第13章 肿瘤遗传学

第十二章 肿瘤遗传学

恶性肿瘤是一种体细胞遗传病，为相关基因结构与功能发生改变的结果。这些基因参与控制细胞的正常生长和凋亡过程、抑制细胞增殖或修复基因损伤。遗传性恶性肿瘤中基因的种系突变(germ line mutation)起主要作用。肿瘤的遗传基础十分复杂，因为突变基因的不同组合可发生相同类型的肿瘤。在各种类型的癌症中，一些基因的突变具有普遍性，而另外一些基因突变只限于某种特定类型的肿瘤细胞。 本章首先从细胞遗传学的角度介绍了染色体异常与肿瘤的关系，然后讨论了癌基因和肿瘤抑制基因的功能和作用，并论述了肿瘤发生的遗传学理论，最后介绍了遗传性恶性肿瘤综合征。

一、 基本纲要

1．掌握肿瘤细胞的克隆演进、Ph染色体的意义；癌基因、原癌基因、肿瘤抑制基因、p53基因、二次突变假说、细胞癌基因、杂合性缺失和标记染色体等概念； 2．掌握癌基因激活的机制；

3．掌握恶性肿瘤发生的遗传学理论；

4．熟悉恶性肿瘤的多步骤发生，基因杂合性丢失与恶性肿瘤发生等； 5．了解临床上常见的遗传型恶性肿瘤。

二、 习 题

（一）选择题（A型选择题） 1．以下哪个是对Ph染色体的正确描述：

A．22q+ B．22q- C．9q+ D．9q- E．der（22）t(9;22)(q34;q11) 2．视网膜母细胞瘤（RB）的致病基因为：

A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM23

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3．下列哪个基因为肿瘤转移抑制基因：

A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM23 4．下列哪种为慢性髓细胞白血病（CML）的标志染色体：

A．13q14- B．5p- C．22q- D．t(8;14) E．17q+ 5．存在于正常细胞中，在适当环境下被激活可引起细胞恶性转化的基因是：

A．癌基因 B．抑癌基因 C．原癌基因 D．抗癌基因 E．隐性癌基因

6．Knudson提出的“二次突变假说”中，非遗传性肿瘤的第一次突变发生在： A．精子 B．卵细胞 C．受精卵 D．体细胞 E．生殖母细胞 7．慢性髓细胞性白血病属于______的肿瘤。

A. 多基因遗传 B. 染色体畸变引起 C. 遗传综合征 D. 遗传易感性 E. 单基因遗传 8．Bloom综合征（BS）属于______。

A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体畸变引起 D. 遗传易感性 E. 染色体不稳定综合征 9．视网膜母细胞瘤属于______的肿瘤。

A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体畸变引起 D. 遗传易感性 E. 染色体不稳定综合征 10．共剂失调性毛细血管扩张症（AT）属于______。

A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体不稳定综合征 D. 遗传易感性 E. 染色体畸变引起 11．肾母细胞瘤属于______的肿瘤。

A. 染色体畸变引起 B. 遗传易感性 C. 染色体不稳定综合征 D. 多基因遗传 E. 单基因遗传

12．着色性干皮病（XP）是一种罕见的、致死性AR遗传病，发病率为1/250000。XP属于______。

A. 多基因遗传 B. 染色体不稳定综合征 C. 遗传易感性 D. 染色体畸变引起 E. 单基因遗传

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13．家族性结肠息肉病属于______的肿瘤。

A. 多基因遗传 B. 染色体不稳定综合征 C. 遗传易感性 D. 单基因遗传 E. 染色体畸变引起 14．Fanconi贫血症（FA）属于______。

A. 多基因遗传 B. 染色体畸变引起 C. 遗传易感性 D. 单基因遗传 E. 染色体不稳定综合征 15．Burkitt淋巴瘤属于______的肿瘤。

A. 多基因遗传 B. 染色体畸变引起 C. 遗传易感性 D. 单基因遗传 E. 染色体不稳定综合征

16．神经纤维瘤（NF1）又称Von Recklinghausen病，属于______的肿瘤。 A. 多基因遗传 B. 染色体畸变引起 C. 单基因遗传 D. 遗传易感性 E. 染色体不稳定综合征 17．RB基因是______。

