EGFR检测在肺癌中的临床意义

EGFR检测在肺癌中的临床意义

420 综述

EGFR检测在肺癌中的临床意义

200030　上海　上海市胸科医院　　榕,　　【摘　要】:本文简要综述了EGFR,参与肿瘤细胞的增殖、

肿瘤血管生成、粘附、侵袭、EGFR的检测成为近年来肿瘤研究的热点。EGFR,、ELISA法、基因检测法可以检测EGFR,其中免疫组化法是一种常用的方法,ELISAEGFR,基因检测较敏感。目前研究中的针对EGFR的靶向治疗药物很多,用于肺癌最多、最成功的是ZD1839。今后主要的研究方向是如何选择对EGFR靶向治疗敏感的患者和如何联合多种靶向治疗。【关键词】　表皮生长因子受体/EGFR;　肺癌;　靶向治疗　　

中图分类号:R730145　　文献标识码:A　　文章编号:1009-0460(2004)04-0420-06　　近年来肺癌的发病率和死亡率迅速上升,跃居肿瘤第一位。虽然治疗技术有了很大的提高,但5年生存率没有明显改善[1],而且大多数肺癌患者死于无法控制的远处转移。预防并控制远处转移是肺癌治疗中急待解决的问题。

化疗是最常用于局部转移非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗方法,它可以改善症状、延长生存期,是目前唯一可以控制远处转移的治疗方法,但其缓解率低,几乎所有患者最终将出现新的转移病灶。因此,人们需要其他治疗手段以弥补化疗的不足。

大多数NSCLC表达表皮生长因子受体(epidermalgrowth

factorreceptor,EGFR)及其天然配体。某些合成药物可以阻断EGFR介导的信号传导,从而抑制肿瘤细胞的生长、抑制肿瘤

(HBEGF)、epiregulin(EPR)。其中前三种仅与EGFR结合,后

三种为EGFR与其他的erbB家族受体共同配体。

EGFR与配体结合后的活化过程可分三个步骤[5]:①配

体与EGFR结合,使EGFR活化,改变EGFR的三维构象,使

EGFR形成同源二聚体或EGFR与erbB家族中的另一成员结

合成为异源二聚体;②EGFR的酪氨酸激酶区激活,结合一个

ATP分子,二聚体内发生自身磷酸化,使受体酪氨酸残基磷

酸化;③分别依次识别SH2蛋白的底物酶,将信号传入细胞内,刺激细胞生长增殖。

EGFR激活后可激活许多的下游信号途径,如Src、PKC、PLC2r、JAK2STAT、ras2raf2MEK2erk/MAPK、PI3K2PKC2IKK等。

研究较明确的主要有两条途径:一条是ras2raf2MEK2erk/

MAPK途径[6];另一条是PI3K2PKC2IKK途径[7]。EGFR信号

细胞生命周期的延长、抑制肿瘤对周围组织的侵入、促进肿瘤细胞的凋亡。这使得针对EGFR的靶向治疗在肺癌中应用成为可能。因此,针对EGFR的靶向治疗是目前人们研究的热点之一。

EGFR属于表皮生长因子家族(erbB家族)[2],该家族包

传导的具体机制尚不明确,但已发现如下特点:①有多种信号路径的参与;②一种信号路径可以产生多种生物学反应;③有多种生物学和生物物理学信号参与调节EGFR激活后的反应;④EGFR的信号传导受时间和空间的影响。

在对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、食管癌、肺癌、头颈部肿瘤和脑肿瘤的研究发现,

EGFR信号传导失调的肿瘤占相当大的比重[8]。EGFR的高

括EGFR、C2erb22(HER22)、C2erb23、C2erb244个成员,其中人们对EGFR的研究较深入,因此本文将着重论述EGFR及其细胞内信号传导、EGFR与肺癌的关系、NSCLC靶向治疗的现状、进一步研究的方向。

表达可以促进肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管生成、粘附、侵袭、转移和肿瘤细胞的凋亡[9]。由于EGFR及其配体在多种肿瘤的发生发展中起重要作用,因此针对EGFR酪氨酸激酶的抗肿瘤治疗和EGFR的检测成为近年来肿瘤研究的热点。

1　EGFR与肿瘤信号与传导

EGFR是一种细胞膜表面的糖蛋白受体,具有酪氨酸激

酶活性,是原癌基因C2erb21(HER21)的表达产物,它由1186个氨基酸残基组成,分子量为70000M,分为胞外区、跨膜区、胞内区和羧基末端四个部分。胞外区是配体结合区,胞质区含有典型的ATP结合位和保守的酪氨酸激酶区。目前发现的EGFR配体[3,4]共有6种:EGF、转化生长因子a(TG2

