注射用水系统再验证方案12.28

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验证文件

文件名称：注射水系统再验证方案文件编号制定人技术审核人质量受权人批准 VP-4027-2010 文件类型厂房、设施类验证制定部门公用工程车间制定日期审核部门公用工程车间审核部门审核部门审核部门审核部门审核部门批准日期设备工程部 Q C Q A Q A 质管部生效日期审核日期分发部门 □ 质管部 □ 化验室 □ 制造部 □ 固体制剂车间 □ 冻干粉针剂车间 □ 设备工程部 □ 公用工程车间 □ 新品部

扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司

扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 目录

一、验证概述……………………………………………………………………2

1、验证描述……………………………………………………………………………2 2、验证对象……………………………………………………………………………2 3、验证目的……………………………………………………………………………2

二、验证时间安排………………………………………………………………3 三、验证组织机构及人员安排…………………………………………………4 四、验证前培训…………………………………………………………………5 五、相关文件及记录……………………………………………………………5

1、相关标准操作规程、质量标准和记录……………………………………………5 2、厂房与设施及公用系统的验证情况………………………………………………6 3、主要生产设备的验证情况…………………………………………………………6 4、计量器具的校验情况………………………………………………………………7 5、文件记录检查结果评价……………………………………………………………7 6、记录填写、偏差分析和变更控制……………………………………………………7

六、再验证内容…………………………………………………………………9 七、验证过程出现的偏差的风险评价及今后的防范措施……………………20 八、验证评价与建议……………………………………………………………20 九、验证结论……………………………………………………………………20 十、再验证周期…………………………………………………………………20 十一、质管部长意见……………………………………………………………21 十二、附件目录…………………………………………………………………21

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扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 一、验证概述

1、验证对象

本次验证的对象为冻干粉针车间注射用水制备及循环系统，其蒸馏水机产量为2.8m3/h，纯蒸汽发生器产量为1000kg/h。安装在冻干粉针车间一楼制水间，系统内具体设备如下。

2、验证对象

本次验证的对象为冻干粉针车间注射用水制备及循环系统，其蒸馏水机产量为2.8m3/h，纯蒸汽发生器产量为1000kg/h。 3、验证目的

通过再验证，确认该系统经过一年运行后，设备还能够稳定、连续生产出合格的注射用水。

通过再验证，确认系统操作、维护规程符合规定。

名称蒸馏水机纯蒸汽发生器厂家意大利Stilmas S.P.A生产意大利Stilmas S.P.A生产型号(规格) MS1505LS PSG1000

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扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 二、验证时间安排

1. 方案起草审批：年＿月＿日至年＿月＿日 2. 验证前培训：年＿月＿日至年＿月＿日

3. 组织实施验证: 年＿月＿日起进行安装再确认、运行再确认、性能再确认 4. 出具报告：年＿月＿日至年＿月＿日，收集验证数据，分析、评价

并得出结论；报告的审核及批准。 5. 验证方案及报告的归档。

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扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 三、验证组织机构及人员安排

姓名职务小组职务职责负责验证方案、报告的批准，对验证报告进行评价任亚东质管部组长及建议蔡莹设备工程部副组长负责验证方案、验证报告的审核负责验证方案、验证报告的起草，组织验证工作的赵多顺公用工程副组长具体实施，按照要求对验证过程中的数据进行收集徐磊公用工程组员的相关部门协调，对验证过程中各种数据汇总分析孙大鹏 QC 组员负责验证方案、验证报告的审核负责验证方案、验证报告的审核，负责验证工作中缪敏芳陈伙德王丽邓观海胡田秀梁世活曹亚坡黎磊曹敏仪邹瑜 QA QA QA 公用工程公用工程公用工程公用工程 QA QC QC 组员组员组员组员组员组员组员组员组员组员负责验证方案、验证报告的审核负责验证方案、验证报告的审核负责验证方案、验证报告的审核负责设备的操作负责设备的操作负责设备的操作负责设备的操作负责过程监控按照要求对微生物项进行检测按照要求对理化项进行检测

