美国药品分析实验室CGMP的实施和操作

美国药品分析实验室CGMP的实施和操作

讲座内容

? 建立和管理 CGMP 的分析实验室 ? CGMP实验室的SOP ? 原始数据的记录和管理 ? 标样的建立, 要求和管理 ? 质量标准的设定 和要求 ? 测试分析方法的产生和验证 ? 产品稳定性试验的程序和实施

讲座内容

? 分析测试仪器的校准和管理 ? 如何处理超标/低 标的测试结果

? FDA 对实验室CGMP 现场检查和注意事项 ? 介绍FDA 的 和 ? 问题和答议

? 介绍超效液相分析色谱仪

建立和管理CGMP 的分析实验室

? 实验室实施CGMP 的重要性

? 实验室合理的组织机制

? 实验室必需的SOP

? 实验室的有效管理

建立和管理CGMP 的分析实验室

? 实验室实施CGMP的重要性

? 实验室是整个药物生产过程中一个不可缺少的重要部门 ? 原材料和药物的定性和定量都是依靠实验室的测试

? 原材料和药物的质量和产品的发放都是依据测试的结果和数据 ? 实验室测试数据的质量是直接关系到消费者的身体健康

建立和管理CGMP 的分析实验室

? 实验室测试数据的可靠性/可信度是和公司的生产进度,名誉与生存直接相联 ? 美国联邦法规标题21 CFR.第210和211部分对分析实验室制定了明确要求和规

范

? 分析实验室是FDA在CGMP现场检查中的一个重要部门

建立和管理CGMP 的分析实验室

? 1/2004 年至3/2005 年，在FDA 发出的总数为1974 份<483> 报告中, 371 项

是针对实验室(19%)

建立和管理CGMP 的分析实验室

? FDA<483> 报告实例介绍:

? 实例 1. 企业的实验记录中并没有将所有实验数据如实记录下来以证明测试的

产品是符合标准和规格。

? 正确的做法:

? 必须有完整的实验记录. 产品标准报告单上所有的数据都要有完整的实验记录

做为依据 。

建立和管理CGMP 的分析实验室

? FDA<483> 报告实例介绍:

? 实例 2. 企业并没有对原料药中杂质M 增长的原因进行调查, 就将测定规格

的杂质定量从X% 增加为Y% 。

? 正确的做法:

? 必须要有相应的调查报告, 列出原因( 始起和目前要设定的). 通过改变程序,

由相关部门批准并备案 ( 法规和质保) 。

建立和管理CGMP 的分析实验室

? 国内也有许多例案 ：

? 例1. 5 月/2006 年 齐齐哈尔第二制药厂的伪劣抗菌素针剂造成11 人死亡。 ? 例2. 7 月/ 2006 年 安徽华源制药厂生产的< 欣弗> 抗菌素针剂造成6 人死

亡 。

? 这两例都牵涉到实验室的测试结果和管理 。 ? 因此实验室是检验和确保产品质量的重要部门

建立和管理CGMP 的分析实验室

? 一个成功的企业:

? 选择好的产品 ? 建立合理的机制 ? 优秀的员工

建立和管理CGMP 的分析实验室

? 管理实验室：

? 1). 合理和有效的组织结构 ? 2). 一套全面和适用的SOP ? 3). 培训，执行和完善SOP

建立和管理CGMP 的分析实验室

? 合理和有效的组织结构: ? 实验室经理/ 总监 ， ? 领班或组长( 按其功能而分)

? 科学家/ 科技专家/ 化学家/ 分析家/ 化验员/ 实验员/ 审核员 ? 协助人员 ( 样品助理, 采购，清洁, 安全设施)

建立和管理CGMP 的分析实验室 建立和管理CGMP 的分析实验室

? 经理应和领班有定期的会议 ? 领班应有定期的小组会议 ? 此外应有员工职业考核制度 ? 员工表现的年度评审 ? 对员工进行业务培训

? 对各级管理人员进行定期360 度的意见调查 ? 对员工进行不定期的意见调查

? 总结和综合调查的意见, 制定改进的措施

建立和管理CGMP 的分析实验室

? 建立一套全面和适用的SOP ? 为什么需要标准操作程序?