Fa)、amphiregulin、bctacelluin(BTC)、heparin2bindingEGF

2　EGFR在肺癌中的表达及检测

2.1　EGFR在肺癌中的表达　EGFR在肺癌中的分布和表达

情况已经明确。Chandrika等[10]在2002年用免疫组化法检测了60例肺鳞癌患者的肿瘤组织和正常肺组织标本中EGFR和erbB22的表达,结果肺鳞癌组织中EGFR和erbB22的表达

EGFR检测在肺癌中的临床意义

明显高于正常肺组织,而且EGFR在正常肺组织、癌前病变和肺癌组织中的表达是逐级升高的。他的研究同时发现:

EGFR在细胞膜和细胞浆中均高表达,细胞浆中EGFR的表

421

族与肿瘤复发之间关系的研究中均采用免疫组化法。

然而免疫组化法同时具有三大缺点:①受检测者主观影响大;②是一种定性检测,不能定量;③必须有一定的细胞数量;因此大多数免疫组化研究只能以可以手术的病例为研究对象。这些缺点使得采用免疫组化法的研究有一定的片面性。如:1999年PeterT等[13]298例NSCLC,但以

T2,这必然导致在研究,研究结果

达与肺鳞癌的预后有关(P=0104),而细胞膜上EGFR的表达与肺鳞癌的预后无关(P=0120)。1999年Polosa等[11]在对肺癌组织中EGFR表达的研究中同样采用了免疫组化法,结果亦证实支气管上皮细胞的细胞膜高表达EGFR。大多数用免疫组化法对EGFR在肺癌中分布和表达情况的研究证实:在正常肺组织中EGFR的表达很低;,SCEGFR过度表达,NSCLC。因此,目前有大量的研究试图用更对患者的创伤小、应用范围广的方法测定EGFR。

2.2.2　ELISA　ELISA是一种定量检测血清、血浆或组织中

虽然EGFR,但

EGFR与淋巴结转移、。Milas等[12]在2003年用免疫组化法检测了29例非小细胞肺癌脑转移患者

的EGFR的细胞外结构域(ECD)含量的方法。ELISA用于检测EGFR开始于19世纪80年代,AbeY等[18]在1987年用

ELISA法分别检测了血清和血浆中EGFR水平,他们认为ELISA法是一种检测EGFR较为敏感的方法。其后有大量的

肿瘤组织切片中EGFR、cyclooxygenase2(COX22)和BAX的表达。结果EGFR、cyclooxygenase2(COX22)和BAX均与肺癌淋巴结转移有关。1999年Peter等[13]研究了298例NSCLC肿瘤组织(包括116例腺癌、33例大细胞癌、119例鳞癌、9例混合细胞癌、4例其他类型癌;67例T1期、108例T2期、18例

T3期、4例T4期;133例N0期、31例N1期、32例N2期、1例N3期)EGFR的基因扩增和蛋白表达情况,结果13%的NSCLC高表达EGFR,而且EGFR的高表达与肿瘤大小、是否

研究针对用ELISA法检测EGFR。Sasaki等[19]在2003年用

ELISA法检测了106例肺癌患者血清中EGFR的表达,其结

果显示有淋巴结转移的NSCLC患者血清中EGFR平均水平为231515+/-201065fm/ml,无淋巴结转移的NSCLC患者血清中EGFR平均水平为161390+/-101970fm/ml,他们认为:血清中EGFR水平与淋巴结转移有关。Min2Jeong等[8]在

2000年用ELISA法检测了38例颈部肿瘤患者血清中EGFR

有淋巴结转移以及生存期无关。Nicholson等[14]在2001年发表的一项荟萃分析中总结了从1985年至2000年9月

PubMed收录的所有有关EGFR的文献。他们发现:有两百多

的水平,他们认为ELISA法检测EGFRECD是一种较好的对颈部肿瘤发展检测的方法。

ELISA法有以下优点:①可定量检测;②有标准曲线作

个研究结果证实EGFR的表达水平与肿瘤患者的预后有关;

10种肿瘤的癌组织高表达EGFR并与预后有关;在头颈部肿

对比;③重复性好;④对患者的损伤小;⑤方便;⑥不需要获取肿瘤细胞。临床上大量无法手术的患者可以用ELISA法检测外周血中的EGFR。ELISA弥补了免疫组化在临床应用中的不足。因此,ELISA法检测EGFR将有很好的临床应用前景。但ELISA同时具有两大缺点:①它是一种间接测定法,不能直接测定EGFR;②需要有已标记的纯抗体或抗原。

