药物毒副反应判定标准

肿瘤临床治疗相关

药物毒副反应判定标准:NCI-CTC 2.0版本

现在所使用的抗癌药因不能选择性杀死癌细胞,故同时也损伤机体的正常细胞。另外,致死性毒副反应的最大耐受量与治疗用的剂量之间的差别很小,故化疗的毒副反应不可避免。完整的化疗疗效评价应根据抗肿瘤效果和毒副反应综合判定,即抗癌药的毒副反应的判定与抗肿瘤效果具有同等的重要性。

临床上评价化疗毒副反应的方法有“WHO 的毒副反应判定标准”、“国立癌症研究所的常规毒性判定标准(NCI-CTC)”等。为此,需要新的国际通用的毒副反应判定标准GCP(Good Cinical

Practice)。1988年NCI-CTC进行了修订,这个新的NCI-CTC药物判定标准已经被国际上广泛应用。本文就NCI-CTC2.0版本进行简介。

一、治疗不良反应与药物不良反应

所谓治疗不良反应(adverse event)系指接受化疗、放疗和手术疗法等治疗的患者产生的所有异常征象,包括临床的异常检查值、症状和体征等,它与治疗可有或可无因果关系。而不良药物反应(adverse drug reaction)为接受治疗患者在治疗过程的不良反应,与医药品的因果关系不能否定者。ICH(日美欧医药品同步协调国际会议)建议不使用“毒副反应(side effect)” 这个词,而推荐“药物不良反应”这个术语。

二、抗癌药的药物不良反应

除所有的抗癌药一般都发生血液毒性和消化道反应外,每个抗

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癌药又可发生特有的多种多样药物不良反应。包括:

1)血液毒性(白细胞减少、中性粒细胞减少、红细胞减少、血小板减少)

2)消化道反应(恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、便秘、口腔内膜炎)

3)心毒性(心肌损害、心功能不全、心律不齐)

4)肺毒性(间质性肺炎、肺纤维化)

5)肝毒性(肝功能障碍)

6)肾毒性(肾功能障碍、肾小管损害)

7)膀胱毒性(出血性膀胱炎)

8)神经毒性(末梢神经障碍、中枢神经障碍)

9)皮肤毒性(皮肤角化、肥厚、色素沉着、皮疹、指甲改变、毛发脱落、渗出性皮肤障碍)

10)性腺毒性(性功能不全)

11)过敏反应(呼吸困难、血压降低、血管性浮肿)

12)继发癌

三、药物不良反应的判定标准

自从1979年发表“WHO毒副反应判定标准”以来,其作为癌症化疗最权威的药物不良反应判定标准在世界上广泛应用。日本于1986 年参照“WHO毒副反应判定标准”制定了“日本癌症治疗学会的毒副反应判定标准”,并于1993年发表该标准的英文版。以后又引入了许多新的抗癌药、止吐剂和造血细胞因子等化疗支持疗法药物,目前的药物不良反应判定标准已经不适应化疗毒性的重症度分级和

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判定标准。欧美也要求建立国际上通用的药物不良反应判定标准,故以1988年版的东部协作肿瘤小组(ECOG)的NCI-CTC标准进行部分修订,首先在美国国内应用,尔后也被欧洲癌症研究与治疗组织(EORT)所采纳。日本厚生省资助的 共同试验研究小组(JCOG)也参考NCI-CTC制定了“JCOG毒副反应判定标准”,用于相关的临床试验。日本癌症治疗学会于1997年对“JCOG毒副反应判定标准”再次进行了部分修订,发表了“日本癌症治疗学会药物不良反应判定标准”。

1998年NCI、EORTC、NCIC、FDA和许多其它小组成立了NCI-CTC修订委员会,发表了新的国际毒性判定标准NCI-CTC2.0版本。尔后日本将其译成日文,1999年4月,日本癌症治疗学会发表了

“NCI-CTC2.0日译JCOG版本”,并作为新的药物不良反应判定标准。

四、NCI-CTC 2.0版本的概要

1.CTC设定的基本方针

(1)补充了现在采用的毒性判定标准中缺乏的毒性项目和重症度分类,是一个更准确的标准

(2)以前各个组织之间的毒性名称和重症度不统一,这次进行了统一

(3)采用国际医学术语统一判定标准的用语。

(4)把各个组织以前使用的毒性进行重新整理分类。

(5)补充了特殊治疗缺乏的判定标准。

(6)比较各国进行临床试验的结果,制定了国际通用的判定标准。

2.分级

(1)对与治疗药物有关的不良反应征象,即药物不良反应进行分级。

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(2)对所有的药物不良反应、CTC记载的毒性术语进行分级。

(3)每一项中仅记录毒性最重的分级。

(4)CTC没有包括的毒性,为区分则记录于“其它项目”中,并记录具体内容。分级参照以下标准。

0级:正常、正常/标准范围内(WNL)、无

一级:轻度/轻度毒性

二级:中度/中度毒性

三级:重度/重度毒性

四级:威胁生命或不能活动的毒性

五级:死于毒性(具有因果关系)

