铜催化卤代芳烃氨基化反应研究毕业设计

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铜催化卤代芳烃氨基化反应研究

摘 要

含氮杂环化合物因其具有生物活性在制药以及农药工业领域具有重要的地位。例如喹唑啉酮、二氢喹唑啉酮和苯并咪唑及其衍生物等含氮杂化合物已经展现出各种优越的生物药物活性，如镇静催眠、抗惊厥、止咳、抗菌、利尿、抗抑郁等。目前，这些含氮杂环化合物的合成大多依赖2-氨基苯甲酸、2-氨基苯甲酰胺或1，2-二氨基苯衍生物，但是此类芳香胺的制备方法并不容易。

幸运的是我们开发出了一种简单的铜催化卤苯胺化反应，可以很好的解决这个问题。我们用NaN3为氨源，在乙醇中，用铜催化邻位取代卤苯发生Ullmann反应，生成产率较好的2-氨基苯甲酸、2-氨基苯甲酰胺和N-（2-氨基苯基）乙酰胺衍生物。这个Ullmann类反应大致经历了邻位取代卤苯与NaN3偶联得到邻取代叠氮苯，之后被乙醇还原的过程。其中乙醇既是溶剂也是还原剂。

此方法具有经济性和实用性，而且，合成的芳胺类产物可以广泛的被应用于含氮杂环类化合物的合成中。

关键词：铜催化;Ullmann反应;NaN3;芳胺化

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I

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COPPER CATALYZED REACTION OF HALOGEATED

AROMATIC AMINE

ABSTRACT

Nitrogen-containing hetrocyclic compound in the formation of biologically active drugs or agents play an important role in the pharmaceutical and agrochemical industries. For example, quianzolinone derivatives，dihydroquinazolinones and benzimidazoles al e now known to show various useful biological and medicinal activities，such as hypnotic，sedative，analgesic，anticonvulsant，antitussive，antibacterial，diuretic，antihistamine，antidepressant and so on．At present,their preparation depends on the availability of the requisite

2-aminobenzoic

acid

derivatives,2-aminobenzamide

derivatives

and

1,2-diaminoarene derivatives．But the previous preparation methods of thosearylamines are not convenient．

Fortunately,we have developed a simple copper-catalyzed amination of o-functionalized haloarenes using NaN3 as the amino source in ethanol，and the corresponding 2-aminobenzoic acid，2-aminobenzamide,and N-(-2aminophenyl) acetamide derivatives were obtained in good to excellent yields．The protocol undergoes one-pot Ullmann-type coupling of ortho-functionalized haloarenes with NaN3 to give orthofunctionalized azidoarenes，followed reduction with ethanol，and ethanol acted as solvent and reductive agent.

The method is of economical and practical advantages，and the synthesized compounds can be widely used in the synthesis of various nitrogen-containing heterocyclic compounds．

KEY WORDS：Copper catalyst;Ullmann reaction;Sodium Azide;Amination

II

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目 录

1.引 言 ............................................................... 1 2.Ullmann反应 .......................................................... 3 2.1 Ullmann反应的发展历史 ........................................ 3 2.2 Ullmann反应的研究领域 ........................................ 4

2.2.1 C-N 键的形成 .................................................. 4 2.2.2 C-C 键的形成 .................................................. 6 2.2.3 C-O键的形成 ................................................. 10 2.2.4 C-S 键的形成 ................................................. 10 2.2.5 C-P 键的形成 ................................................. 11 2.3 Ullmann反应的影响因素 ........................................11 2.4 对Ullmann反应的结论和展望 ....................................13 3.喹唑啉酮、二氢喹唑啉酮、苯并咪唑等含氮杂环化合物的合成进展........... 15 3.1 喹唑啉酮及其衍生物的应用及合成方法 .............................15

3.1.1喹唑啉类化合物的应用 ......................................... 15 3.1.2 喹唑啉类化合物合成方法 ....................................... 16 3.2 二氢喹唑啉酮及其衍生物的合成方法 ...............................18 3.3 苯并咪唑及其衍生物的应用及合成方法 .............................18

3.3.1苯并咪唑及其衍生物的应用 ..................................... 19 3.3.2 苯并咪唑类的合成 ............................................. 21 4.一级芳香胺的合成进展 ................................................. 22 4.1 催化加氢还原芳香硝基化合物制备芳胺 .............................22 4.2 CO/H2O还原法制备芳胺 .........................................24 4.3 金属还原法 ...................................................24 4.4 金属氢化物还原法 ............................................25 4.5 硫化碱还原法 ................................................25 4.6 电化学还原法 ................................................26 4.7 过渡金属催化一级芳香胺的合成 ...................................26

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5.结论 ................................................................. 28 参考文献 ............................................................... 29 致谢 ................................................................... 30

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1引 言

杂坏化合物是分子中含有杂环结构的有机化合物，即构成环的原子除碳原子外还至少含有一个杂原子，包括氧、硫、氮等。杂环化合物种类很多，占全部有机化合物的三分之一，是非常重要的一个部分。对生物化学和药学而言，杂环化合物占有突出地主要位。因为许多有关生理活性的化合物大多属于杂环化合物，他们的药用价值是显著的。许多的合成药往往含有杂环。而且杂环的重要性不仅局限于其生理活性和药用价值，他们在合成染料高分子材料中也有广泛的应用

