药物化学三个经典实验

实验一 仪器的清洗、阿司匹林的合成

一、目的要求： 1．通过本实验，掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质。 2．熟悉和掌握酯化反应的原理和实验操作。 3．了解阿司匹林中杂质的来源和鉴别。(2-乙酰氧基苯甲酸) 二、反应原理：

在反应过程中，阿司匹林会自身缩合，形成一种聚合物。在阿司匹林产品中的另—个主要的副产物是水杨酸。

三、实验方法：

取2g（14mmol）水杨酸放入125 ml的锥形瓶中，慢慢加入5ml（53mmol）

乙酸酐，再滴加6滴浓硫酸，摇动使水杨酸溶解，水浴加热5-10min（控制温度85-90℃），冷至室温，即有乙酰水杨酸结晶析出。若无晶体析出，可用玻璃棒摩擦瓶壁或置于冰水中冷却促使结晶。晶体析出后再慢慢加入50ml水，继续在冰水中冷却，使晶体完全。抽滤，用少许水洗涤晶体，抽滤，烘干，计算产率，熔点134-136℃。

[注意事项]

1．由于乙酸酐易水解，所以所用仪器必须干燥。水浴加热时，要注意不要让水蒸气进入三颈瓶中，以防止酸酐和生成的阿司匹林水解。 2．由于分子内氢键的作用，水杨酸和乙酸酐需在150-160°C才能生成乙酰水杨酸。加入酸的目的主要是破坏氢键的存在，使反应在较低的温度（90℃）下就可以进行，而且大大减少副产物，因此实验中要注意控制温度。

3．乙酰水杨酸受热易分解（温度为126-135°C），因此烘干、重结晶、熔点的测定均不宜时间过长。

四、思考题

1．在阿司匹林的合成过程中，要加入少量的浓硫酸，其作用是什么?除硫酸外，是否可以用其他酸代替？

2．阿司匹林的合成过程中产生的主要副产物是什么?简述其产生的途径及去除方法。

实验二 扑热息痛的合成

扑热息痛系常用的解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。

化学名 N-(4-羟基苯基)-乙酰胺

[N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide]，又称醋氨酚(Acetaminophen) 化学结构

本品为白色结晶或结晶性粉末，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。 一、目的要求

1.通过本实验，掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。 2.掌握酰化反应的原理和分馏柱的作用及操作。

OHONHCH3

二 、实验原理

扑热息痛以对氨基酚为原料经醋酐酰化或醋酸酰化反应制得。本实验采用冰醋酸为酰化剂。

OHO

NH2+CH3COOHHONHCH3+H2O三、实验方法

60ml（或100ml）圆底烧瓶中加入4g对氨基酚，10ml冰醋酸，装一短的刺形分馏柱，其上端装一温度计，支管通过尾接管与接收器（100ml锥形瓶）相连，接收器外部用冷水浴冷却。

将圆底烧瓶加热（≤70℃），并搅拌，然后逐渐升高温度，使反应物保持微沸状态回流15min，当温度计读数达到90℃左右时，支管即有液体流出。维持温度在90℃-100℃之间反应约0.5h，生成的水及大部分醋酸已被蒸出，此时温度计读数下降，表示反应已经完成。在搅拌下趁热将反应物倒入40ml冰水中[1]，有白色固体析出。冷却后抽滤。于100ml锥形瓶中加入粗品，每克粗品用5ml纯水加热使溶解，稍冷

后加入粗品重量的1％-2％活性炭和0.5g亚硫酸钠[2]，脱色l0min，趁热过滤，冷却，析出结晶，抽滤。干燥后得扑热息痛，称重计算产率。（mp168℃-172℃） 注释

[1]反应物冷却后，固体产物立即析出，沾在瓶壁不易处理。故须趁热在搅动下倒入冷水中以除去过量的醋酸及未作用的对氨基酚。

[2]加入亚硫酸钠的目的是防止产物的氧化。 四、思考题

1.用醋酐做酰化试剂与醋酸做酰化试剂的区别？反应中有什麽副反应发生？ 2.实验中分馏柱的作用？

3.反应时为什么要控制分馏柱上端的温度在90℃-100℃之间?