? 确保实验室的操作符合药品生产质量管理规范 ? 产生高质量的测试结果

? 为确保产品质量提供可依据的有效实验数据

建立和管理CGMP 的分析实验室

? 建立一套全面和适用地SOP ? 全面地: SOP 应概括整个实验室的工作流程, 不允许遗漏某一或一些环节。 但

也不要将范围无限扩大, 将次环节范围也包括在内。

? 适用地: SOP 必须符合实际，不是仅仃留在书面上应付检查。SOP 需要由专业

人员起草, 清楚简明。不要太详细, 捆住了手脚而无法执行。

? 在使用SOP时, 还应不断地改进和完善这些SOP。

建立和管理CGMP 的分析实验室

? 建立一套全面和适用地SOP ? SOP的格式和内容

? 质保部门应颁布其SOP规定该公司的SOP格式, 编号的定义, 内容中各段节的排

列及SOP审核和批准的责任。

? 通常SOP含有: 标题, 所涉及的部门, 序号,编号, 应用范围, 责任部门管理人,

程序, 有效之日, 页数, 审核人签名和审批人签名. 必须有专栏列出修改SOP的原因。

建立和管理CGMP 的分析实验室

? 建立一套全面和适用地SOP

? 所有的SOP都必须由质保部门审核, 并需征求相关部门的意见, 最后由质保部门批准。

? SOP在启用之前, 必须有一SOP培训时间. 保证有关部门和员工在这一期间对其SOP进行了相应的培训和训练.

? SOP的培训必须要有记录。 这是FDA检查官员要检查的内容之一。 SOP培训记录的日期必须是在其SOP生效日之前。

? SOP是需要不断地改进和完善的。 当发现某一SOP需要修改, 应立即通过控制改变的程序进行修订, 避免下次再发生无法遵守这一”SOP”的情况。

建立和管理CGMP 的分析实验室

? 实验室的工作流程:

建立和管理CGMP 的分析实验室

? 3.在检查期间,建立某药片溶出度规格的数据巳告遗失,而且近期的有关该药片溶

出度测试方法转让的数据和文件也告遗失.

? 所定的溶出度规格没有依据

FDA 对实验室的CGMP 现场检查

? FDA检查实验室的<483>实例

? 4.厂家的某药物口服悬浮液批号XX, 在测试时两种原料药的含量都是超标,

123.6%和127.3%. 调查报告的结果是由于样品称量时的记录错误,将21.0435g记录为22.0435g.并没有任何解释为什么称量的记录会发生错误.

? 这类错误必须要有证据. 至少应当重复这一测试(制备多于规定数量的样品)

FDA 对实验室的CGMP 现场检查

? FDA检查实验室的<483>实例

? 5. 某药品含量分析方法的验证方案中因没有列出专一性验证项目的接受标准,

以致30% 的样品含有某杂质, 其干扰程度大于定量限度(LOQ) 的33%.

? 所有验证项目都应列出接受标准

介绍FDA 的QbR 和QbD

? 什么是QbR?

? Question based Response. FDA制定的一套问题, 要求厂家在仿制药申请

(ANDA)档案中逐一进行回答.

? 什么是QbD?

? Quality by Design. FDA要求制药厂家从设计生产的过程中来控制药物产品的质

量.

介绍FDA 的QbR 和QbD

? FDA收到的仿制药申请 (ANDA)每年突增 (30%) ? 许多仿制药申请档案的内容不完全, 不符合要求

? 尤其是CMC (Chemistry and Manufacture control)部分, 导致每年收到的补充或

申请改变的档案量(Supplement/notification) 增加

? 为了改进FDA 对这些申请改变档案的评审效率, OGD(Office of Generic

Drugs) 制定了–套QbR.