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。

在杂环化合物中，含氮杂环因其活性和药用价值在制药和农药工业中有重要的地位。如人体免疫缺陷病毒(HIV)药物ddI，抗肿瘤药物六甲蜜胺、氟脲苷，抗乙肝病毒药物盐酸万乃洛韦，农药如百草枯，咪唑乙烟酸等，图1-1都是含氮杂环化合物。

图1-1 几种含氮杂环药物和农药

在所有含氮杂环化合物中，喹唑啉酮及其衍生物是一类很重要的化合物。它们具有许多有用的生物、药用活性，如镇定安眠、止痛、抗痉挛、止咳抗菌、抗糖尿病、消炎、抗癌等。而且，许多包含此核心结构的用于治疗癌症的药物已经上市或在临床试验中，如雷替曲塞（Raltitrexed,治疗直肠癌），Ispinesib（用于治疗非小细胞肺癌，Ⅱ期临床研究）和Tempostatin(用于治疗膀胱癌，Ⅱ期临床研究)。

二氢喹唑啉酮具有广泛的生物学、药用和药理学作用，而且是抗癌菌素、抗生素、退热剂、止痛剂、利尿剂、抗组胺剂和抗抑郁剂的组成部分。

苯并咪唑也是一类很重要的含氮杂环化合物，在酶抑制剂、药物、有机发光二极

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管和高分子材料中具有广泛的应用。

一些含氮杂环化合物的合成一直是有机化学家研究的热点之一。在为数众多的合成方法中，构建C-N键是重中之重，而铜催化Ullmann偶联构建C-N键是一种非常重要的方法，近些年来吸引了广大化学研究者的注意。越来越多的铜催化Ullmann交叉偶联的方法被建立起来。

下面，本论文将着重介绍铜催化Ullmann偶联反应及喹唑啉酮、二氢喹唑啉酮和苯并咪唑等含氮杂环的应用及合成研究进展。

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2 Ullmann反应

2.1 Ullmann反应的发展历史

早期的Ullmann 反应中需要苛刻的反应条件（高温、强碱、当量的铜或者铜盐，较长的反应时间），而且产率不高，导致了这个反应较难推广应用。在Ullmann反应一百多年的发展过程中，化学家们发展了很多方法来克服以上缺点。在钯和镍催化剂被发现和应用以后，人们发现钯和镍具有反应条件温和、反应简单以及后处理简单等优点。但钯催化剂价格昂贵，以及要用不稳定并且剧毒的有机磷做配体，镍催化剂的毒性本身就很大。为了克服以上缺点，寻找廉价并且低毒的有效催化剂，化学家们对铜催化的Ullmann 反应又产生了浓厚的兴趣

[20]

。

Buchwald小组、Hartwig小组和马大为小组在传统Ullman反应的复兴中做出了开创性工作，他们的主要贡献在于

[10]

：（1）使用合适的配体、碱和溶剂，使该反应在

温和的条件下就可以进行；（2）拓展了该反应形成碳－碳和碳－杂键底物的适用范围以及官能团兼容性，并把这一反应由芳基化合物拓展到烯基化合物的交叉偶联。关于这方面的改进的新的文献报道不断，这表明这一领域已经成为最近几年的研究热点之一，有人评论Ullmann反应进入了“后Ullmann 化学时代”。

Ullmann反应可以用下面的通式表示,如图1-2。

图2-1 Ullmann反应通式

从上面的通式中，我们可以看出，在典型的Ullmann 反应中，将不饱和卤代物和亲核体进行偶联时需要铜源，最具代表性的就是CuI。在某些情况下，单质铜以及两价铜盐都能很好的促进反应的进行。常用的碱是K2CO3，Cs2CO3，K3PO4等等，通常无机碱比有机碱应用要多。在很多情况下，碱的选择要比铜源的选择来的更重要，认为只有当碱的去质子速度和偶联速度相匹配时才能使反应很好的进行。现Ullmann反应由于配体的引入，开始从大极性、高沸点溶剂向环境友好溶剂过渡，如THF,DME 等等。配体

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的选择因反应而异，但总体上选择含氮或含氧的双齿配体，也有用氨基酸和磷配体的。N， N-二甲基乙二胺配体是应用最多，效果较好的配体。

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2.2 Ullmann反应的研究领域

目前，对Ullmann 反应的研究主要集中C－N键、C－C键、C－O键、C－S（Se）键、C－P键以及C－X键等的形成上，其中对C－N键C-C键的形成研究最多，范围也最广泛。下面主要介绍C－N键、C－C键、C－S（Se）键、C－P键的形成。其中重点介绍C-N,C-C键的形成。

2.2.1 C-N 键的形成

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在Ullmann 偶联反应研究中，C-N 键的形成应该是研究的最为系统和最为透彻的。氮源可以是酰胺、胺、烯胺和氮杂类化合物，卤代物可以是碘代及溴代苯，某些情况下，氯代苯和酰胺也可以很好的反应。最近，烯基碘代物和烯基溴代物也成功的实现了和酰胺类含氮化合物的偶联，并应用于有机合成中。在1998年，马大为等报道了卤代芳烃与α-氨基酸之间进行偶联得到N-芳基-α-氨基酸的反应。该反应使用CuI作为催化剂，溶剂为DMA ，反应条件温和。此后，马大为小组在此工作基础上，发展了以氨基酸或氨基酸衍生物为配体来促进Ullmann反应的方法，拓展了底物的适用范围，把该方法应用到芳胺、烯基酰胺以及烯基叠氮等的合成。Buchwald等人最近比较系统的研究了铜催化的胺芳基化和烯基化反应。经过反复的优化，Buchwald 小组最终找到了一种通用的C－N偶联方法，该方法反应条件温和、简单、而且高效。在研究中，他们发现配体在该反应中起着及其重要的作用，如果不用配体，在他们的实验条件下该反应基本上不发生