Pfeiffer等[13]在1998年分别用免疫组化法和ELISA法检

瘤、卵巢癌、膀胱和食管癌中有70%的研究认为EGFR是有效的判断预后的指标;在胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌中有

52%的研究认为EGFR是判断预后的指标;但在NSCLC中仅

有30%的研究认为EGFR与预后有关。最近的一项对20000名患者生存期与EGFR表达之间相关性的荟萃分析[15]表明:在头颈部肿瘤、卵巢癌、膀胱和食管癌中EGFR与预后密切相关,但与肺癌预后的相关性差。

今后,对EGFR检测的标准化和免疫组化检测EGFR磷酸化程度或EGFR活性可能可以使EGFR成为更可靠的预后指标。

2.2　EGFR的检测

2.2.1　免疫组化法　免疫组化法是一种有效的检测实体瘤

测了190例肺癌患者肿瘤组织中EGFR的表达水平。其检测结果显示:用ELISA法检测的肺癌患者肿瘤组织EGFR的中位表达为110nmolEGFRg-1,其表达范围是011～2619nmol

EGFRg-1,ELISA法和免疫组化法之间的密切相关(相关系

数为0163,P<01001)。

2.2.3　EGFR的基因检测　随着基因检测方法的不断提高,

组织标本中蛋白质水平的方法[16],在病理实验室中广泛应用。免疫组化法具有以下优点:①保留了原有组织结构;②可以反映抗原或抗体活体状态下的细胞内定位;③易于区分良恶性细胞;④只要小块组织标本;⑤无放射污染。由于以上优点,免疫组化法在EGFR表达水平的研究中最为常用。例如:Chandrika等[10]在2002年对60例NSCLC肿瘤组织中

EGFR分布的研究、1999年Polosa等[11]在对肺癌组织中EGFR表达的研究、LaiWW[17]在2001年对表皮生长因子家

目前人们已经可以通过多种手段检测某一段基因。常用的方法有PCR、RT2PCR(逆转录2聚合酶链反应)、quantitativere2

al2timePCRsystem(Taqman,定量实时PCR)、Southern杂交、Notrhern杂交、原位杂交。Clarke等[21]在2003年用RT2PCR

法检测了43例肿瘤患者血清中EGFR的基因,结果10例

NSCLC患者中有3例EGFR阳性,11例胰腺癌患者中有2例EGFR阳性,16例直肠肿瘤患者中有2例EGFR阳性。他认

为用RT2PCR法检测血中EGFRmRNA值得进一步研究。

EGFR检测在肺癌中的临床意义

422 能与细胞外配体结合区特异性结合,同时又能与免疫细胞如巨噬细胞等的抗原表位特异性结合,从而增强免疫细胞抗肿瘤的作用,代表药物:MDX2447。

(3)对细胞内酪氨酸激酶抑制剂的研究最多,也最为成

Brabender等[22]在2001年用Taqman法检测了83例NSCLC患

者肿瘤组织中EGFR和HER22neu,结果83例NSCLC肿瘤标本多可以检测到EGFR和HER22neumRNA,28例高表达

EGFRmRNA。SantosRomeo等[23]2003年用FISH(fluorescenceinsituhybridization,荧光原位杂交)法检测了20例NSCLC患

功,代表药物ZD1839、OSI2774已经进入Ⅲ期临床试验。这类药物通过抑制ATP,达到抑制酪氨酸激,EGFR介导的信号传导。

15例

]5个月,腹泻、皮疹

者肿瘤组织和3例NSCLC患者痰液中的着丝点6,5p1512,

7p12(EGFR)和8q24(MYC)。结果在20个肿瘤组织标本和3

个痰标本中均有异常发现。

Gerdes[24]等在1998、PCRSouthern杂交检测肺癌组织中。Perez2Soler等[29]完成一项OSI2774单药治疗的多中心Ⅱ期临床试验,该试验选择了56名铂类药物治疗后复发或进展并且≥10%的肿瘤细胞表达EGFR的NSCLC患者为研究对象,结果有16%的患者有效(1例CR,8例

PR),26%的患者疾病稳定。中位生存期为9个月,48%的患

用于石蜡包埋的组织,PCR法更精确,;基因

检测阳性的标本免疫组化检测可能为阴性,这可能与少量基因变异还不足以引起生理紊乱有关。

上述基因检测方法灵敏度很高,是对EGFR的直接检测,但由于这些方法易受外来基因和酶的污染,所需实验条件较高,技术较复杂,因此这些方法的应用受到一定限制。另外,基因水平的变异和蛋白水平的变异以及生理功能改变之间的相关性有待进一步研究。