? 这些QbR的问题是与QbD直接相联.

介绍FDA 的QbR

? 依问题而答复 是美国药检局 制定的对仿制药申请档案

化学与生产控制 部分中会影响药物产品质量的潜在问题进行分析的一套新程序.

? 这套新程序的启用能使仿制药办公厅更加有效地审批大量的仿制药申请档案 ? 这一程序巳在2007 年一月正式启用

介绍FDA 的QbR

? 这些QbR的问题包括了整个药物发展的过程 ? A.原料药

? 1. 化学名称和物理性质: 化学结构, 分子式, 溶解度, pKa, 多晶型体, 熔点…等 ? 2. 控制原料药的质量: 对原料药测试规定中的各项指标做出答复. 比如已知杂

质的规定是如何设定的, 未知杂质的规定设定, 残余有机溶剂的规定设定…. 等. 是否所有的测试方法都是经过验证? 将测试方法和验证项目及数据列表

介绍FDA 的QbR

? B. 药物产品

? 1. 药物的各成分和配量 ( 配方): 各辅助剂是否在FDA 的IIG(Inactive

Ingradient Guidance) 限量之内; 仿制药与参照药配方是否相同… 等. 需要制作对照表格Q1/Q2(Qualitative and Quantitative).

? 2. 控制辅助剂: 辅助剂测试标准的制定, 比如USP NP

介绍FDA 的QbR

? C.药物的生产

? 1.什么是生产过程中的关键步骤? ? 2.生产过程中间的测试标准是否合理?

? 3. 生产过程中间的测试标准如何能控制其关键步骤? ? 4. 生产人体试验批的批量是否与产品上市的批量同等?

? 5. 为什么你以为生产厂家已证实其扩大批量生产的计划或程序是合理的?

介绍FDA 的QbR

? D. 对药物产品的控制:

? 1.对药物产品的测试规定中的各项指标进行答复. 比如, 为什么需要这一测试?

此项测试指标是如何制定的?

? 各项测试: 产品的定性签定, 均勻度, 含量, 溶出度, 已知的降解杂质规定是如

何设定的, 未知杂质的规定设定, 及其他测试规定的设定…. 等.

? 2. 是否所有的测试方法都是经过验证? 将测试方法和验证项目及数据列表.

介绍FDA 的QbR

? E. 标样的信息: ? 标样的来源和建立 ? F. 产品的包装容器:

? 所用的材料, 是否巳用于被批准的产品, 为什么这包装容器能保证产品的药效? ? G. 产品的稳定性:

? 对加速储存条件和长期储存条件下的稳定性数据进行评论, 列出各项测试和标准

制定的理由, 申请此产品有效期的要求

介绍FDA 的QbR

? H. 产品的研发过程报告:

? 1. 列出对药物产品质量有重要影响的原料药的物理和化学性质 ? 2. 辅助剂和原料药是否相容?

? 3. 配方是否合理, 通过什么样的过程产生这配方? 是否研究过其他的配方?...

等

介绍FDA 的QbR

? I. 生产过程的研发报告:

? 1. 为什么对此产品选择这一生产过程? ? 2. 是否试过其他的生产过程?

? 3. 生产过程中的关键步骤是如何拟定的?

? 4. 生产过程中的关键常数/步骤是如何建立和控制?

? 5. 生产过程中的测试项目, 为什么选择这几项, 标准是如何制定的…等 ? 6. 扩大批量生产, 厂家是否有扩大批量生产的经验, 如何控制… 等.

介绍FDA 的QbD

? QbD (Quality by Design)是由ICH指导文件Q8在2005年11月提出的. ? FDA将Q8的内容发布在2006年5月的CFR (Code Federal Register)并提出设计

空间”Design Space”

? QbR (Question based Review) 是推行实施Quality by Design的要求.