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。在他们的研究体系里，N， N- 二甲基乙二胺类配体的

效果最好，使用这该类配体以1-5mol%的CuI作为催化剂，部分反应就能以高达99％的收率得到预期产物，一些底物在较低温度甚至在室温条件下反应也能取得很好的结果。这与传统的Ullmann反应通常需要200 ℃以上的高温条件相比无疑是一个巨大的进步。

(1) 取代芳香烃与含氮化合物的偶联反应

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图2-2 .铜催化芳香胺，脂肪胺，酞胺，以及氮杂环等的芳香化反应

取代芳香烃与含氮化合物的偶联反应反应式如图2-2所示。其中包括取代芳香烃

与芳香胺的偶联反应、与脂肪胺的偶联反应、与酞胺的偶联反应以及与含氮杂环类化合物的偶联反应。化学家们在成功实现这类反应的过程中开发了各种各样的配体，为此类反应增加了更多的可选途径

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。

（2）烯基、炔基酞胺类化合物的合成

图2-3烯基、炔基酞胺类化合物的合成

1991年，Ogawa课题组首次报道了取代烯烃与含氮化合物的偶联反应，但是只得到中等收率。Buchwald课题组对该反应进行了优化，他们以N, N-二甲基乙二胺为配体，在THF溶液中50-70℃条件下完成了了此反应，并获得较高的产物收率。不久后，马大为课题组用廉价易得的氨基酸作为配体对此反应进行了优化，也获得理想的产物收率。

2004年，Hsung课题组报道了在60-95℃条件下实现了取代炔烃与酞胺的偶联反应，这是首次此类型反应在如此温和条件下进行。他们课题组以硫酸铜为催化剂，用1，10-菲罗啉为配体来催化反应体系，获得较高的产物收率。随后，Hsung课题组和

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Trost课题组分别报道了取代炔烃与氨基甲酸酯，尿素等的偶联反应并获得理想的产物收率。

2.2.2 C-C 键的形成

1901年，德国化学家Ullmann首次报道了在高于200℃的条件下，两分子邻硝基溴苯在一定当量的铜粉存在的条件下生成联苯化合物的偶联反应，反应如图2-4所示

图2-4乌尔曼反应：联苯化合物的生成

经过化学家们无数的探索和改进，现在铜作为催化剂的适用范围己经很广，通过加入合适的配体，该反应可以在很温和的条件下实现多种类型的C一C偶联反应。

（1）卤代芳香烃与炔烃的偶联反应

图2-5 铜催化卤代芳烃与炔烃的偶联反应

1993年，Miura首次报道了以CuI作为催化剂，以PPh3为配体，以K2CO3作为碱的条件下，在DMF溶液中成功实现了卤代芳香烃与炔烃化合物的偶联反应。在他的反应中，溴代芳烃不容易与炔烃偶联，收率低于30%，活泼的碘代芳烃较容易与炔烃发生反应，得到较高的产物收率。2007年，李金恒用DABCO作为配体，在相似的反应条件下，成功使氯代芳烃与炔烃发生偶联反应，得到理想的产物收率。

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国内马大为课题组在此领域做出了开创性工作，他们也以CuI作为铜源催化剂，首次用廉价易得的氨基酸作配体，成功使溴代和碘代芳香化合物与炔烃发生偶联反应，并扩大了底物的应用范围，获得了较高的收率。

目前，化学家们己经做了很多工作改进和优化铜催化卤代芳烃与炔烃的交叉偶联反应，他们通过使用微波，纳米铜粒子，或者表面活性剂，是反应可以在温和低耗以及低污染的条件下进行，并且得到了理想的产率。

此外，Venkataraman和马大为还分别实现了铜催化卤代芳香烃与炔烃生成杂环化合物的偶联反应。Venkataraman的反应体系为[Cu(phen)(Ph3P)2]NO3-碳酸铯-甲苯，马大为的反应体系为CuI/(L-脯氨酸)-碳酸钾-DMF，反应如图2-6所示

图2-6 铜催化卤代芳烃与炔烃的杂环化反应

（2）烯烃与炔烃的偶联反应

图2-7 铜催化烯烃与炔烃的偶联反应

铜催化烯烃与炔烃的偶联反应也是由Miura首次报道的，他的反应体系为CuI/Ph3P-碳酸钾-DMF或DMSO。Miura课题组发现，此反应中配体是必不可少的，在无配体的条件下，仅得到微量目标产物。另外，他们还发现E构型的卤代烯烃的反应活性比Z构型的卤代烯烃高。后来，马大为课题组在更温和的条件下报道了铜催化烯烃与炔烃的偶联反应，并且在他的反应体系中，E构型和Z构型的碘代烯烃都能参与反应并得到理想的产物收率。他的反应是在80℃条件下，以CuI/N, N-二甲基甘氨酸-碳酸

