白血病新药达沙替尼

白血病新药达沙替尼

达沙替尼简介：

通用名称：达沙替尼片

商品名称：施达赛，SPRYCEL

英文名称：Dasatinib Capsules

汉语拼音：DashatiniPian

成分：本品主要成分为达沙替尼，化学名称为：N-（2-氯-6甲基苯基）-2（{6-[4-（2-羟基乙基）哌嗪基-1]-2-甲基嘧啶基-4}氨基）-1,3-噻唑-5-酰胺-水合物。 化学结构式：分子式：C22H26ClN2O2S·H2O

分子量：488.01（无水游离基）；506.02（水合物）

临床应用：达沙替尼（Dasatinib/Sprycel），用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼（Imatinibmesylate/Gleevec）耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢

性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。

达沙替尼属多酪氨酸激酶抑制剂，此次主要是依据来自总计包括911例患者的4项国际性、多中心Ⅱ期试验的安全性和疗效结果及其他支持性数据而获准用于上述两适应证的。它在临床研究中最常报告的副反应有体液潴留、胃肠道症状和出血事件等；最常报告的严重副反应是发热、胸膜积液、发热性中性白)用于粒细胞白血病(CML)

6月29日，FDA批准了百时美施贵宝的Sprycel(dasatinib)用于成年患者，治疗两种新的适应症：对伊马替尼等一线药物化疗不敏感的各期慢性粒细胞白血病(CML)，以及对其他疗法无效或不能耐受的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)。

在已批准上市的药物中，Sprycel是第一种能够抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化疗药。在纳摩尔浓度，该药能抑制Bcr-Abl, SRC 激酶家族 (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, 和PDGFR-B等多种激酶。通过抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Ph+ ALL骨髓中白血病细胞的增殖，但正常红细胞、白细胞和血小板仍可继续增殖。

此前，治疗CML的金标准是伊马替尼(imatinib，Gleevec，格列卫，诺华生产)，但部分患者存在抗药性，并且随着治疗年数的增加和病情的加重，出现抗药性的几率也增大，而进展期Ph阳性 ALL患者(包括处于原始细胞期者)对伊马

替尼产生抗药性的速度更快，原因包括Bcr-Abl激酶的序列编译、抗药基因的过度表达或SRC等非Bcr激酶信号传导通路的激活。

Sprycel的主要不良反应包括：骨髓抑制(血小板减少、中性粒细胞减少和贫血)、出血、体液潴留和QT间期延长等。

上游设计及生产全过程：

摘要：2-氯-6-甲基苯胺与(E)-3-乙氧基丙烯酰氯反应得(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，与N-溴代丁二酰亚胺和水、硫脲“一锅法”连续反应制得关键中间体2-氨基--(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(5)。最后4,6-二氯-2-甲基嘧啶先与5进行亲核取代反应，再与N-羟乙基哌嗪发生亲核取代反应制得抗肿瘤药达沙替尼一水合物，总收率约52％。

达沙替尼的合成方法主要有以下几种：

① 2-氯噻唑与2-氯-6-甲基苯基异氰酸酯缩合成酰胺，酰胺氮经保护后与4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶反应，经脱保护、与N-羟乙基哌嗪发生亲核取代反应得达沙替尼，盐酸酸化得达沙替尼盐酸盐[4][5]。此法总收率可达61％，但原料价昂，需使用丁基锂试剂在低温条件下反应，不适于大量生产。

② 2-氯-6-甲基苯胺(2)与(E)-3-乙氧基丙烯酰氯反应得(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3)，再与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和水、硫脲“一锅法”制得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(5)，最后4-6-二氯-2-甲基嘧啶先与5进行亲核取代反应，再与N-羟乙基哌嗪亲核取代制得达沙替尼一水合物[6][7]。此法总收率50％，原料易得，反应条件温和。或者先用4，6-二氯-2-甲基嘧啶和N-羟乙基哌嗪进行亲核取代反应，再在Pd／有机膦催化剂作用下与5亲核取代得达沙替尼[6]，总收率55％，但不易规模化生产。

③ 4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶先与异硫氰酰甲酸乙酯缩合，水解后与3环合，最后与N-羟乙基哌嗪反应得到达沙替尼一水合物[6]，总收率较低(36％)。

一般采用改进后的路线②进行生产（如图）。制备时参考文献[8]，将反应温度由10℃降至一10℃，并增大叔丁醇钠用量(由3.5当量增至6.1当量)，收率90．5％（文献[6]：86．4％）。制备达沙替尼时，用三正丁胺代替价昂的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)作缚酸剂，同时Ⅳ_羟乙基哌嗪的用量从5当量降至3.5当量，收率略高于文献。重结晶时加大水的用量，反应中生成的缚酸剂盐酸盐可溶于水中，过滤，即可去除，避免文献[6]的热滤后处理过程。改进后工艺的达沙替尼一水合物总收率为51.5％。

达沙替尼合成路线

参考文献：

[4] Das J，Chen P，Norris D，et a1．2-Aminothiazole asa novel kinase

inhibitor template．Structure-activityrelationship studies toward the discovery of

N-(2-chloro-6-methylpheny1)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperaziny1]-2-methyl-4-pyrimidiny1]amino]-l，3-thiazole-5-carboxamide (dasatinib，BMS·354825)as a potent pan—Src kinaseinhibitor[J]．JMed Chem，2006，49(23)：6819-6832．

[5] Lombardo LJ，Lee FY,Chenet a1．Discovery ofN-(2-chloro-6-

methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxylethy1)-Piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino)thiazole-5-carboxamide (BMS一354825)。a dual Src／Abl kinaseinhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays[J]．JMed Chem，2004，47(27)：6658-6661．

[6] Chen BC，Droghini R，Lajeunesse J，et a1．Process for

preparing2-aminothizole-5-aromatic carboxamides as

kinaseinhibitors：US，20060004067[P]．2006-01-05．(CA 2006，144：1 08343)

[7] Zhao RL，Gove S，Sundeen JE，et a1．A new facile synthesisof

2-aminothiazole-5-carboxylates[J]．Tetrahedron Left，2001，42(11)：210l一2lO2．

[8] Das J，Padmanabha R，Chen P，et a1．Cyclic protein tyrosinekinase

inhibitors：US，20040054186[P]．2004-03-18．(CA．2004，140：

253556)

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/4tc4.html