(5)Ⅰ期临床试验的剂量限制毒性(DLT)不由CTC的分级决定,而由各个计划来定义。

3.毒性项目 毒性的项目如表1所示,采用过敏反应/免疫那样病理生理的毒性区分指标和皮肤科/皮肤那样的解剖学毒性区分加以分类。另外,各个毒性的区分和各个毒性项目按照字母的顺序排列。

表1 NCI-CTC 2·0版本的毒性区分

过敏反应/免疫

听觉器官/听力

血液/骨髓

心血管系统(心律不齐)

心血管系统(一般)

凝血 Allergy/immunology Auditory/hearing Blood/bonemarrow Cardiovascular(arrhythmia) Cardiovascular(general) Coagulation

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全身症状

皮肤科/皮肤

内分泌

胃肠道

出血

肝脏 Constitutional symptoms Dermatologic/skin Endocrine Gastrointestinal Hemorrhage Hepatic

感染/发热性中性粒细胞减少 Infection/febrile neutropenia 淋巴管

代谢/实验室检查

肌肉骨骼系统

神经学

眼球/视觉

肺

疼痛

肾脏/泌尿生殖系统

继发性恶性肿瘤

性/生殖功能

综合征

4.CTC的主要修订之处

(1)出血可分为“3级或4级伴血小板减少的出血”和“3级或4级不Lymphatics Metabolic/laboratory Musculoskeletal Neurology Ocular/visual Pulmonary Pain Renal/genitourinary Secondary malignancy Sexual/reproductive function syndromes

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伴血小板减少的出血”。假如出血部位和类型清楚时,则依出血部位不同记载以下毒性项目:中枢神经系统出血、鼻出血、呕血、血尿(非月经期间)、咯血、手术相关出血、黑便/消化道出血、点状出血/紫癜(如皮下、粘膜内出血)、直肠出血/血便、阴道出血。出血部位或类型不能确定时,记录为“出血-其它”。另外,血液/骨髓的区分,参照“血小板”、“血红蛋白”、“血小板输血”及“红细胞输血”项目。出血的分级标准:1级:轻度出血、不需要输血;2级和3级:需要输血;4级:需要紧急输血的大出血。

(2)感染根据中性粒细胞数的多少分为:① “发热性中性粒细胞减少”(临床和微生物上不能确认原发灶的发热):中性粒细胞减少<1000/mm3、发热≥38.5℃;②“3-4级中性粒细胞减少的感染”(经临床和微生物学确认):中性粒细胞减少<1000/mm3;③“中性粒细胞减少的感染”:及④“中性粒细胞数不明的感染”四种类型,并外加导管感染。

(3)心律不齐进一步分为传导异常/房室传导阻滞、结性/结合部性心律不齐/节律异常、心动过速、QTc期间延长、窦性心动过缓、窦性心动过速、室上性心律不齐(SVT/心房纤颤/心房扑动)、血管迷走神经症状、室性心律不齐 (PVC/二联律/三联律/室性心律不齐)等。 心律失常的分级:G1:无症状无须治疗; G2:虽有症状但不须治疗;G3:有症状且须治疗;G4:危及生命者。

(4)疼痛分为腹痛或绞痛、关节痛、骨痛、胸痛、月经困难、性交痛、耳痛、头痛、肝脏痛、肌肉痛、神经性疼痛、放疗引起的疼痛、骨盆

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痛、胸膜炎痛、直肠或直肠周围痛及肿瘤痛。疼痛的分级标准为:G1:轻度痛、无功能障碍;G2:中度痛、疼痛或应用止痛药可引起功能障碍但不影响日常生活;G3:重度痛、疼痛或应用止痛药影响到日常生活;G4:不能活动。

(5)相关毒性项目的分级标准

〔例1〕上述的毒性项目中“伴有3级或4级血小板减少的出血”时,出血部位和类型进一步参照“血小板”、“血小板输血”、“血红蛋白”及 “红细胞输血”等项目的分级。

〔例2〕并发“阑尾炎”时,则参照“伴有3级或4级血小板减少的出血”、“不伴有3级或4 级血小板减少的出血”、“低血压”及“发热性中性粒细胞减少”项目的分级。

〔例3〕“腹泻”分类,则参照“伴有3级或4 级血小板减少的出血”、“不伴有3级或4级血小板减少的出血”、“疼痛”、“脱水”和“低血压” 项目的分级。

(6)在毒性划分的“全身症状”中,增加了 “体重增加”、“体重增加-静脉栓塞症”和“体重减少”项目。

(7)“血小板减少”的G4由原来的小于25000/mm3改为小于10000/mm3。

(8)对须详细信息者,新设定了“毒性模式” 及“感染模式”。

(9)增加特殊疗法操作(造血干细胞移植、 迟发性放射线反应:RTOG/EORTC标准)。

(10)放疗不良反应的判定,是从放疗开始至90天内出现的毒性,根据

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CTC标准,而91天以后则采用RTOG/EORTC迟发性放疗反应评价标准进行分级。

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