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铯-二氧六环为反应体系进行的。

Venkataraman课题组扩大了此类反应底物的官能团的应用范围，他们同样也成功使E构型和Z构型的碘代烯烃都能参加反应，在他的反应体系中，底物的官能团包括醚、硫醚、硝基、腈、酯基以及芳基等等，产物收率均较高。

Hoshi课题组在室温条件下成功实现了这类反应，但是他使用毒性较大的硼烷作为取代基，所以难以推广应用

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。

（3）烯烃间的偶联反应

图2-8 铜催化烯烃间的偶联反应

铜催化交叉偶联反应为1, 3-二烯类化合物的合成提供了一条重要的途径和方法。Liebeskind课题组报道了室温条件下，在NMP溶液中以CuTC作为铜源催化剂，成功实现了碘代烯烃分子间的偶联反应，得到的产物收率也很高。通过使用Sn(BU)3作为烯烃的取代基，Liebeskind课题组成功实现了不对称1, 3-二烯类化合物的合成并得到较高的收率。

1996年，Piers课题组首次报道了卤代烯烃与烯基氢化锡发生了分子内烯烃的偶联反应。后来他们课题组改进了此方法，使分子内两个烯基三甲基氢化锡发生直接发生偶联反应，并且得到理想的产物收率。他的反应体系是在NMP为溶液，以氯化铜作为铜源催化剂，低于90℃的条件下进行的。

（4）卤代芳香烃与烯烃的偶联反应

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图2-9铜催化芳香烃与烯烃的偶联反应

1996年，Liebeskind课题组报道了室温条件下，在NMP溶液中以CuTC作为铜源催化剂，几分钟内就可以完成卤代芳香烃与烯烃的偶联反应。不过他们课题组用三丁锡基芳香化合物与碘代烯烃进行反应，毒性较大。

同年，Kaiig. S. K.课题组用芳香烃的超价碘盐化合物作为底物室温下实现了此反应。他们的反应体系是在DMF溶剂中，用价格比较便宜的CuI作为铜源催化剂。

2006年，我国李金恒课题组首次以铜纳米颗粒为催化剂实现了溴代芳烃与烯烃的偶联反应。

[5]

（5）炔烃间的偶联反应

图2-10 铜催化炔烃间的偶联反应

在对称的1，3-二炔的合成方面，2000年Mori课题组报道了60℃条件下，以CuCl为催化剂，DMF为溶剂，高效率实现了对称1, 3-二炔的合成。Mori课题组发现，极性溶剂DMF，可能作为配体与CuCI配合来促进该反应的顺利进行。2004年，Saa课题组报道在室温条件下实现了该反应，他的反应体系为CuI/TMEDA-丙酮。2006年，江焕峰课题组在较温和的条件下实现了该反应，他没有对炔烃进行修饰而使其直接发生偶联反应。他的反应体系为CuCI-醋酸钠-甲醇，在40℃条件下用二氧化碳做保护气体。

在不对称的1, 3-二炔的合成方面，2002年Mori课题组发现，当炔烃的取代基较

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大时，比如三甲基硅基炔烃，可以与卤代炔烃反应生成不对称1, 3-二炔化合物.他们课题组发现这一方法被很多化学家认可和应用。

近几年来用Ullmann反应形成C－C键的研究主要集中在三方面：芳基的氰化、1,3- 二羰基化合物亚甲基的芳基化以及对末端炔烃的交叉偶联。用氰化亚铜将卤素原子交换成氰基（Rosenmund－von 反应）是有机合成的经典方法之一，但该反应需要用当量甚至过量的CuCN 在极性溶剂中高温反应，而且反应需要相当长时间。最近，Buchwald 等人用类似于其他Ullmann 反应的条件实现了在温和条件下将芳基以及芳香杂环卤代物氰化。该反应具有和好的基团兼容性，但对空气和水分比较敏感，并且需要当量较昂贵的二胺配体。

2.2.3 C-O键的形成

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1905年，Ullmann首次报道了铜催化醚的合成，但是由于乌尔曼反应本身的局限性，比如强碱，高温，当量的铜催化剂等等都限制了这个反应的应用。与C-N的偶联反应一样，化学家们通过在反应体系中加入配体，成功的实现了铜催化C-O的偶联反应。最初的时候化学家们主要是采取各种手段对芳香化合物进行活化，比如引入氢化锡，超碘盐等官能团，虽然可以在比较温和的条件下完成反应，但是这些芳香化合物毒性较大且不易制备，因此也没有得到广泛的应用。

1998年，Evan课题组，Lam课题组和Chan课题组分别对此进行了改进。他们使用硼酸酯取代芳香化合物作为底物，使用当量的醋酸铜作为催化剂，在室温下实现了二芳基醚的合成，并获得较高的收率。但是这个反应也存在局限性，它所使用的底物也需要特别制备且有一定毒性，因此限制了其应用范围。

目前，随着越来越多的配体被科学家们发现和应用，C-O的偶联反应己经可以很

容易的进行，并且反应的底物也得到很大的扩展，不再需要特别制备。在一定的配体存在下，卤代芳香烃或者烷烃可以和许多类化合物直接偶联生成C-O键，如酚、脂肪醇、酮以及酞胺等等。