介绍FDA 的QbD

? 药物产品的质量:

? 1. 原料药 (Drug Substance) ? 2. 辅助剂 (Excipients) ? 3. 生产过程 (Manufacturing)

? Quality = f (API, excipients and manufacturing)

介绍FDA 的QbD

? QbD是通过在保证产品质量的前提下进行:

? 1. 确定该产品生产过程中那些是影响产品质量的关键步骤(CQA: Critical Quality

Attribute)

? 2. 这些关键步骤对产品的质量, 安全性和药效性能有直接的影响 ? 3. 对这些关键的步骤应制定其相应的设计空间来控制 ? 4. 制定相应的程序来控制这些关键的步骤

? 5. 追踪产品的质量， 根据需要对其设计空间和控制程序进行改进。

介绍FDA 的QbD

? 通过这样地程序(Quality by Design):

? 1. 在其产品研发过程中获得的知识和信息有利于对建立该产品的设计空间, 质

量标准和生产过程中的控制步骤

? 2. 必须明白:产品的质量不是从产品中检测出来的,质量是由生产过程的设计而

保证. “Quality can not be tested into products; quality should be built in by design”

介绍FDA 的QbD

? 通过这样地程序(Quality by Design):

? 3. 使生产厂家有机会对产品中各物质的影响和生产过程中各参数/指数的制定进

行测试并有很好的理解

? 4. 这样积累地产品信息有利于进行法规风险的分析(Risk-based regulatory

decision), 可以减少厂家对已上市产品要求改变的申请和真正做到对产品生产的质控

balance)

? 列表来总结这些分解样品的测试结果

? 可接受的收支平衡范围, 如果未能达到, 如何进行研究和讨论

测试方法的验证

? 分析强化分解样品的纯度(Purity) ? 证实原料药的峰不含其他杂质

? 必须使用光电子二极管阵列监测器 (PDA, Photodiode Array Detector)分析含量

和杂质图谱中的原料药峰

? 使用光谱特定的软件来计算,

? Chemstation using Purity and match factor ? Empower, use a factor ? 将数据列表, 归纳并作出结论

测试方法的验证

? 标样和样品溶液稳定性(Sample Stability) ? 为在测试方法中的信息提供证据 ? 标样溶液稳定性

?

第一天, 第二天….第N天, 可接受的标准: 99.0%-101.0%

? 样品溶液稳定性

? ? ? ? ? ?

第一天, 第二天….第N天, 可接受的标准: 原料药为99.0%-101.0% 成品药为98.0%-102.0%

将数据列表,归纳并作出结论. 这结论也写入分析方法中. 注意室温的定义与所在地区的联系 应充分利用HPLC样盘上的制冷装置

测试方法的验证

? 杂质检测方法的验证

? 除了需验证含量检测方法的所有项目外, ? 定量限度(Limit of Quantitation)

? 在其最低浓度时, 检测物可被准确的,重复的和定量的检测到. ? 原料药: 0.05%, RSD; NMT 10% ? 成品药: 0.08% - 0.10%, RSD; NMT 10% ? 现多用必须报告的限度(Reporting Threshold)

测试方法的验证

? 如何计算必须报告的限度(Reporting Threshold)?

? 按ICH指导文件, 如果此药每天最大剂量中的原料药低于或等于1克时, 其必须报告的限度(Reporting Threshold)是0.1%. 任何杂质的含量在0.1%和超过0.1%都必须列出并计入杂质总和.

? 如果此药每天最大剂量中的原料药 超过 1克时, 其必须报告的限度(Reporting Threshold)是0.05%. (注意必须报告至小数点后两位数)

? 通常是在分析方法中列出此药必须报告的限度(Reporting Threshold), 但验证方法的定量限度(LOQ)时, 其浓度应低于必须报告的限度浓度.

测试方法的验证

? 杂质检测方法的验证 ? 检测限度(Limit of Detection)

? ? ?

