs lb ep ls ch rd oy rp o r g o jg td i i rn y a e u e sd fe f cs a d i r v ia a lb l y a d s a i t fd u,O t r e e eie y a d c n r l i o r l a e d u n iti u in fe t n mp o e b o v i i t n t b l y o r g t a g t d d l r n o to me t ee s r g a d d s rb t . a i i v t o

Thsatcewi ic s t p l ain fo dfe e twa so o j g td,n ldn i c o pig etr a d ) idrc O— i ril l ds u si a pi t r m ifrn y fc nu ae icu ig dr tc u l ( se,mie,n i tC U l s c o e n ep ig wi n r d c i n o p c r ( u cn t, l t r cd, ra o e f o Cl k c e s r ) mi a o e i t r da e c u l g a d i t i to u to fs a e s s c i a e g u a i a i t iz l r m i

h mity,I d z l n e me i t o p i n n h c c n

S n Atls,uu ete d ftea piaino trs lbe p ls ch r eC nu ae n dfee twa sp lme r d u s O o . a tf t r rn so h p l t fwae-o u l oy ac ai O j g td i i rn y oy rp o rg i c o d fpr s c e o pe t d.

KE WORD W ae—ou l p 1sc h rd; xr n Wa so o j g t; oy rcp o rg Y S: trs lbe oy ac aie De ta; y fc n u ae P lmei r d u

水溶性多糖广泛的存在于自然界中，在人体的各种酶可环境中顺利地被降解。水溶性多糖及其体内降解产物无毒无害，有良好的生物相容性。水溶性多糖在体内降解的同具

(解性，代谢的稳定性 )溶对和生化性质 (物利用度，性 )生毒。

也可以实现药物的靶向输送和药物的缓控释放 L。水溶性 1]多糖高分子前药的偶联方式有酯键偶联，胺键偶联，接酰连臂偶联， l k化学偶联，唑中间体偶联等。 Ci c眯本文以右旋精酐为例，上述偶联方式的角度来分析水从溶性多糖高分子前药的应用。右旋糖酐是由细菌 (肠膜状如

时不会增加人体器官(肾脏)如的负担，是一种绿色的无毒害的高分子载体。通过不同的偶联方式将药物同水溶性多糖偶联起来制备高分子前药，以改善药物的物理化学性质可

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齐鲁药事 Qi h r aeta A f i 0 0 V l2, . 2 l P a m c i l f ar 2 1 o 9 No 1 u u c s 明串珠菌 )生的胞外多糖，要是 a 1 6糖苷键连接的产主一。一

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现，我们可以通过长度为 3 6个碳链的连接臂将药物但~同右旋糖酐偶连起来制得高分子前药。3通过丁二酸。二酸连接臂间接偶联戊

葡萄糖口。其在临床上有多种用途，作为血浆代用品，]如预防血栓形成等 L。高分子前药是指药物与高分子载体以不 3]同的偶联形式通过化学键结合，体内水解或酶解释放

药物在发挥药理作用。 1通过酯键直接偶联。善药物的缓控释行为和药物的靶改向性

由于丁二酸，二酸存在两个羧基，做为连接臂分别戊可将药物同右旋糖酐偶联，得高分子前药。丁二酸是碳水化制

合物在体内新陈代谢的中问体，体可以很好的代谢丁二人酸，以丁二酸作为连接臂对人体无害。戊二酸与丁二酸类所似，戊二酸摄人过多会有副作用，也限制了戊二酸作为但这连接臂的应用。

水溶性多糖高分子前药最常通过酯键直接偶联，体内人

存在种类丰富的酯酶，键可顺利降解，放出药物。同时酯释多糖的立体位阻效应会保护酯键不会快速降解，可对药物缓控释放。在实体瘤组织中由于高通透性和滞留效应 ( P ER效应 )水溶性多糖可优先积累在肿瘤部位，而使得前药具，从有靶向性。

3 1增强药物的靶向性和可控性丁二酸和戊二酸作为连 .接臂制备的水溶性多糖前药可以在特定部位酶解释放药物实现药物的靶向释放。比如，米夫定是一种抗病毒药物，拉 主要用于治疗乙肝。C i lk n a等 hmaa o d叼将拉米夫定 ( T 3 C)