2.2.4 C-S 键的形成

在众多具有药物活性的化合物中，芳基硫醚结构是很常见的。因此，用Ullmann 反应形成C－S 键也引起了化学家们的广泛关注，对该类反应的研究也比较多，主要是

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芳基卤代物和烯基卤代物和硫酚、硫醇的偶联，以及芳基卤代物和磺酸盐的偶联上。对形成C－Se 键的研究较少，只有少数几篇报道，分别是芳基卤代物和苯硒酚、二苯基过硒醚以及三丁基锡基硒苯在铜催化下的偶联。

2.2.5 C-P 键的形成

虽然形成C－P键的报道只有少数几篇，但也显示了铜催化在该领域的巨大潜在作用。通常C－P键是通过磷试剂的和亲电试剂或亲核试剂的偶联得到的，铜催化的反应在这两方面都有成功的例子。

2.3 Ullmann反应的影响因素

铜催化的Ullmann偶联反应影响反应的最关键的因素如铜盐催化剂、配体、碱溶剂以及氮气、氩气等无氧环境都在大量研究中逐步清晰，研究者可以通过选择合适的催化条件获得令人满意的反应结果。

[4]

(1)溶剂的影响

溶剂对Ullmann反应的影响主要有以下两个方面：

首先，影响反应物、催化剂等的溶解性，从而影响到反应的均匀性、反应物与底物的充分接触等。

其次，影响反应温度的调节。不同溶剂的沸点不同，如78℃的乙醇，100℃的水，153℃的DMF，189℃的DMSO，反应需要根据所需温度选择溶剂。

表2-1 文献中使用的溶剂

表2-1中列举的是文献中使用的一些溶剂。尽管异丙醇与水等质子性溶剂可以用作Ullmann反应的溶剂，但是对大部分的Ullmann反应来说，而非质子性溶剂如DMF、DMSO往往效果好。这可能是由于非质子性溶剂极性大，有利于反应底物、亲核试剂、铜盐配体和碱的溶解，同时不会有氢离子这种被认为对反应不利的离子出现。

(2)配体的影响

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配体对于反应的影响非常重要。通常Na，适量配体(20-40mol%)能够显著地提高反应的效率。配体之所以能催化反应，原因可能是配体与铜盐形成配合物，使铜D层轨道达到18电子的稳定状态，降低了反应过程的活化能。当然，这样的解释还缺乏具体的实验的支持。关于配体对反应的具体影响，还需更为细致的研究。

表2-2 文献中使用的一些配体

表2-2列举的是文献报道常用的配体，这些配体都是含氮、氧等具有孤对电子杂原子的双齿配体。与Pd和Ni催化所需要的有机磷配体相比，含氮、氧的配体不仅毒性较小，而且稳定性明显增强。就这一点而言，铜催化的偶联反应具有显著的优越性。但从表2-2可以看出，尽管研究者设计、合成和使用了一些催化配体，并取得了较好的结果，仍旧缺少具有一定普适性的催化配体以满足合成的需要。

在这些配体中，Ｎ，Ｎ-二甲基乙二胺，L-脯氨酸,1，10-菲咯啉应用最为普遍。可以看出，这些配体都有一定的空间分布，这也许可以解释为铜络合的需要。

（3）铜盐催化剂的影响

铜盐作为催化剂，是Ullmann反应最重要的反应条件之一。在已有的研究中表明，铜盐的种类、价态及相对量对反应都有至关重要的影响。目前多采用较为简单的一价、二价铜盐作催化剂。

表2-3中是以往文献中常用的一些铜盐。这些铜盐在不同的文献报道中催化效果不一样，铜盐影响反应的具体因素目前尚不是很清楚。然而，在使用过的所有铜盐中，CuI使用的最为广泛，如Buchwald、马大为、付华等研究小组，将CuI作为催化剂应用到多种类型的反应中，取得了良好的效果。这可能由于CuI制备简单，制备成本低廉；在空气中能够稳定保存；并且ｒ离子的存在可能也促进了反应。当然，究竟何种铜盐

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效果最好，还得尝试。

表2-3 文献中使用的一些铜盐

（4）碱的选择碱对Ullmann反应的影响主要在于Ullmann反应生成最终产物同时生成氢卤酸，加入碱可以中和成盐，有利于反应平衡向正向移动，在诸多的反应中都发现碱的加入与否直接影响反应能否发生。因此，选择合适的碱对于反应的进行至关重要。

尽管目前报道的文献中，所用的碱种类很多，Cs2CO3、K2CO3和K3PO4仍是使最广泛碱。选择碱不是碱性越大越好，而是碱性适合最好，过大过小的碱性对反应都是不利的。而类似碱细微的差别对反应的影响，只能通过实验来验证。

表2-4 文献中使用的一些碱

2.4 对Ullmann反应的结论和展望

综上所述，Cu 催化的交叉偶联反应适用范围较广，而且反应成本低廉。 尽管在某些反应中仍然存在着效率较低、反应条件不够温和等缺点，然而只要经过深入研究，Cu 催化的交叉偶联反应还是能够较好地实现Pd 和Ni 催化的效果。 鉴于Cu 盐具有廉价、稳定以及低毒的优点，Cu 催化的交叉偶联反应必将会在医药以及日用化工品等的合成中得到广泛的应用。