者在开始OSI2774治疗后存活一年以上。有78%的患者有点状丘疹或痤疮样皮疹。没有患者因毒副作用而终止治疗。一项以Ⅲb期、Ⅳ期NSCLC为研究对象的多中心、随机、对照试验于2001年开始。

ZD1839是EGFR酪氨酸激酶抑制剂中应用于NSCLC最

3　EGFR与靶向治疗的关系

目前很多临床前期研究及临床研究显示阻断EGFR可抑制肿瘤生长。由于EGFR酪氨酸激酶是信号传导的必要条件,因而成为肿瘤治疗的重要靶分子[25]。靶向治疗的机制:通过选择性的酶抑制剂或单克隆抗体竞争性结合细胞外配体结合位点可以阻断酪氨酸激酶活化,从而抑制EGFR的激活。在2003年的ASCO会议(美国临床肿瘤年会)上大多数与会者认为:ZD1839可以治疗包括非小细胞肺癌在内的多种恶性肿瘤,是一种安全有效的药物。在2003年国际肺癌会议上有研究者认为:用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗放化疗无效的NSCLC时仍可获得10%～15%的有效率,值得进一步研究。

目前研究中的针对EGFR的靶向治疗药物可分为:抗细胞外配体结合区的单克隆抗体、抗细胞外配体结合区和免疫细胞抗原表位的双抗体、与毒素相结合的EGFR可变区抗体、细胞内酪氨酸激酶抑制剂、重组EGF疫苗、反义寡核苷酸。

(1)抗细胞外配体结合区的单克隆抗体能与细胞外配体

多的一种。有三项单独用ZD1839治疗NSCLC的Ⅰ期临床试验报道[30,32],这些研究均证实ZD1839的主要毒副作用是皮疹和腹泻,而且这些毒副作用可以控制,具有剂量依赖性。有两项Ⅰ期临床研究表明:ZD1839与化疗联合治疗NSCLC可以提高化疗疗效而副作用无明显增加[33,34]。其中Gonza2

lez2Larriba等[33]研究了24例NSCLC紫杉醇和卡铂联合ZD1839治疗的疗效,结果有大约3/5的患者病情好转或得到

了控制。Miller等[34]研究了包括肺癌在内的18例恶性肿瘤患者用吉西他滨和顺铂联合ZD1839治疗的疗效,结果:有5例NSCLC病情好转,4例病情稳定。这两项研究认为ZD1839联合化疗没有不可预知的毒副作用,没有明显的药物相互作用。所有的Ⅰ期临床试验都发现了ZD1839对NSCLC有疗效。2003年ASCO会议上公布的两项大样本、多中心、随机、对照、双盲的NSCLCⅡ期临床研究(IDEAL1、2)[35,36]结果表明:给EGFR250mg/d时患者耐受性好,疗效与500mg/d无明显差别。其中Fukuoka等[35]研究(即IDEAL1)表明:接受

EGFR治疗患者的中位生存期为716月,有4013%的患者症

状明显改善。Kris等[36]研究(即IDEAL2)表明:接受EGFR治疗患者的中位生存期为615个月,有4311%的患者症状明显改善。这两个研究证明单独用ZD1839可以延长患者的中位生存期、改善症状,提高患者的生活质量,且没有严重副作用。

由于上述临床研究结果肯定了ZD1839在非小细胞肺癌中的作用,因此2003年5月美国药品食品管理局(FDA)批准

ZD1839用于化疗无效的晚期NSCLC,这标志着EGFR靶向治

结合区特异性结合,抑制EGFR与其配体相结合,从而抑制

EGFR的活化,代表药物:Cetuximab(TMC2225)、ABX2EGF。IMC2225是一种人类嵌合体单克隆抗体,属于免疫球蛋白G1。参与IMC2225单药临床试验的NSCLC有3名,参与IMC2225与顺铂联合治疗临床试验的NSCLC患者有6名[26],这些