第 4页共 21页

扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 四、验证前培训

培训内容：注射水系统再验证方案。为验证工作的顺利开展，所有参与本次验证的操作人员、监控人员和检验人员均应接受严格的培训，确保正确理解和执行本方案。培训日期培训对象郑同飞邓观海胡田秀曹亚坡梁世活黎磊曹敏仪孙大鹏邹瑜 QC QA QC 赵多顺公用工程培训人部门签名

五、相关文件及记录

1、相关标准操作规程、质量标准和记录

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扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 编号 4-00212 4-00214 4-90102 4-90103 6-00001 6-00002 5-00015 5-00016 5-00017 SM-3400 JL-340101 检查人/日期复核人/日期 2、厂房与设施及公用系统的验证情况

验证厂房与设施、公用系统名称文件编号冻干粉针车间厂房再验证检查人/日期复核人/日期名称注射用水系统操作规程纯蒸汽发生器操作规程注射用水系统维护规程纯蒸汽发生器维护规程验证管理规程设备（设施）验证程序工艺用水质量监控工艺用水细菌总数检查工艺用水大肠菌群的检查注射用水质量标准及检验操作规程物料检验记录备注验证周期三年是否合格是是否在有备注效期内是 V-4002-2009 3、主要生产设备的验证情况

设备设备名称及型号编号注射水系统检查人/日期复核人/日期第 6页共 21页

验证文件编号 V-4027-2010 验证上次验证日备注周期期 2010年1月一年 22日 01-01-52 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 4、计量器具的校验情况校验有效期型号名称 DDSJ-108A电导率仪 DELTA 320 PH计 Y-100耐震压力表/ （0-1Mpa） Y-100电接点压力表/ （0-1bar）检查人/日期复核人/日期 Hr06-039 制水间 2011-07-08 Hr06-036 制水间 2011-01-09 制造厂商雷磁梅特勒-托利多编号 050705 1226396012 安装地点至制水间制水间 2011-01-05 2011-01-05 备注 5、文件记录检查结果评价：

评价人/日期： 6、记录填写、偏差分析和变更控制 6.1.记录填写

6.1.1.所有注射水系统再验证测试结果应记录在经批准的方案的相应记录表格内； 6.1.2.记录、数据的填写应遵循SOP：1-00030《记录管理规程》中相关规定； 6.1.3.QA应检查注射水系统再验证数据记录是否完整、是否符合规定。 6.2.偏差分析

6.2.1.当检测结果异常时，按照SOP：5-00083《化验室OOS处理规程》和SOP:5-00067 《偏差管理规程》的相关规定执行。

6.2.2.验证过程出现偏离验证方案要求时，公用工程车间应立即通知QA，执行偏差

调查程序。清楚地描述该偏差的情况、调查记录、经过批准并对偏差的影响进行评估、解决偏差所需采取的行动措施。偏差的调查应按照SOP:5-00067《偏差管理规程》规定执行。

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扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 6.3.变更控制

当方案在执行过程中，发现方案内容或要求与实际执行情况不一致，需对原批准

方案进行变更，公用工程车间应按照SOP:5-00066《变更控制规程》中相关规定执行。

检查情况：

检查人：日期：复核人：日期：

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扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 四、再验证内容

（一）、安装再确认 1、依据

按照SOP6-00001《验证管理规程》进行安装再确认。按照SOP6-00002《设备（设施）验证程序》进行安装再确认。 2、偏差分析和变更控制

统计自上次验证以来，注射水系统由于设计、改造不合理而造成的偏差和变更，并确定出现的偏差、变更有合理的、正确的解决措施。偏差/变更编号偏差/变更说明解决措施检查情况：

检查人：日期：复核人：日期：

3、安装主体检查 3.1蒸馏水机及循环系统

检查情况项目方法及标准设备流程正确，未发生改变。外观完好，安装位置坚固水平，操作维护设备空间满足要求。蒸馏水机各介质管道上标有色标，连接可靠，管道、阀门连接处应无跑冒滴漏现象。第 9页共 21页

扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 热管道保温层完好，表面张贴的警告标识便于观测，装有安全阀。装有0.22μm的具有电加热防液封功能的储罐不脱落纤维呼吸器，切呼吸器在更换周期内。管网安装位置未发生偏移。如管网发生改造，应有相关变更说明。循环管网管网、阀门应完好，无破损。管道贴有色标，标明注射用水的流向。控制柜电源5线3相制，设备可靠接地。信号线、控制线连接准确。检查情况：

检查人：日期：复核人：日期：

3.2纯蒸汽发生器

检查情况项目方法及标准设备流程正确，未发生改变。外观完好，安装位置坚固水平，操作、维护空间满足要求。设备接可靠，管道、阀门连接处应无跑冒滴漏现象。热管道保温层完好，表面张贴的警告标识便于观测，装有安全阀。检查情况：

纯蒸汽发生器各介质管道上标有色标，连第 10页共 21页

扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd.