目前关于Cu 催化交叉偶联反应的几个关键问题包括：(1) 如何进一步优化Cu 催化反应的效率,并使之能够满足工业生产的要求；(2) 如何进一步寻找适合Cu 催化的

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配体,发现新颖的反应通道；(3) 如何实现反应中的化学和立体选择性，并能够完成多步联串反应(cascade reaction)；(4) 如何理解Cu 催化交叉偶联反应的机理。解决这些问题不仅在基础研究中有重要的意义，而且在开发应用中有着诱人的前景。我们期望更多的研究者能够对这一方向产生兴趣。

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3 喹唑啉酮、二氢喹唑啉酮、苯并咪唑等含氮杂环的合成进展

喹唑啉酮、二氢喹唑啉酮、苯并咪唑等含氮杂环化合物是很多天然产物的核心结构，人们发现这些杂环化合物往往具有很高的生物活性，在生物制药方面有广泛的应用前景。这些含氮杂环化合物的合成研究一直是研究的热点，而且合成的方法很多。下面将主要介绍这三种含氮杂环的合成进展。其中喹唑啉类重点介绍。

3.1 喹唑啉酮及其衍生物的应用及合成方法

3.1.1喹唑啉类化合物的应用

近些年科学研究发现，喹唑啉类化合物具有多重生物活性，主要表现在对表皮生长因子受体(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体((NGFR)及其他多个作用靶点的抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。许多含有喹唑啉母核结构的药物已经上市销售。由阿斯利康公司研制吉非替尼Iresa，主要用于肺小细胞肺癌治疗，是一种表皮生长因子受体抑制剂。埃洛替尼是美国OSI Pharmaceuticals公司开发的口服抗肿瘤药，用于治疗胰腺癌和转移性肺小细胞肺癌。1997年在美国上市血小板凝聚抑制剂阿那格雷，目前用于治疗与血小板增多有关的各种病症，是第一个被批准用于特发性血小板增多症的药物（图3-1）

[9]

图3-1 含有喹唑啉结构片段的药物

很多生物碱都以喹唑啉的结构作为分子骨架，这些生物碱可以从很多植物或动物中提取出来。第一个从生物中提取的喹唑啉生物碱是鸭嘴花碱(Peganine)，于1888年从植物大鸭嘴花(又称牛舌兰)中得到;Batracyclin是一种细胞毒素，具有抗病毒、

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抗真菌等活性;骆驼蓬醇碱(Peganol)是从茨琴科植物骆驼蓬提取出来的，具有兴奋中枢神经系统作用(图3-2)

图3-2 天然产物中喹唑啉衍生物

3.1.2 喹唑啉类化合物合成方法

文献报道的喹唑啉酮及其衍生物得合成方法很多。在这些报道的合成方法中，多是利用邻氨基苯甲酸或者邻氨基苯甲酸胺等的乙酰化-环化反应，并且反应通常会经过邻氨基苯甲酸胺中间体。

（1）以邻氨基苯甲酸为原料

以邻氨基苯甲酸为原料合成喹唑啉酮及其衍生物的方法主要有酸酐、醋酸胺法（图3-3（a）），醋酸胺、原酸酯法（图3-3（b））和亚胺只法（图3-3（c））等方法，这些方法都是能有效合成较高产率的喹唑啉酮及其衍生物。

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4一级芳香胺的合成进展

通过对以上几种含氮杂环化合物的合成进展的分析，我们发现，大多数以邻位取代的苯胺为底物。所以有必要对苯胺的合成进行研究，这方面研究者也做了大量的工作，下面我们将分享芳香胺的合成进展。

一级芳香胺是有机合成中一类重要的化学中间体，其应用范围极其广泛，如染料、农药、药物以及高分子等的合成中，都需要一级芳香胺的参与。传统上合成芳香胺的方法主要是催化加氢还原法和CO/H2O还原法等。

4.1 催化加氢还原芳香硝基化合物制备芳胺

芳香硝基化合物催化加氢还原按反应物料的状态可分为气相催化加氢法和液相催化加氢法。气相催化加氢法是以气态反应物进行的催化加氢还原，实际上为气固反应，此法仅适用于沸点较低，容易气化或在蒸发温度下，仍能保持稳定状态的芳香硝基化合物的还原。硝基苯制苯胺是气相催化加氢的典型实例。液相催化加氢法是在液相介质中进行的加氢还原。一般采用固体催化剂，实质上为气-液-固三相反应

[13]

。如

果催化剂溶于反应体系相则为气、液两相反应，称之为均相催化，是目前研究的热点之一。由二硝基甲苯催化加氢制备二氨基甲苯是液相催化加氢的典型实例

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。

以下针对催化加氢法还原芳香硝基化合物制备芳胺的主要影响因素（催化剂性能和反应条件）作进一步的论述。

（1）催化剂

在催化加氢还原反应中，催化剂的性能是影响反应的主要因素，其对反应的温度、压力、反应活性、反应的选择性、产物质量和收率有着显著的影响。

用于催化加氢反应的催化剂主要为过渡金属，可分为贵金属系和一般金属系。贵金属以铂、钯为主，此外还有铑、锇、钌等，其特点是催化活性高，反应条件温和，适用于中性或酸性反应，虽然铂的活性最好，但其价格相对较高，限制了它的应用。钯的活性介于铂和镍之间，其中以Pd/C催化剂较常用，价格较便宜。金属铑催化剂在氯代硝基芳烃的催化加氢过程中可使脱氯现象大为减少，但铑可使苯环加氢。近年来，铑以其良好的选择性而再次引起人们的关注。一般金属系以镍为主，其次是铜、钼、钴、铁等。