A．抑癌基因 B．癌基因 C．细胞癌基因 D．肿瘤转移基因 E．肿瘤转移抑制基因 18．在这二次突变学说中，第二次突变发生在______。

A．卵子 B．体细胞 C．原癌细胞 D．癌细胞 E．精子 19．MYC基因产物是一种______。

A．酪氨酸激酶 B．生长因子 C．DNA结合蛋白 D．表皮生长因子 E．神经递质 20．SIS基因产物是一种______。

A．酪氨酸激酶 B．表皮生长因子 C．DNA结合蛋白 D．生长因子 E．神经递质 21．SRC基因产物是一种______。

A．神经递质 B．生长因子 C．DNA结合蛋白 D．表皮生长因子 E．酪氨酸激酶

22．在某种肿瘤中，如果某种肿瘤细胞系生长占优势或细胞百分数占多数，此细胞系

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就称为该肿瘤的______。

A．干系 B．旁系 C．众数 D．标志细胞系 E．非标志细胞系 23．视网膜母细胞瘤的特异性标志染色体是

A．Ph染色体 B．13q缺失 C．8、14易位 D．11p缺失 E．11q缺失

24．Burkitt淋巴瘤的特异性标志染色体是______。

A．Ph染色体 B．13q缺失 C．8、14易位 D．11p缺失 E．11q缺失

25．慢性髓细胞性白血病的特异性标志染色体是______。 A．Ph染色体 B．13q缺失 C．8、14易位 D．11p缺失 E．11q缺失

26．以下______不是共剂失调性毛细血管扩张症的特点

A．AR遗传 B．无免疫缺陷 C．染色体具不稳定性 D．单基因遗传 E．毛细血管扩张 27．Bloom综合征的遗传学特征没有______。

A．姐妹染色单体交换 B．四射体结构 C．染色体脆性 D．断裂性突变 E．染色体不稳定 28．着色性干皮病的特点没有______。

A．AR遗传 B．对光敏感 C．易患皮肤癌 D．四射体结构 E．染色体不稳定 29．Fanconi贫血症的遗传方式属于______。

A．多基因遗传 B．AD遗传 C．XR遗传 D．XD遗传 E. AR遗传 30．Fanconi贫血症遗传学特征没有______。 A. 染色体脆性 B. AR遗传

C. DNA链内或两条互补链之间的两个核苷酸之间形成交联 D. 染色体断裂 E. 染色体不稳定

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31．Fanconi贫血症临床特点之一是______。

A．发育正常 B．血细胞减少 C．对光敏感 D．白血病发生率低 E．易患皮肤癌 32．不属于抑癌基因的是______。

A．rb B．p53 C．SRC D．p16 E．NM23 33．属于原癌基因的是______。

A．p53 B．pten C．rb D．ras E．NM23

34．大多数恶性肿瘤细胞的染色体为______，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。

A.二倍体 B. 假二倍体 C. 多倍体 D.整倍体 E. 非整倍体 35．人们不仅认识到______是肿瘤细胞的一大特征，还对肿瘤发生的染色体机制作了大量探索。