醋氯芬酸具有抗炎、痛作用，分子中存在羧基，水镇但能解出离子，高浓度的快速聚集到胃肠道的上皮细胞中，较产生胃肠道溃疡和刺激等。S r atv,P K等[,过酯 h i saa . . 4通 v]键制备醋氯芬酸右旋糖酐前药，键的水解缓慢释放出醋氯酯芬酸，着更低的溃疡指数，时前药的缓慢水解可以持续有同的给药，现醋氯芬酸的缓释给药。通过酯键连接的右旋糖实

通过丁二酸连接臂同右旋糖酐偶联，得一种肝选择性的高制分子前药。该偶联物在体外遇小鼠肝溶酶体会持续的释放

3 C,小鼠体内会大量的蓄积在肝脏内，过溶酶体的水 T在通解逐步持续的释放 3 C,而选择性的治疗肝病。 T从 Va s o a, .将布地奈德通过戊二酸[]丁二酸[ rh sz J等“, 和右旋糖酐偶联制备两种口服结肠靶向制剂。研究显示，前者在胃和小肠内容物中布

地奈德的释放不足 1,在结 O但

酐基高分子前药也可以增加药物的稳定性和靶向性等。例如，尿嘧啶乙酸是一种抗肿瘤药物，会对正常的组织细氟但胞造成损伤。其与右旋糖酐制备的偶联物前药在酸性条件下稳定而在弱碱性条件下易降解，以可以安全的通过胃而所不被水解，向的作用于结肠癌部位，时由于 E R效应右靶同 P旋糖酐基前药优先积聚在肿瘤部位，现靶向可控给药[ 实。2通过酰胺键直接偶联

肠内容物中释放却明显增加。同布地奈德悬浮液相比，联偶物能够抵御胃与小肠内的各种降解，物靶向的输送到结肠药的作用部位。后者在胃与小肠的水解环境中也较稳定，经可口服控制大部分药物在结肠释放，不用做成包衣片。而3 2增强药物的疗效和减轻副作用地塞米松丁二酸右旋 .糖酐前药和地塞米松戊二酸右旋糖酐前药加速修复粘膜的

2 1延长药物的半衰期酰胺键也是高分子前药中直接偶 .联的一种形式，内也存在着各种酰胺酶，酰胺键的水解体但比酯键要缓慢一些，延长药物的半衰期。蛋白质氨基酸类可药物中存在氨基和羧基，常将氨基做成酰胺键同水溶性多通糖偶联。B u y,M.等把胰岛素的 GlAI氨基，羧甲 ad s y同基右旋糖酐通过酰胺键偶联制备高分子前药。该前药的血

能力分别比地塞米松强 9倍和 3。偶联物只有在最高剂倍量下才会影响促肾上腺皮质激素和皮质酮的水平，地塞米而松在各种剂量下都会显著的抑制肾上腺的功能。通过做成高分子前药，有效剂量下有效的减轻了药物的毒副作在用。

4通过氨基酸。链连接臂间接连接肽

糖抑制效率比天然胰岛素高 2 6,于该前药的酰胺键要 .倍由特定的酶水解，血浆消除半衰期是 1 4 1 n明显的长于其 1 . mi,

氨基酸和肽链都广泛的存在于人体内，生物体无害，对

分子中同时存在羧基和氨基，被用作连接臂来制备高分子常前药。制备的水溶性多糖前药在增加药物的疗效和靶向性，改善药

物的缓控释以及降低药物毒副作用等方面有着出色的表现。

可溶性的 Z一胰岛素，胰岛素的应用提供了新的思路。 n为2 2通过对药物的缓释增强药物的疗效 We bn D n . n i a g

等口将甲氨蝶呤 ( X与右旋糖酐 ( e )过酰胺键直接 MT ) Dx通偶联得到 MTX—a d—De。 MT mie x X— a d— D x对人脑 mie e肿瘤细胞的毒性同未改性的 MT相同， X当偶联物在三维癌