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常用的催化剂可以是金属单质的粉末，如铂黑、钯黑等，可直接以金属氧化物还原制得；或者是骨架型，如Raney-Ni。为了使活性金属能和原料充分接触而把金属载到一定的载体上，如常见的Pd/C、Pt/C、Pd/Al2O3、Pt/Al2O3等催化剂发展，随着纳米技术的发展，碳纳米管作为一种新型的载体表现出了良好的性能，日益受到重视。载体的颗粒目数和比表面积也对催化剂的活性有一定的影响。以活性炭为载体，金属催化加氢的活性有如下的顺序：Pt>Pd>Rh>Ni。以Pt/C为例，活性炭目数在100-150目，比表面积在700-1000m2/g时效果较好。

采用均相催化剂进行氢化称为均相催化氢化，均相催化剂是一类金属盐的有机络合物，可以溶于反应体系中，成为均相，可把气-液-固三相反应简化为气-液两相反应。这种络合加氢催化剂价格高，不宜分离，目前在工业应用中较少；但这种催化剂能溶于反应体系中，活性和选择性高，可通过配体调节催化剂活性等优点，是催化加氢单元反应中值得重视的新领域

[13]

。

在催化加氢过程中催化剂必然会发生某些不可逆的化学与物理变化，以及不可避免的机械损伤，导致催化性能下降甚至完全失活。因此，探讨催化剂活性下降原因，找出克服对策，延长催化剂使用寿命是催化剂研究开发的主要方向之一。在工业生产中，为了降低成本，对完全失活的催化剂进行回收或再生也是催化剂研究的重要内容。目前，Raney-Ni、Pt/C、Pd/C、Pd/Al2O3等催化剂已有较成熟的回收技术。

（2）催化加氢反应条件

催化加氢反应条件包括压力、温度、溶剂、等。

a.压力

一般情况下，氢气压力越大反应速率越大，就压力而言，加氢反应为一级反应。当上升到一定压力值时，反应速率几乎不再受压力影响口。所以，应根据生产情况选择合适的压力，均相催化一般需要压力较高，对设备要求苛刻。

b.温度

加氢还原反应一般为放热反应，放出热量可能使反应温度升高，引发其他的副反应而降低反应的选择性；同时，温度过高可能导致催化剂活性的降低。因此，在反应速度达到要求时，应尽量采用较低的温度。气相催化加氢反应温度达到原料的沸点即可，液相催化加氢反应温度不易过高，均相催化加氢一般需要相对较高的反应温度。

c.溶剂

气相催化加氢或原料为液体的液相催化加氢可不需要溶剂，但大多数催化加氢或

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均相催化加氢需要合适的溶剂，对溶剂的要求是在催化加氢条件下稳定性好，如水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃等，生产氢化偶氮苯类化合物一般可选用较低极性的有机溶剂如甲苯、二甲苯、环己烷等。

4.2 CO/H2O还原法制备芳胺

1978年Pettit等发现以Fe(CO)5为催化剂在碱性水溶液中通入CO，硝基苯可以被还原为苯胺，此后各种羰基金属催化剂不断出现,中心离子有Co、Rh、Ru、Pd等，其中Rh和Ru的羰基化合物在这个反应中表现出较高的催化活性，近年的研究大多是围绕这两种金属催化剂展开的。

Pardey等考察了聚-4-乙烯吡啶-[Rh(COD)(amine)2](PF6)和聚-4-乙烯吡啶

-Rh2(CO)4Cl2两种催化剂还原硝基苯(COD=1,5-环辛二烯，amine=吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶)。结果表明前者在CO/H2O体系中催化还原硝基苯生成苯胺,而后者催化硝基苯生成氧化偶氮苯,两种产物的选择性均>99%。有人以Ru3(CO)9作为催化剂,螯合上三个PEO-DPPSA{(p-Ph2P-C6H4-SO2N[(CH2CH2O)nH][(CH2 CH2O)mH]}成为温控相转移催化剂。研究结果表明此催化剂具有很好的催化活性和很高的选择性，以甲苯和水的混合液作为溶剂[V(甲苯)∶V(水)=1∶1]，在140℃，CO压力4MPa的条件下还原邻/间硝基氯苯、对氰基硝基苯、对硝基苯乙酮,相应芳胺的产率均>95%，选择性>99%

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。

这个反应最大的特点就是低温时催化剂溶于水相中，温度升高溶解于有机相中，反应结束后催化剂易于分离。

有人以Se作为催化剂,在常压下用CO/H2O还原硝基化合物。考察了硝基苯、邻/间/对硝基甲苯、邻/间/对硝基氯苯、邻/间/对硝基异丙基苯、邻/间硝基苯乙酮的还原,除对硝基甲苯和间硝基氯苯转化率较低外，其它几种化合物还原得相应芳胺的产率均为100%。实现了CO/H2O还原硝基化合物的常压化，这是对CO/H2O还原法的一大改进。