实验三 磺胺醋酰钠的合成

一、目的要求

1. 通过磺胺醋酰钠的合成，了解用控制pH、温度等反应条件纯化产品的方法。

2. 掌握乙酰化反应原理

3. 加深对磺胺类药物一般理化性质的认识。 二、实验原理

磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。磺胺醋酰钠化学名为N-[（4-氨基苯基）-磺酰基]-乙酰胺钠-水合物，化学结构式为：

NH2.H2OSO2NCOCH3Na

磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。

合成路线如下：

NH2NH2+(CH3CO)2OSO2NH2NaOHpH12-13SO2NCOCH3NaNH2HClpH4-5NH2NaOHpH7-8SO2NCOCH3Na

SO2NHCOCH3三、实验方法 （一）磺胺醋酰的制备 1、原料规格及配比 原料名称 磺胺 醋酐 氢氧化钠 规格 CP CP 22.5% 用量 17.2g 13.6ml 22ml 12.5ml 摩尔数 0.1 0.142 0.1125 0.1925 摩尔比 1 1.42 1.13 1.9 氢氧化钠（附77% 注0） 2.操作 在装有搅拌棒及温度计的60 mL三颈瓶中，加入磺胺17.2

g，22.5%

氢氧化钠22 mL，开动搅拌，于水浴上加热至50℃左右。待磺胺溶解后，滴加醋酐3.6 mL，5min后滴加77% 氢氧化钠2.5 mL(附注1)；保持反应液pH在12-13之间，随后，每次间隔5 min交替滴加醋酐和77% 氢氧化钠溶液，每次2ml(附注2)加料期间反应温度维持在50-55℃及pH12-13(附注3)；加料完毕继续保持此温度反应30 min。反应完毕，停止搅拌，将反应液倾入100 mL烧杯中，加水20 mL稀释，用浓盐酸调至pH7，于冰水浴中放置1-2h，冷却析出固体。 抽滤，用适量冰水洗涤（附注4），洗液与滤液合并用浓盐酸调至pH 4-5，抽滤，得白色粉末（附注5）。用3倍量10% 盐酸溶解得到的白色粉末，放置30min, 放置过程中不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色10 min，抽滤。滤液用40%氢氧化钠调至pH 5，析出磺胺醋酰，抽滤，干燥。测熔点（mp.179-184℃）。 3. 附注

0）77%的氢氧化钠12.5ml的配制，实验中现用现配。方法：称取氢氧化钠固体19.3g,加入12.5 ml水，搅拌使之溶解，必要时可微热使之溶解。

1）本实验中使用的氢氧化钠溶液有多种不同的浓度，在实验中切勿用错，否则会导致实验失败。

2）滴加醋酐和氢氧化钠溶液是交替进行，每滴完一种溶液后，让其 反应5 min，在滴入另一种溶液。用玻璃滴管一滴一滴地加入。 3）反应中保持反应液pH在12-13之间很重要，否则收率将会降低。 4）在pH=7时析出的固体不是产物，应弃去，产物在滤液中，切勿搞错。 5）在pH4-5析出的固体是成产物。 （二）磺胺醋酰钠的制备 1、原料规格及配比 原料名称 磺胺醋酰 规格 自制 用量 上步得量 适量 摩尔数 摩尔比 氢氧化钠溶液 40% 2、操作

将以上所得的磺胺醋酰置于50mL烧杯中，滴加少量水使磺胺醋酰润湿（≤1ml）（附注1）。于90℃水浴上加热，滴加40%氢氧化钠至固体恰好溶解，溶液pH为7-8，趁热抽滤，滤液转至小烧杯中放冷析出结晶（附注2），抽滤，干燥，计算收率。

3、附注

1）加入的水量以使磺胺醋酰略湿即可。

2）此步须趁热过滤，漏斗应先预热。若滤液放置后较难析出结晶，可置电炉上略加热，使其挥发去一些水分，在放冷析晶。

NH 2NH2NaOHNH2NHCOCH3 +(CH3CO)2OpH12-13SO2NH2+SO2NHNa+SO2NCOCH3NaHClpH7SO2NCOCH3Na

NH2NH2NHCOCH3SO2NH2SO2NCOCH3NaSO2NCOCH3NaHClpH4-5NH2NHCOCH3SO2NHCOCH3SO2NHCOCH310%HClpH<1NH2.HClNHCOCH3SO2NHCOCH3SO2NHCOCH340%NaOHpH5NH2SO2NHCOCH3

思考题：

1. 酰化液处理的过程中，pH7时析出的固体是什么？pH 5时析出的固体是什么？10% 盐酸中的不溶物是什么？

2. 反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？

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