试验并未要求高表达EGFR。这些试验的结果显示其临床疗效不肯定。副作用主要有:皮疹、变态反应。IMC2225与泰索帝联合治疗的临床试验正在研究中。

(2)抗细胞外配体结合区和免疫细胞抗原表位的双抗体

疗在NSCLC治疗中的地位得到了肯定。

(4)重组EGF疫苗与上述药物不同,它直接针对配体,

EGFR检测在肺癌中的临床意义

如:EGF2P64K[37]———一种重组人EGF和有高度免疫原性的重组细菌蛋白结合物。同时针对EGFR和配体的药物也在α、研究中,如反义寡核苷酸,它能阻止TGF2EGFR基因的翻译。这些药物可以单独应用或与传统抗癌方案联合来治疗肿瘤。针对EGFR的靶向治疗药物及其研究现状见附表。

附表　EGFR的靶向治疗药及其研究现状种类

名称

研究现状ⅢⅡ期临床临床前期Ⅱ期临床Ⅲ期临床Ⅲ期临床Ⅱ期临床Ⅰ期临床Ⅰ期临床临床前期临床前期Ⅰ期临床Ⅰ期临床临床前期Ⅱ期临床临床前期

423

774联合化疗治疗NSCLC的研究未能证实EGFR的表达水平

与EGFR靶向治疗之间有关。Mark等[42]对乳腺癌细胞系的研究亦未能证实EGFR表达水平与ZD1839疗效之间有关。

Bailey[43]用免疫组化法检测了157例NSCLC肿瘤标本中EGFR的表达水平,其研究显示EGFR的表达水平与EGFR酪

,该结果已在2003年[44]等公布了一项对

140gefitinib治疗的NSCLC

抗细胞外配体结合区的单IMC2225克隆抗体ABX2EGF

DM2h2R3MAb2806

,该研究结果表明:非吸烟患者和细支气管肺泡癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂更敏感,因此对烟草导致肿瘤的机制的进一步研究可能有助于靶向治疗的进一步研究。

目前有一种假说:反复多次化疗而导致对化疗耐药的肿瘤细胞可能更依赖EGFR通路,因而可能对EGFR酪氨酸激酶抑制敏感。Perez2Soler[45]等研究了对化疗耐药的细胞系和对EGFR酪氨酸激酶抑制剂erlotinib不敏感的细胞系。他们发现对erlotinib不敏感的细胞系低表达EGFR和磷酸化的

EGFR,高表达成纤维细胞生长因子受体和血小板源性生长

抗细胞外配体结合区和免

MDX2447

疫细胞抗原表位的双抗体细胞内酪氨酸激酶抑制剂ZD18390

OSI2447CI21033EKB2569PD20183805PDD2158780系列PD2180970PKI2166

GW2572016/GW22016LFM2A12

因子受体。对化疗耐药的细胞系不同时对erlotinib耐药。该结果有助于进一步研究EGFR靶向治疗与化疗相互作用机制。

另外,多靶点联合治疗也是今后的研究方向。在2003年国际肺癌会议上Sandler[46]公布了一项进行中的联合

VEGF抗体bevacizumab和EGFR酪氨酸激酶抑制剂erlotinib

治疗ⅢB/Ⅳ期或复发的腺癌和大细胞肺癌的多中心研究,到目前为止两种药物之间无交叉反应,有(4/22)有效。另外,

NSCLC高表达EGFR而且同时高表达COX2,因此联合EGFR

酪氨酸激酶抑制剂和COX2抑制剂治疗NSCLC具有理论依据。O’Byrne等[47]公布了一项进行中的联合COX2抑制剂

rofecoxib和EGFR酪氨酸激酶抑制剂gefitinib和治疗曾接受

重组EGF疫苗反义寡核苷酸

EGF2P64KAS221

铂类药物治疗的NSCLC,到目前为止有效率为917%(3/31),无3度毒性出现。

4　今后的研究方向

由于有多条途径参与细胞内信号传导,所以尽管几乎所有NSCLC肿瘤细胞上均表达EGFR,但针对EGFR的靶向治疗只对部分患者有效,阻断一条途径不能完全解决问题,但针对EGFR靶向治疗的临床试验结果使我们相信,在NSCLC中EGFR是重要的肿瘤细胞生长信号传导途径。

今后的研究在于如何选择对EGFR靶向治疗敏感的患者和研究化疗与EGFR靶向治疗相互作用机制[38]。EGFR靶向治疗的疗效依赖于接受该治疗患者肿瘤组织中靶分子的表达水平[39],但也有研究认为两者间没有明显关系。Meye等[40]对四种膀胱癌细胞系的研究和Janmaat等[34]对外阴鳞状上皮癌及NSCLC的研究发现EGFR的表达水平与ZD1839对肿瘤生长的抑制之间有关。然而Perez2Soler等

[29]