检查人：日期：复核人：日期：

4、仪表确认

检查情况项目方法及标准统计现场监控仪表应安装齐全、无损坏。仪表按照计量管理要求对仪器仪表进行确认，应符合计量要求。检查情况：

检查人：日期：复核人：日期：

5、电气检查 5.1蒸馏水机

检查情况项目检查24V安电压表检查24V DC ? 10% 全电压供电电源检查用接地MΩ表测试接地电阻≤5Ω 电气安全用MΩ表测试绝缘电阻≥0.5MΩ 检查情况：

检查人：日期：复核人：日期：

检查电源为380V AC、50Hz 方法及标准第 11页共 21页

扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 5.2纯蒸汽发生器

检查情况项目检查24V安电压表检查24 V DC ? 10% 全电压供电电源检检查电源为380V AC、50Hz 查用接地MΩ表测试接地电阻≤5Ω 电气安全用MΩ表测试绝缘电阻≥0.5MΩ 检查情况：

检查人：日期：复核人：日期：

6、安装再确认结论：

复核人：日期：

方法及标准第 12页共 21页

扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. （二）、运行确认

1、依据

按照4-00212《注射用水系统操作规程》进行运行试验；按照4-00214《纯蒸汽发生器操作规程》进行运行试验； 2、前提

在进行设备的运行确认前，应确认设备安装使用完好，无故障。在此基础上，由操作人员、设备管理人员进行运行确认。

检查人：日期：复核人：日期：

3、试验设计

按照SOP 4-00212 、SOP 4-00214操作设备,检查设备的控制系统，开启关闭易于操作，系统运行正常；

按照SOP 4-00212要求对注射用水制备系统的运行情况进行检查。按照SOP 4-00214要求对纯蒸汽制备系统的运行情况进行检查。

按照SOP 4-00212规定对注射用水水质进行连续一周的检测；按照SOP 4-00214规定对纯蒸汽冷凝水水质进行连续一周的检测；

按照SOP 4-00212要求对注射用水的灭菌周期、过程进行确认。 4、试验结果

4.1 系统的自控性检查

项目及标准按照SOP 4-00212对注射水系统的自控性进行检查。通过控制柜应能够正常开启、关闭多效蒸馏水机、纯蒸汽发生器、循环泵；开启时循环泵应有压力，并且泵体无异常响声。检查情况：

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检查情况扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 检查人：日期：复核人：日期：

4.2蒸馏水机

试验方法及标准按照SOP步骤进行操作。运行过程中应满足：按照操作规程能够安全、有效的操作设备；设备运行稳定，无异常声响；进水泵、气动阀、自控仪表运行正常，无泄漏；操作规程是否符合操作管理要求。试验结果检查情况：

检查人：日期：复核人：日期：

4.3纯蒸汽发生器

检查人：日期：复核人：日期：

第 14页共 21页

扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 4.4注射用水系统、纯蒸汽发生器运行参数控制日期：设备名称序号 1 2 蒸馏水机 3 4 5 注射用水储罐及循环系统纯蒸汽发生器 1 2 3 1 2 名称蒸汽进压力MPa 进料水流量（L/h）进料水电导率1μS/cm 压缩空气压力MPa 产水温度循环系统送水温度℃ 循环系统回水温度℃ TOC 纯蒸汽产气压力MPa 纯蒸汽冷凝水电导率1μS/cm 生产运行范围 0.5MPa～0.8 MPa 2000～2860 L/h <1μS/cm 0.4MPa～0.6 MPa 90℃～98℃ 65℃～90℃ 65℃～90℃ <500ppb 0.28MPa～0.35 MPa <1μS/cm 检查情况早班中班夜班 4.5 注射用水灭菌确认