4 1高药物的靶向性肽链连接臂氨基酸序列的不同以 .提 及蛋白酶的特异性酶解决定了高分子前药的药物释放率是

细胞模型中扩散 1d MT 0, X— a d— D x的细胞毒性侵入 mie e>2 m, MT c而 X侵入只有约 l m。研究表明，慢释放的药 c缓

不同的，过选择特定序列的肽链以及在靶向部位特定酶的通酶解，达到药物的靶向缓控释，使得氨基酸和肽链作为来这连接臂更有优势。

物渗透组织程度更深，效更显著。疗 23提高难溶性药物的水溶性通过做成水溶性多糖高分 .子前药，善难溶性药物的水溶性例如， k mua J n—改 Na a r, u i c i[用紫杉醇与胺化右旋糖酐通过酰胺键制备紫杉醇衍 h等 8 生物 ( e—TX ) D x T 联物的水溶性比紫杉醇增 Dx L, e— XI偶加 20 7 0倍，著的改善了紫杉醇的溶解性。显 酯键和酰胺键直接偶联有时会为位阻过大而不能实

甲泼尼龙是一种常用的免疫抑制剂， euod,. Pn gna S 等[通过一个或五个氨基酸作为连接臂制备了甲泼尼龙 1,右旋糖酐基前药 ( MP lDMP一5,联物使得甲泼尼龙 D—, )偶在体内的清除率降低高达 20倍，长了药物在体内的作刚 0延时问。D MP l比 DMP 5释放甲泼尼龙的速率慢两倍，—一而且 DMP 1肝脾内可以特异性的酶解比 DMP一5更适合一在

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齐鲁药事 Qi, hl a uc fal2 o 2, . 2 l P am c taA fi 0 0V 1 9 No 1,— e il— 1 .

靶向抑制肝脾的免疫反应。通

过做成右旋糖酐基前药，加增了甲泼尼龙的疗效和靶向性。 由于 E R效应，旋糖酐靶向聚积在肿瘤部位，加肿 P右增

备高分子前药 D x ( W )。D x ( W ) e一 K 3 e一 K 3比( W )有着 K 3更强的抗癌活性。体外抗癌活性实验中， K ) ( W的 L要 C

大于 50 M时才对癌细胞有杀伤作用， D x ( 0I￣而 e一 KW )的 L少于 l时对两种肿瘤细胞就有更高的杀灭作用。 C OM 由于三氮唑五元环对肿瘤具有靶向性，高了 De一 ( W )提 x K 在肿瘤细胞中的浓度 .药物可以靶向的杀灭肿瘤细胞。使 药物通过三氮唑五元环与水溶性多糖偶联，氮唑五元三

瘤部位的药物浓度。肿瘤组织中过度表达的酶的特异性酶解 .高分子前药会持续释放药物，时右旋糖酐链的立体使同

位阻效应使得酶又不能轻易的接近肽链的作用点，证了前保药缓慢的释放药物。 甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药，高其在肿瘤部位的积提聚和靶向作用一直是研究热点。C a,Y等人¨ hu .以不同序列的肽链作为连接臂制备右旋糖酐基甲氨蝶呤前药，联物偶在肿瘤内被过度表达的酶特异的酶解，放大量的药物蓄积释在肿瘤部位，制肿瘤的生长，联物的靶向性得以提高。抑偶

环稳定，且广泛存在于人体的嘌呤、啶中，生物体绿色并嘧对无害。制得的前药具有更好的靶向性和更高的活性，使 cc lk化学在水溶性多糖高分子前药中将会得到更广泛的应 i用。

长度为 3 6碳链的连接臂在水溶性多糖高分子前药~个合成中有效的减小了原药和多糖之间的位阻，得反应可以使 进行，这样也在前药中引进了外源性物质，确保连接臂但要对人体的安全性至关重要，以这也会缩小作为连接臂物质所的范围。

Haesi,等人[]制备了右旋糖酐喜树碱高分子前 vrt k K. c I也药，善了喜树碱的对肿瘤部位的靶向性。改 4 2减轻毒副作用和提高药物疗效选择特定化学结构的 .氨基酸和肽链可有效的减小前药的毒性。有人[]

紫杉醇 1将 与羧甲基右旋糖酐通过肽链 G1—Gl— P e G y偶联， y y h— l制备偶联物 A L9 2实验证明 AZ 0 9 Z O9。 1 9 2有很好的抗癌活