5　结束语

EGFR在多种恶性肿瘤包括NSCLC中高表达,与肿瘤细

胞的增殖、肿瘤血管生成、粘附、侵袭、转移和肿瘤细胞的凋亡等密切相关。由于EGFR酪氨酸激酶是信号传导的必要条件,因而成为肿瘤治疗的重要靶分子。在众多的针对

EGFR的靶向治疗药物中ZD1839是研究最早、对NSCLC疗效

最肯定的一种。对EGFR的检测方法有ELISA、免疫组化法、基因检测等,其中免疫组化法是经典方法,但需要病理切片。基因检测灵敏度高,但干扰因素多,方法较复杂。ELISA法是一种简单、重复性好、创伤小的方法,其应用范围广。今后的研究在于如何选择对EGFR靶向治疗敏感的患者,以及如何联合多种靶向治疗。EGFR检测方法的进一步完善将有助于EGFR靶向治疗的发展。

对OSI2

EGFR检测在肺癌中的临床意义

424 参考文献:

Suppl14):45-54.

[17]　LaiWW,ChenFF,WuMH,etal.Immunohistochemicalanalysisof

epidermalgrowthfactorreceptorfamilymembersinstageInon2smalcelllungcancer[J].AnnThoracSurg,2001,72(6):1868-1876.

[18]　AbeY,SagawaT,SakaiK,etal.Enzyme2linkedimmunosorbentassay

(ELISA)forhumanepidermalgrowthfactor(hEGF)[J].ClinChimActa,168(1):87-[H,Y,etal.Elevatedserumepidermal

withlymphnodemetastasisin].IntJClinOncol,2003,8(2):79-82.

]　PfeifferP,NexoE,BentzenSM,etal.Enzyme2linkedimmuno2sorbent

assayofepidermalgrowthfactorreceptorinlungcancer:comparisonswithimmunohistochemistry,clinico2pathologicalfeaturesandprognosis[J].BrJCncer,1998,78(1):96-99.

[21]　ClarkeLE,LeitzelK,SmithJ,etal.Epidermalgrowthfactorreceptor

mRNAinperipheralbloodofpatientswithpancreatic,lung,andcoloncarcinomasdetectedbyRT2PCR[J].IntJOncol,2003,22(2):425-430.

[22]　JanBrabender,KathleenD,Danenberg,etal.EpidermalGrowthFac2

torReceptorandHER2-neumRNAExpressioninNon2SmallCellLungCancerisCorrelatedwithSurvival[J].ClinicalCancerRe2search,2001,7(7):1850-1855.

[23]　SantosRomeoM,SokolovaIA,MorrisonLE,etal.Chromosomalab2

normalitiesinnon2smallcelllungcarcinomasandinbronchialepithe2liaofhigh2risksmokersdetectedbymulti2targetinterphasefluores2cenceinsituhybridization[J].JMolDiagn,2003,5(2):103-112.

[24]　GerdesAM,NielsenO,MohrU,etal.Correlationbetweenmolecular

geneticanalysesandimmunohistochemicalevaluationoftheepidermalgrowthfactorreceptorandp185HER2[J].AnticancerRes,1998,18(4A):2529-2534.

[25]　BaselgaJ.Newtechnologiesinepidermalgrowthfactorreceptor2target2

edcancertherapy[J].Signal,2000,1:12-21.

[26]　BaselgaJ,PfisterD,CooperMR,etal.PhaseIstudiesofanti2epider2

malgrowthfactorreceptorchimericantibodyC225aloneandcombina2tionwithcisplatin[J].JClinOncol,2000,18:904-914.

[27]　KarpDD,SlibermanSL,CsudaeR,etal.PhaseIdoseescalcation

studyofepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)tyrosinekinase(TK)inhibitorCP-358,774inpatientswithadvancedsolidtumors[J].ProcAmSocClinOncol,1999,18:388a(abstr1499).

[28]　HidalgoM,SiuLL,NemunaitisJ,etal.PhaseIandphar2macologic

studyofOSI-774,anepidermalgrowthfactorreceptortyrosineki2naseinibitor,inpatientswithadvancedsolidmalignancies[J].JClinOncol,2001,19:3267-3279.

[29]　Perez2SolerR,ChachouaA,HubermanM,etal.APhaseIItrialofthe

epidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)tyrosinekinaseinhibitorOSI2774,followingplatinum2basedchemotherapy,inpatients(pts)withadvanced,EGFR2expressing,non2smallcelllungcancer(NSCLC)[J].ProcAmSocClinOncol,2001,20:310a(A1235).