在其最低浓度时, 检测物可被重复的检测到. 但其含量是不准确的. 按定量限度定义: 信号/躁音(S/N) = 10:1 检测限度的定义: 信号/躁音(S/N) = 3:1,

? 即检测限度 = 定量限度/3

? ?

如果定量限度是0.05%, 那么其检测限度: 0.05% / 3 = 0.017%

测试方法的验证

? 杂质检测方法的验证 ? 建立已知杂质的计算参数 ? RRF:Relative Response Factor ? 或RF: Response Factor

? 免去每次测试时使用已知杂质的标样. 这些已知杂质的计算参数是通过其杂质线性关糸的斜率和原料药线性关糸的斜率来建立, 但需要核实. 通常是通过中间者重复性项目来验证.

测试方法的验证

? 完成验证项目后, 写出其分析方法的验证报告 ? 前言/目的

? 列出各个验证项目的数据和结论 ? 附上所需的图谱

?

(选择性验证,强化分解样品, 准确性验证)

? 做出总结, 重申通过验证其分析方法是具有重复性, 准确性, 容纳性, 特定性,

线型性和稳定性指示能力, 因此该方法是适合于这一检测.

? 验证报告是申报材料之–, 应有管理程序

测试方法的验证

? 测试方法的追加验证 ? 追加验证的原因:

? 1. 原料药生产厂家改进合成路线, 引进新的杂质

? 2. 改换原料药的生产厂家, 不同的生产过程含有不同的杂质

? 3. 原料药的稳定性会因生产过程的不同而有区别, 但降解产物是相同的

测试方法的验证

? 测试方法的追加验证 ? 追加验证的项目:

? 新杂质的准确性, 线性关系, 定量限度, 检测限度,如有多于一种新的杂质,需要做重复性

? 成品药杂质的测试方法

? 追加验证项目包括选择性, 对新的降解杂质, 需要进行相应的验证. ? 比如产生与添加剂或包装容器反应的杂质

测试方法的验证

? FDA<483> 报告实例:

? 公司采用的测试方法尚未进行准确性, 选择性, 特定性和重复性的验证, 工作

人员不能提供文件和数据来证明这些项目巳被验证过

? 企业没有完整的数据来证实所使用的分析方法是具有稳定性的指示性能

测试方法的验证

? FDA<483> 报告实例:

你们的答复没有说服力. 在现场检查中和其提供的答复中, 你们没能提供证据来证明所用的分析方法是 具有稳定性的指示性能. 你们引用USP, 但并不是所有的USP分析方法都 具有稳定性的指示性能. 你们必须分析本厂特定产品的杂质和降解杂质来验证分析方法 的稳定性指示性能.

测试方法的验证

? FDA<483>报告实例: ? 分析方法验证的数据不准确.

? 原始数据与验证报告中的数据不吻合.

? 并不是所有重复性实验的数据都列入验证报告中 ? 分析方法的验证没有包括产品各阶段的准确性

? 当实验的结果没能达到方法验证的标准, 其标准就从方法验证的方案中删去 ? 分析方法验证报告没有批准的日期

验证分析方法, 如果:

? ? 已制定方法的验证方案(按ICH) ? ? 已制定验证中所应进行的各项验证实验 ? ? 已制定了各项验证实验应达到的标准 ? ? 方法的验证方案已经审阅和批准 ? ? 在验证过程中,没有显然的改变 ? ? 在验证过程中,使用的仪器均符合要求 ? ? 所用的样品和试剂都是真实的和符合要求

产品稳定性试验的要求和实施

? 稳定性试验的目的和实施方案

?

原料药和成品药

? 建立和管理稳定性数据的档案

? 文件和电子数据档案

? 产品稳定性测试的实例讨论

? 不符合趋势(OOT) 结果的处理

产品稳定性试验的要求和实施

? 稳定性试验的目的:

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/4rvd.html