7通过咪唑中间体偶联

N, N一羰基二咪唑能与一C ) ( OH、 NH2一(H等官一、 )能团反应，合成一般方法难以得到的酮、、等化合物。通酯脲

性，最大耐受量是紫杉醇的 2倍， l— Gy h— G y的其 G y l—P e l化学结构显著降低了紫杉醇的神经毒性。 选择不同化学结构的肽链作为连接臂来减小前药的毒性在阿霉素中也有应用。三种偶联物，右旋糖酐一Gl—L u y e—

过咪唑中问体最后将药物通过羰基和水溶性多糖连接制得前药，有效改善药物的稳定性、效、物利用度等性质，能疗生

降低原药的毒副作用。依托度酸( )一种镇痛抗炎药， E是胃肠道副反应和较差的水溶解性限制了 E的临床应用， E与右旋糖酐通过 N一酰

G y阿霉素 ( GL l一 D GA)右旋糖酐一 C H。阿霉索 ( C . 一 D

(),旋糖酐一 G y L u Gy阿霉素一半乳糖胺 6 A)右 l— e— l一( GL D GA—G )通过比较发现， G G 8 a, D L A 4 h后的药物释放

基眯唑中间体制备高分子偶联物 E在体内外的水解实验 D,和药理实验中发现 E的水溶解性。物的释放速率，及 D药以

量为 4,且表现出最小的毒副作用，于实验的 C 3并用 T~ 2结肠细胞存活时间最长达 5d1 6 0[。

抗炎镇痛的作用都要比 E得到改善[。。S r atv, .K hi sa a S . v等人口]舒洛芬和氟比洛芬分别与酰基二咪唑反应生成酰 4将基眯唑，与右旋糖酐偶联得到 S和 F再 D D。S与 F引起 D D

喜树碱类抗癌药 (托泊替坎， 2 1 )很好的临床 例 T~ 5 3有应用价值，过三甘氨酸作为连接臂制备 T一 2 1通 5 3的右旋糖酐基前药 ( -0 2 )抗癌活性增强 l T- 18, O倍，外通过对 T另一

溃疡的指数分别比舒洛芬和氟比洛芬降低 2 . 1和 2 . 4 38 49。抗哮喘药色甘酸也

被 G. a lr口 T y等日通过咪唑中间体制备 o右旋糖酐前药，药量在 0 8~ 4 ( w)载药量为载 . 0 w/。

0 2,T 2 1 1 8一 5 3和托泊替坎的抗癌活性的比较，现 T一发

02 18抗癌活性最高[。】 5通过氯乙酰氯连接臂连接

0 8时，衰期为 3 mi;药量为 4%时，衰期为 .半 9 n载 O半 20 n 9mi。前体药物有效延长了药物半衰期，少服药次数，减增加生物利用度。8通过其它方式连接

氯乙酰氯中的两个氯都是较活泼的离去基团，以作为可连接臂使用。例如，他沙酮是一种治疗肌肉酸疼僵硬的药美物，存在着释放率差，衰期短等缺点。氯乙酰氯作为连但半接臂制得右旋糖酐美他沙酮前药，联物的药物释放率得以偶提高。酯键的缓慢水解也使得药物的半衰期得以延长 L 2。

水溶性多糖高分子前药还可以通过很多其他的方式连

接。比如，阿昔洛韦是治疗乙型肝炎的常用药物，其水溶但

6通过 cc lk化学反应偶联 i C i化学反应原料易得，高效快速的合成大量新化 lk c可合物，反应条件温和收率高，高分子前药中有重要的应且在用。C (催化下的炔基和叠氮基的 1 3 u I),一偶极环加成型反应是点击化学中最重要的反应 l。该反应生成的三氮唑 _ 2 五元环作为连接臂将药物同水溶性多糖偶联，以提高药物可的靶向性和疗效。 比如，i i h n J yn Z o g等]六肽 ( e g将 KW )3赖氨酸一色 (氨酸一赖氨酸一色氨酸一赖氨酸一色氨酸 )上叠氮基，接然后间丙炔基修饰的右旋糖酐通过 Ci lk化学的方法偶联， c制