[30]　FerryD,HammondL,RansonM,etal.IntermittentoralZD1839(Ires2

sa),anovelepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitor

[1]　ParkinDM,BrayFI,DevesaSS.Cancerburdenintheyear2000.The

globalpicture[J].EurJCancer2001,37(8):S4-S66.

[2]　FranklinWA,VeveR,HirschFR,etal.Epidermalgrowthfactorre2

ceptorfamilyinlungcancerandpremalignancy[J].SeminOncol,2002,29(1):3-14.

[3]　RaymondE,FaivreS,ArmandJP.Epidermalgrowthfactorreceptor

tyrosinekinaseasatargetforanticancertherapy[J].Drugs,2000(4):15-23.

[4]　DebTB,SuL,WongL,etal.F)torkinase2byJBiol,2001,276(18):15554-15560.

[5]　JoseBaselag.WhytheEpidermalGrowthFactorReceptor?TheRa2

tionaleforCancerTherapy[J].TheOncologist,2002,7(4):2-8.[6]　BergstromJD,WestermarkB,HeldinNE.Epidermalgrowthfactorre2

ceptorsignalingactivatesmetinhumananaplasticthyroidcarcinomacells[J].ExpCellRes,2000,259(l):293-299.

[7]　DenningMF,DlugoszAA,ChengC,etal.Cross2talkbetweenepider2

malgrowthfactorreceptorandproteinkinaseCduringcalcium2in2duceddifferentiationofkeratinocytes[J].ExpDermatol,2000,9(3),192-199.

[8]　Min2JeongOh,Jin2HyukChoi,InHoKim,etal.DetectionofEpider2

malGrowthFactorReceptorintheSerumofPatientswithCervicalCarcinoma[J].ClinicalCancerResearch,2000,6,4760-4763.

[9]　KimHG,KassisJ,SoutoJC,etal.EGFreceptorsignalinginprostste

morphogenesisandtumorigenesis[J].HistolHistopathol,1999,14(4):1175-1182.

[10]　ChandrikaJ,Piyathilake,AndraR,etal.DifferentialExpressionof

GrowthFactorsinSquamousCellCarcinomaandPrecancerousLesionsoftheLung[J].ClinicalCancerResearch,2002,8(3):734-744.[11]　PolosaR,ProsperiniG,LeirSH,etal.Expressionofc-erbBrecep2

torsandligandsinhumanbronchialmucosa[J].AmJRespirCellMolBiol,1999,20(5):914-923.

[12]　MilasI,KomakiR,HachiyaT,etal.Epidermalgrowthfactorrecep2

tor,cyclooxyenase-2,andBAXexpressionintheprimarynon2smallcelllungcancerandbrainmetastases[J].ClinCancerRes,2003,9(3):1070-1076.

[13]　PeterTR,HironobuK,RobertA,etal.Amplificationandoverexpres2

sionofthecyclinD1andepidermalgrowthfactorreceptorgenesinnon2small2celllungcancer[J].JCancerResClinOncol,1999,125:61-70.

[14]　NicholsonRI,GeeJMW,HarperME.EGFRandcancerprognosis[J].

EuropeanJournalofCancer,2001,37(4):9-15.

[15]　AlbanelJ,RojoF,AverbuchS,etal.Pharmacodynamicstudiesofthe

epidermalgrowthfactorreceptorinhibitorZD1839inskinfromcancerpatients:Histopathologicandmolecularconsequencesofreceptorinhi2bition[J].JClinOncol,2002,20:110-124.

[16]　SpauldingDC,SpauldingBO.Epidermalgrowthfactorreceptorexpres2

sionandmeasurementinsolidtumors[J].SeminOncol,2002,29(5

EGFR检测在肺癌中的临床意义

(EGFR2TKI),showsevidenceofgoodtolerabilityandactivity:FinalresultsfromaphaseIstudy[J].ProcAmSocClinOncol,2000,19:3a(abstr5E).

[31]　BaselgaJ,HerbstR,LoRussoP,etal.Continuousadministrationof

ZD1839(Iressa),anoveloralepidermalgrowthfactorreceptortyro2sinekinaseinhibitor(EGFR2TKI),inpatientswithfiveselectedtu2mortypes:Evidenceofactivityandgoodtolerability[J].ProcAmSocClinOncol,2000,19:177a(abstr686).

[32]　NakagawaK,YamamotoN,KudohS,etal.AphaseIintermittent

dose2escalationtrialofZD1839(Iressa)inJapanesewithidmalignanttumours[J].ProcSClin,19:(abstr711).