4.3 金属还原法

金属还原法是最早的工业化制备芳胺的方法,通常用金属Fe (也可以是Sn ,Zn ,Al) 在酸性水溶液中还原硝基化合物。其中铁屑法工艺成熟,生产过程容易控制,产品质量好。但它产生大量废渣,污染环境,其应用已经越来越少。

近年也有学者对此方法进行了改进,如Rai 等研究了利用离子液体作为溶剂还原

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硝基化合物,以二氯化锡为还原剂,在超声波下进行反应,分别考察了两种离子液体( [ bmim ] [BF4 ]) 和( [ bmim ] [ OTf ] , [OTf ] = 三氟甲烷磺酸根) 作为溶剂的反应情况。还原了多种硝基化合物(如邻/ 对硝基氯苯、邻/ 对硝基苯酚、对硝基苯甲醚等) ,其相应芳胺产率一般在80 %以上。

Pasha 等以甲醇为溶剂,以金属Al 为还原剂,添加NaO H ,在35 kHz 超声波条件下考察了多种硝基化合物的还原。还原邻/ 对硝基苯胺、对硝基苯甲醚、邻硝基苯酚、邻/ 对硝基苯甲酸,相应芳胺的产率≥87 %;而硝基苯,邻/ 对硝基氯苯则还原为偶氮化合物。Pasha 等又在以上反应体系的基础上改用N H4Br作为添加剂,可以明显提高多种硝基化合物生成芳胺的活性和选择性。邻/ 对硝基氯苯、3 ,4-二氯硝基苯、邻硝基甲苯、邻/ 对硝基苯胺、邻/ 对硝基苯酚、邻/ 间硝基苯甲酸、间硝基苯甲醚,在25 ℃下只需反应10～20min ,相应芳胺的产率≥80 %。

4.4 金属氢化物还原法

这个方法常用NaBH4 、LiAl H4 等作为还原剂,多在Ni 、Pd、Cu 、Ag 等催化剂的作用下还原硝基化合物。 Wilkinson 等开发了酞菁铁/ NaBH4这一新颖的催化体系。以酞菁铁作为催化剂,二甘醇二甲醚作为反应溶剂, NaBH4作为还原剂,发现添加HBr 或者2-溴乙醇能够明显提高体系的催化活性,且反应在室温下就可以进行。如对硝基苯乙腈在室温下反应15 min ,对氨基苯乙腈的产率可达98 %。

2007 年,Pogoreli c等用Raney-N作为催化剂,以乙醇作溶剂30～40 ℃的条件下,可以用NaBH4还原多种硝基化合物,还原硝基苯、对硝基甲苯、邻/ 间/ 对硝基苯胺、邻硝基苯甲酸等,得到相应芳胺的产率均≥90 %,但在这个体系中还原间硝基苯甲醛时,不仅硝基被还原,羰基也被还原。

4.5 硫化碱还原法

硫化碱还原法是还原硝基化合物的经典方法之一,此方法比金属还原法具有更好的选择性,常用的硫化碱有Na2 S、NaHS、Na2 S2 ,但硫化碱还原法还原效率低,一般仅用于特殊底物的还原,而且此法还会产生大量的有毒气体,对人体和环境都有害。Yadav 等研究了一种新颖的三相相转移催化还原体系,考察了3 ,4-二甲基硝基苯的还原。此体

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系反应前为两相,有机相(甲苯为溶剂) 和水相(Na2 S水溶液) ,当逐渐加入催化剂TBAB(4-丁基溴化铵) 时反应会形成明显的第三相,其为反应相。在80 ℃下反应1 h ,3 ,4-二甲基苯胺的产率> 95 % ,选择性为100 %。

4.6 电化学还原法

电化学还原法一般用Cu 等金属作为阴极,在电解质溶液中电解还原芳香族硝基化合物制备芳胺,也有利用离子液体作为电解质溶液的报道。J iang 等用Cu-Zr 非晶态合金作为电极电解还原硝基苯,这种合金作为电极与Cu 电极相比具有更高的活性和选择性,以乙醇水溶液加入硫酸作为电解液,20 ℃下电解硝基苯,生成苯胺的选择性为78. 2 % ,优于Cu 电极。

以上方法因其条件苛刻和对环境不利，正被新的一些方法所取代；用卤苯合成苯胺的工业氨解的方法，常常温度较高，产率也不高，因此引发人们对其他更好条件的探索。其中使用过渡金属催化一级芳香胺的合成也吸引了大量研究者的兴趣。

4.7 过渡金属催化一级芳香胺的合成

起先，人们用钯这种高效的过渡金属催化剂来催化卤苯的氨化，而氨基供体有N2、亚胺类化合物、N，N-二烯丙基胺等有机物，还有Li[N(SiMe3)2]、LiHMDS、Ph3SiNH2 /LiHMDS或者Zn(HMDS2)季铵盐。虽然也能得到产率很好的芳胺，但是无论催化剂还是氨供体都太复杂，反应过程也较繁琐。人们寻求更加容易的氮源，更高效的催化体系。因此，氨水进入研究者的视野。但是氨水活性低且反应产物复杂，这困扰着研究者。之后，在不断尝试下，Hartwig、Willis以及Buchwald小组成功用氨水做氮源与卤苯偶联生成一级芳香胺。（图4-1）

图4-1 钯催化氨水与卤苯偶联制备一级芳香胺

虽然钯催化卤苯氨化生成一级芳香胺已经研究较深，但是钯催化剂成本高，配体

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