性和肝脏分布并不理想，过席夫碱的形式获得右旋糖酐基通阿昔洛韦偶联物，溶性提高了 l水 2倍，肝脏内的分布也明在显提高，阿昔洛韦在临床上更广泛的应用提供了可行的办为法0。也有人先将右旋糖酐用高碘酸盐氧化成二醛右旋糖酐 ( AD,后和大豆包曼一毕尔克抑制剂 ( B )联， D )然 B I偶制备前药 B I D D。B I AD仍然较

好的保持着抑制胰 B— A B—D蛋白酶和 n糜蛋白酶的活性。雌素酮先后同丁二酐，一亚硫酰氯反应制备有亲核活性很强的酰氯的中问体，后同右然旋糖酐偶联。在体外水解试验中， 7 p .,.,联物 3℃ H8 0 7 4偶都能很好的释放出雌素酮]。

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齐鲁药事 Qi h,aeta Afi 0 0V ll No 1 l P mm c i l far2 1 o 2 u u c s l9, . 29展望 Ph r a e ia c e e s, 01 9 ( a m c ut lS i n e 2 0, 9 3): 6 6~ 1 3 . c 1 2 6 7

73 7

随着药物化学的发展将会有很多的偶联方式应用在水

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溶性多糖前体药物中，联方式虽然不同 .目的是相同的，偶但 都是为了降低药物的副作用，强药物的疗效性和靶向性，增增加药物的稳定性等，药物在临床上有更广泛的和更有效使的应用。参考文献

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i bl ain J. t a er sac,0 0 3 ( )9 3 1. mmo izt[] Ani n e erh 2 1,0 3:O~9 0 i o c Re

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[3 9朱国念，桂文君，郑尊涛， .毗虫啉人工抗原的合成与鉴定[]等 J.中国农业科学，0 5 3 () 5 1 1 . 2 0,8 3:1~5 5

[ 3 Vy sS Tr e iP, h treiS . e t n— eo oa o j— 2] a, i d C auvd C D xr v a td lc cnugts s nhss i i oa di i vlain J . caP ln ae: y tei,nvt n vv eaut[] A t oo— r n o oie Ph r c u ia, 0 9, 6 2 2~ 2 6 a a ma e tc 2 0 6 ( ): 01 0.

[ 0 C i lk n aK C, awa H Ku r e 1S nh ss a 1] hmaa o d Ag r l K, ma t . y tei

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[ 4 S r a tv K, an S r atv K,ta. lr irfn 2] h i sa aS DK J i, hi saaP e 1Fubpoe - v va dspoe n u r fn— d xr n c nu a e:s n h s,c aa trz t n e t o jg ts y t e i h r ce i i a s ao

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[ 3]F d rk R N. vldu eiey o rame t f ois 1 eoa . No e rg d l r fr tet n o cli v t.

B r n ii rc n u ae t l i l e ta . y t e i a d i i hbt o j g t swi c nc x rn s n h ss n k o h i ad

1 Co tc s e oi - d x r n p o r g . e s i nf mm a o y . r io t r d- e ta r d u s Tr nd n I l a t r

a t rtoyi at i[] Boh mi r ( s) 2 0, 6 4: ni oelt ci t J . ice s y Mo t,0 1 6 ( ) p c vy t3 4 3 9 8~ 8 .

Bo lDi e s e ap 1 9 1 9 1 8 1 9 we s a e Th r y, 9 7, 9 6: 1~ 2 .

[ 4 P n g n aS Agr a 1] e u o d, aw l HK, aa gK,t 1Pamap amao i P rn e . ls h r c k— an t s a d is e ip s t n f o e de t a— e i n ts u

d s o ii o n v l c o x r u—me h l r d t yp e—

[ 8 C e- Y u n C i— C a gC uDe t n— srn o j— 2] h e o bWo . hn— h n h . xr— et ec nu a o gt:snh s n i orlaesu y J. ro yrt o— ae y tei adi v r ees td[] Cab h d aeP l s n ty e s, 9 8, 6 4 3 7 3 4. m r 1 9 3 ( ): 2~ 3

ns ln o jg tswi e t el kr n rt[] J un l f ioo ecnu ae t ppi i esi as J . o ra o h d n

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