[33]　Gonzalez2LarribaJ,GG,vanOosteromAT,etal.ZD1839

()incombinationwithgemcitabineinchemonaivepatients‘Iressa’

withadvancedsolidtumours:finalresultsofaPhaseItrial[J].ProcAmSocClinOncol,2002,21:95a(A376).

[34]　MillerVA,JohnsonD,HeelanRT,etal.Apilottrialdemonstratesthe

)anoralepidermalgrowthfactorreceptorsafetyofZD1839(‘Iressa’tyrosinekinaseinhibitor(EGFR2TKI),incombinationwithcarbo2platin(C)andpaclitaxel(P)inpreviouslyuntreatedadvancednon2smallcelllungcancer(NSCLC)[J].ProcAmSocClinOncol,2001:20326a(A1301).

[35]　FukuodkM,YanoS,GiacconeG,etal.FinalresultsfromaPhaseII

)forpatientswithadvancednon2small2celltrialofZD1839(‘Iressa’lungcancer(IDEAL1)[J].ProcAmSocClinOncol,2002,21:298a(A1188).

[36]　KrisMG,NataleRB,HerbstRS,etal.APhaseIItrialofZD1839

()inadvancednon2small2celllungcancer(NSCLC)patients‘Iressa’

whohadfailedplatinum2anddocetaxel2basedregimens(IDEAL2)[J].ProcAmSocClinOncol,2002,21:292a(A1166).

[37]　GonzalezG,CrombetT,CatalaM,etal.Anovelcancervaccinecom2

posedofhuman2recombinantepidermalepidermalgrowthfactorlinkedtoacarrierprotein:reportofapilotclinicaltrial[J].AnnOncol,1998,9:431-435.

[38]　DanceyJE,FreidlinB.Targetingepidermalgrowthfactorreceptor2are

wemissingthemark?[J].Lancet,2003,362(9377):62-64.

425

[39]　SpauldingDC,SpauldingBO.Epidermalgrowthfactorreceptorexpres2

sionandmeasurementinsolidtumors[J].SeminOncol,2002,29(5Suppl14):45-54.

[40]　MeyeA,FiedlerU,KunertK,etal.Growthinhibitoryeffectsof

)onhumanbladdercancercelllines[J].ProcAmZD1839(‘Iressa’AssocCancerRes,2001,42(A4320).

[41]　ML,KruytFAEJA,etal.Inhibitionoftheepider2

malinA431cellsbutnotincell].ProcAmAssocCancerRes,　MarkM.Moasser,AndreaBasso,StevenD,etal.TheTyrosineKinase

)InhibitsHER2-drivenSignalingandInhibitorZD1839(‘Iressa’SuppressestheGrowthofHER2-overexpressingTumorCells[J].CancerResearch,2001,61(October1):7184-7188.

[43]　BaileyR,KrisM,WolfM,etal.Gefitinib(‘Iressa’ZD1839)

monotherapyforpretreatedadvancednon2small2celllungcancerinIDEAL1and2:tumorresponseisnotclinicallyrelevantlypredictablefromtumorEGFRmembranestainingalone[J].LungCancer,2003,41(suppl2):S71.AbstractO-242.

[44]　MillerVA,ShahN,KrisMG.Clinical,pathologicandmole2cular

characteristicsofNSCLCpatientssensitivetogefi2tinib[J].LungCancer,2003,41(suppl2):S71.AbstractO-241.

[45]　Perez2SolerR,DaiQ,LeeM,etal,Molecularmechanismsofsensitivi2

tyandresistancetotheHER1/EGFR-tyrosinekinaseinhibitorer2lotinib(Tarceva)[J].LungCancer,2003,41(suppl2):S72.AbstractO-247.

[46]　SandlerAB,MininbergE,HendersonT,etal.AphaseI/IIstudyof

theanti2VEGFMAb,bevacizumab(Avastin)anderlo2tinib(Tarce2va),aHER1/EGFR-TKinhibitor:amulti2facetedapproachforthetreatmentofrecurrentnon2smallcelllungcancer[J].LungCancer,2003,41(suppl2):S36.AbstractO-112.

[47]　OπByrneKJ,ClarkeL,DunlopD,etal.Clinicalevaluationofgefitinib

(Iressa,ZD1839)incombinationwithrofecoxibincisplatinpre2treat2edrelapsednon2smallcelllungcancer[J].LungCancer,2003,41(suppl2):S36.AbstractO-113.

收稿日期:2003-09-19;　修回日期:2003-10-20

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/4sy1.html