按照SOP4-00212方法对注射用水进行灭菌，要求灭菌时储罐温度应在121℃以上，并且自动循环30分钟；系统灭菌周期为每周一次。具体见附表—注射用水循环系统过热水灭菌记录。

检查情况：

检查人：日期：复核人：日期：

5、运行再确认结论：复核人：日期：

第 15页共 21页

扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. （三）、性能再确认

1、设备性能确认依据

按照SOP4-00212《注射用水系统操作规程》进行性能确认。按照5-00015《工艺用水质量监控》进行性能确认。按照5-00016《工艺用水细菌总数检查》进行性能确认。按照5-00017《工艺用水大肠菌群的检查》进行性能确认。 2、试验设计

2.1注射用水水质监控

在注射用水系统循环的情况下，化验室对设备产水ZS03、循环系统送回水ZS01、ZS02纯蒸汽冷凝水ZS04取样点进行连续二十一天（三周）的水质检测；车间各使用点每周循环取样检测一次，共三次。车间注射用水使用点如下表。

房间号 145 148 149 156 181 183 111 184 房间名称消毒液检验器具清洗(配制) 配制器具清洗(洗瓶) 洗瓶冻干机房洗胶塞使用点编号 ZS-001 ZS-002 ZS-003 ZS-004 ZS-005 ZS-006 ZS-007 ZS-008 车间、区域名称冻干粉针车间冻干粉针车间冻干粉针车间冻干粉针车间冻干粉针车间冻干粉针车间冻干粉针车间冻干粉针车间检测项目及标准：（具体见附表—物料检测报告）

项目生化、理化指标 3、试验结果

3.1注射用水水质监控结果 3.1.1第一周水质确认检查内容检查标准第 16页共 21页

要求（标准）符合《中国药典》（二部）注射用水标准检查结果扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 按SOP4-00212、SOP4-00214进行操作；按SOP4-90102、SOP4-90103进行维护；设备产水、循环按SOP5-00015进行取样；系统送回水、纯按SOP5-00015、SOP5-00016、蒸汽冷凝水取样SOP5-00017进行检验。点；车间内各使设备运行过程中运行平稳，各参数正用点常。水质满足注射用水质量标准。检查情况：

检查人：日期：复核人：日期：

3.1.2第二周水质确认检查内容检查标准按SOP4-00212、SOP4-00214进行操作；按SOP4-90102、SOP4-90103进行维护；设备产水、循环按SOP5-00015进行取样；系统送回水、纯按SOP5-00015、SOP5-00016、蒸汽冷凝水取样SOP5-00017进行检验。点；车间内各使设备运行过程中运行平稳，各参数正用点常。水质满足注射用水质量标准。检查结果检查情况：

检查人：日期：

第 17页共 21页

扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 复核人：日期：

3.1.3第三周水质确认

检查结果检查内容检查标准按SOP4-00212、SOP4-00214进行操作；按SOP4-90102、SOP4-90103进行维护；设备产水、循环按SOP5-00015进行取样；系统送回水、纯按SOP5-00015、SOP5-00016、蒸汽冷凝水取样SOP5-00017进行检验。点；车间内各使设备运行过程中运行平稳，各参数正用点常。水质满足注射用水质量标准。检查情况：

检查人：日期：复核人：日期：

4、异常情况处理程序

检查内容检查标准在注射用水系统和纯蒸汽系统性能确认过程中，按照标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程操作。异常情况按质量标准进行判定，当出现个别取样点注射用水质量不符合标准时，应按下列程序处理： 1、在不合格点重新取样，重新检测不各取样点是否全部合格。检查结果第 18页共 21页

扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 合格项目或全项； 2、必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因； 3、若属系统运行方面的原因，需报验证总负责人，调整系统运行参数或对系统进行处理。检查情况：

检查人：日期：复核人：日期：

5、历史数据检查

统计自2010年1月至今的注射水水质检测报告中的数据，应符合要求。并对出现异常的数据进行分析。（统计结果见附表）

统计数据的分析评估：

异常的数据分析：

分析人：日期：复核人：日期：

6、性能再确认结论：

分析人：日期：

第 19页共 21页

扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd. 七、验证过程出现的偏差的风险评价及今后的防范措施

评估人：日期：

八、验证评价与建议