A. 染色体异常 B.基因突变 C. 染色体脆性 D. 染色体数目异常 E. 染色体结构畸变

36．在恶性肿瘤细胞内常见到结构异常的染色体，如果一种异常的染色体较多地出现在某种恶性肿瘤的细胞内，就称为______。

A. 染色体畸变 B. 染色体变异 C. 染色体脆性 D. 标志染色体 E. 异常染色体

37．在一个干系内的标志染色体往往相同，说明肿瘤起源于同一个祖细胞。______是恶性肿瘤的特点之一，可分为特异性与非特异性两种。

A. 染色体畸变 B. 染色体变异 C. 染色体脆性 D. 异常染色体 E. 标志染色体

38．特异性标志染色体是经常出现于同一种肿瘤内的标志染色体。比较突出的例子是慢性髓细胞性白血病（CML）中的______。

A. Ph染色体 B. Bar小体 C.5p- D. +8 E. t（8;14）（q24；q32） 39．慢性髓细胞性白血病（CML）患者中______为Ph阳性。 A. 50％ B. 95％ C.70％

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D. 65％ E. 40％

40．视网膜母细胞瘤常见的标志染色体是______。

A. 费城染色体 B. t（8;14）（q24；q32） C. del（13）（q14.1） D. t（1；3）（q41；p11） E. 5p-

41．Burkitt淋巴瘤常见的标志染色体是______。

A. 费城染色体 B. inv（10）（q11q21） C. del（13）（q14.1） D. t（8;14）（q24；q32） E. t（1；3）（q41；p11）

42．癌基因原是______中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。 A. 正常细胞 B.正常组织 C.癌组织 D.癌细胞 E.癌周组织 43．下列______不属于癌基因其激活的途径。

A. 点突变 B. 染色体易位 C. 基因扩增 D. 病毒诱导与启动子插入 E.基因缺失 44．______不是常见的原癌基因激活的机制。

A.移码突变 B. 基因扩增 C. 易位，反转录病毒插入 D. 结构突变 E. 调节突变 45．______不是原癌基因激活的结果。

A. 表达或分泌的增加 B. 持续的细胞增殖信号 C.核糖体大小亚基解离增高 D. 激酶活性增强 E. 过量表达

46．原癌基因中由于______而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。 A. 碱基缺失 B. 碱基插入 C. 动态突变 D. 单个碱基突变 E. 碱基替换

47．在慢性髓细胞白血病中，第22号染色体上的原癌基因______易位到9号染色体的BCR基因处。

A. Dbl B. abl C. gsp D. Ost E. src

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48．慢性粒细胞白血病原癌基因激活的可能机制是______。

A. 原病毒插入 B. 染色体易位 C. 染色体重排 D. 基因扩增 E. 点突变

49．原癌基因附近一旦被插入一个强大的______, 如反转录病毒基因组中的长末端重复序列（LTR），也可被激活。

A. 增强子 B. 操纵子 C. 启动子 D. 转座子 E. 外显子

50．尽管在大多数情况下，这些家族性肿瘤呈常染色体显性遗传，但其发生需要相应的肿瘤抑制基因的基因座上两个等位基因的______。

A.一个失活 B. 一个 扩增 C. 全部扩增 D.相互融合 E. 全部失活 （二）填空题

1．肿瘤多克隆细胞群中占主导数目的克隆构成肿瘤 ，其中的染色体数目称为 。

2．在肿瘤的发生发展过程中，由于细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成了一些结构特殊的染色体，称为 。

3．1960年，Nowell和Hunggerford在慢性髓细胞性白血病（CML）中发现了一条比G组染色体还小的异常染色体，称为 。

4．基因通过其在基因组内异常扩增，引起核型改变，其中形成的典型的无着丝粒的微小环状遗传结构称为 。

5．存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因称为 。

6．人们不仅认识到______是肿瘤细胞的一大特征，还对肿瘤发生的染色体机制作了大量探索。

7．大多数恶性肿瘤细胞的染色体为______，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。

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8．在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数，此细胞系就称为该肿瘤的______，干系的染色体数目称为______；细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系称为______。

9．在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色休，如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为______。

10． ______是恶性肿瘤的特点之一，可分为特异性与非特异性标志染色体两种。 11．特异性标志染色体是经常出现于同一种肿瘤内的标志染色体。比较突出的例子是慢性髓细胞性白血病（CML）中的______。

12.CML患者中______为Ph阳性，且发现于CML早期患者的骨髓细胞中，故有早期诊断的价值。

13.共济失调性毛细血管扩张症（AT）是一种罕见的______病，发病率为1/100000～1/40000。

14．经过近40年的研究，共济失调性毛细血管扩张症（AT）的致病基因（ATM）终于在1995年被克隆，同时也确定AT为______遗传病。

15． Bloom综合征患者细胞遗传学的显著特征是______或______。

16． Bloom综合征患者细胞遗传学改变主要表现在：①体外培养的BS细胞株的染色体易发生______；体内BS细胞如颊粘膜细胞在分裂间期常可见细胞内出现多个______；②BS细胞的染色体易发生在染色体的同源序列之间，从而出现频发的______现象；③不但在编码序列之间，而且在非编码序列之间也同样存在BS体细胞的_____；④培养的BS细胞中常见______，尤其常见于短期培养的BS淋巴细胞中，但在正常人的细胞中却罕见。

17．着色性干皮病（XP）是一种罕见的、致死性_____，发病率为1/250000。 18．着色性干皮病（XP）的主要临床特点为早发的起源于皮肤_____，此外还包括性发育不良、生长迟缓、伴智力低下的神经异常、小头和神经性耳聋。

19．着色性干皮病（XP）患者对光_____，皮肤、眼和舌部易受损；也有神经系统异常而且学习能力差。

20．由于着色性干皮病（XP）患者的_____，XP细胞对UV辐射高度敏感。 21．Fanconi贫血症（FA）相当罕见，属于_____。

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22．在培养的Fanconi贫血症（FA）细胞中普遍存在_____，包括_____等。 23．_____是肿瘤起源与发展的分子基础。能够使细胞发生癌变的基因统称为_____。

24．原癌基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞_____并出现恶性转化。

25．许多已定性的人类癌基因往往与从致癌的RNA病毒中分离出的_____有一定的关联。

26．称为反转录病毒的RNA分子在反转录酶的作用下可将RNA反转录为DNA，这种病毒DNA可以_____到人（宿主）的染色体DNA中进行表达，并导致肿瘤的发生 27．从Rous肉瘤病毒中得到src癌基因的分析显示，src癌基因并不是病毒本身的基因，而是由其祖先病毒经转导而携带出的_____，这个相应的宿主基因就是原癌基因。

28．细胞中正常的_____又被称为细胞癌基因（c-onc）。

29．原癌基因的蛋白产物在信号转导和细胞生长、增殖、分化的调控方面起重要作用，当这些调节或转导发生改变时，细胞即可能发生_____。

30．蛋白激酶类细胞癌基因的产物为某种_____，与生长因子结合后，形成蛋白质酪氨酸激酶，触发细胞内的一系列反应。

31．信号传递蛋白类细胞癌基因可进一步分为两种：其一是与膜相联系的，它们的产物为一类_____，其二是细胞质的，它们的产物是一类_____。

32．不同的癌基因其激活的机制与途径不同，一般分为四类：_____、_____、_____和_____。

33．某些视网膜母细胞瘤患者的基因突变是由于_____。

34．肿瘤组织中的DNA样本只含有一对13号同源染色体中一条染色体上的等位基因，表现出_____的完全表现。

35．研究证明恶性肿瘤的发生是多步骤的，涉及多种相关基因包括癌基因和抑癌基因的变异。大多数恶性肿瘤的发生与_____和(或)_____有关。

（三）是非判断题

1．肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物，又称为癌症。

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2．在遗传性恶性肿瘤中，基因的种系突变起到了主要的作用。 3．肿瘤多克隆细胞群中，染色体数目最多的克隆构成肿瘤的干系。

4．在肿瘤的发生发展过程中，由于细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成了一些结构特殊的染色体，称为特异性标记染色体。

5．在人类肿瘤中癌基因激活有三种遗传机制：突变、基因扩增及染色体重排。 6．均质染色区和双微体都是基因通过其在基因组内异常扩增的产物。 7．在血液系统中，染色体重排主要通过原癌基因的转录激活或产生融合基因两种机制致瘤。

8．肿瘤发生过程中，体细胞突变和克隆选择模式说明肿瘤在构成上是单克隆的。 9．二次突变假说认为，遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于胚胎细胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，而第二次突变随机发生在体细胞中。

10．多步骤致癌假说认为，恶性肿瘤的发生是一个多阶段逐步演变的过程，肿瘤细胞是通过一系列进行性的改变而逐渐变成恶性的。 （四）名词解释题

1．癌家族（cancer family） 2．家族性癌（familial cancer） 3．原癌基因（pro-oncogene，POG） 4．干系与旁系（stemline and sideline） 5．众数（modal number）

6．二次突变假说（two-hit theory）

7．特异性标记染色体（specificity marker chromosome） 8．Ph染色体（Philadelphia chromosome） 9．多步骤致癌（multistep carcinogenesis）假说 10．肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene，TSG） 11．癌基因（oncogene）

12．标志染色体（marker chromosome） （五）问答题 1．癌基因有哪几类？

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