4-苯基-6-甲基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-酮的合成
更新时间:2023-05-26 16:17:02 阅读量: 实用文档 文档下载
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4-苯基-6-甲基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-酮的合成
4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的制备
(Biginelli 反应)
【实验目的】
1、 掌握Biginelli 反应的原理和4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮的制备方法。
2、 了解利用无毒离子液体[BMIm] Sac催化Biginelli反应。
3、 进一步熟悉重结晶的操作步骤。
【实验内容】
一、背景资料及反应原理
3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮及其衍生物是重要的医药中间体,可以作为钙通道剂、抗过敏剂、降压剂、拮抗剂等[1]。此外,以前人们得到的海生生物碱中也含有二氢嘧啶酮[2]。这些生物碱是HIVgp-120-CD4有效的抑制剂[3]。1893年Biginelli首次报道了用苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯三组分以乙醇作为溶剂在浓盐酸的催化下“一锅煮”得到3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮[4]。并命名该类反应为Biginelli反应。其主要不足是反应时间长(18 h)、产率较低(20~50 %)。
近年来,为了改进这一反应,化学家们做了大量的研究工作,主要方法有Lewis酸催化如BF3·OEt2, VCl3, LaCl3·7H2O, Yb(OTf)3, Bi(OTf)3, Zn(OTf)2, InCl3, InBr3, LiBr等[5],Shaabani A.等人[6]用NH4Cl催化该反应,在无溶
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剂条件下也取得了很好的结果。其它方法如微波促进、酸性蒙脱石KSF等方法也有报道[7]。邓友全等[8]使用(BMImBF4)和(BMImPF6)、Gholap等[9]使用(HBImBF4)已对Biginelli反应进行了改进,但Swatlowski等[10]在近期报道了含氟阴离子的毒性,其在离子液体中是使用最广泛的阴离子。因此,本实验使用新型无毒的糖精作为阴离子,并且在无溶剂的条件下“一锅煮”合成了3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮。 反应方程式为:
CHO
O
H2NNH2H3COOOEtEtOH3COH
该反应的机理为:首先是芳醛与尿素之间发生缩合反应,类似于Mannich 反应得到中间体1; 之后酰亚胺盐2作为亲电体与β-二羰基化合物发生亲核加成反应得到中间体3;最后3中的酮羰基与尿素中的氨基加成,脱水生成目标产物。
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OHONH2
PhPhH1EtO2CNH2H+-H2OPhH
H2-H+
MeEtO2CNH2CO2Et
MeO-H2ONHOH2N
3OMe
二、仪器及药品
仪器:50 mL 圆底烧瓶、球形回流冷凝管、布氏漏斗、25 mL烧瓶、磁力搅拌器
药品:苯甲醛2.1 g (0.02 mol)、尿素 1.8 g (0.03 mol)、乙酰乙酸乙酯2.6 g (0.02 mol)、[BMIm]Br or [BMIm]Sac两滴、无水乙醇、石油醚
三、实验步骤
在50 mL 圆底烧瓶中依次加入尿素1.8 g、苯甲醛2.1 g、乙酰乙酸乙酯2.6 g(1),离子液体2滴(2),装上回流冷凝管,在磁力搅拌的条件下,缓慢升温至100℃(3),大约1 h后,开始有大量白色固体析出,继续保温反应0.5 h,停止反应(4),过滤,滤饼用少量石油醚分2次洗涤(5),抽滤所得的粗产品用无水乙醇重结晶后,得白色针状结晶(6)。熔点:204-205℃。 注释:
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(1) 注意加料顺序:由于苯甲醛和乙酰乙酸乙酯易挥发,所
以应先加入尿素,再加入苯甲醛和乙酰乙酸乙酯,加完后应迅速安装冷凝管,进行反应。
(2) 离子液体的用量不易过多,否则会导致最后析出的固体
粘稠,不易处理。
(3) 在搅拌下,将温度缓慢控制在100℃以内,使尿素溶解,
体系变为澄清液体,如温度过高,会有副产物吡啶酮生成。 O
EtO
H3CO3OPhCHOH2NNH2H3COO
(4) 反应开始析出固体时,先不要急于停止反应,当有大量
固体析出时,再停止反应,以提高产率。
(5) 用石油醚洗涤的目的是除去可能未反应的苯甲醛、乙酰
乙酸乙酯及少量杂质。
(6) 该反应未加任何溶剂,且用环境友好的离子液体做催化
剂,符合当今绿色化学的发展要求。
四、思考题
1、 什么是Biginelli反应?它进行的前提条件是什么?
2、 石油醚洗涤的目的?
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附:参考文献
1. (a) Kappe, C. O. Tetrahedron 1993, 49, 6937–6963 and
references cited therein; (b) Kappe, C. O.; Fabian, W. M. F.; Semones, M. A. Tetrahedron 1997, 53, 2803.
2. Overman, L. E.; Robinowitz, M. H.; Renhowe, P. A. J.
Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2657 and references cited therein.
3. Snider, B. B.; Chen J.; Patil, A. D.; Freyer, A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6977.
4. Biginelli, P. Gazz. Chim. Ital. 1893, 23, 360.
5. (a) Hu, E. H.; Sidler, D. R.; Dolling, U. J. Org. Chem.
1998, 63, 3454; (b) Sabitha, G.; Reddy, G. S. K. K.; Reddy, K. B.; Yadav, J. S. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6497; (c) Lu, J.; Bai, Y. J.; Guo, Y. H.; Wang, Z. J.; Ma, H. R. Chin. J. Chem. 2002, 20, 681(路军,白银娟,郭延红,王振军,马怀让,中国化学,2002,20,681.); (d) Ma, Y.; Qian, C.; Wang, L.; Yang, M. J. Org. Chem. 2000, 65, 3864; (e) Adapa, S. R.; Alam, M. M.; Varala, R. Synlett 2003, 67; (f) Xu, H.; Wang Y. G. Chin. J. Chem. 2003, 21, 327(徐晖,王彦广,中国化学,2003,21,327.); (g) Ranu, B. C.; Hajra, A.; Jana, U. J. Org. Chem. 2000, 65, 6270; (h) Fu, N.; Yuan, Y.; Cao, Z.; Wang, S.; Wang,
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J.; Peppe, C. Tetrahedron 2002, 58, 4801; (i) Maiti, G.; Kundu, P.; Guin, C. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2757.
6. Shaabani, A.; Bazgir, A.; Teimouri, F. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 857.
7. (a) Aghayan, M. M.; Bolourtchian, M.; Hosseini, M.
Synth. Commun. 2004, 34, 3335; (b) Kappe, C. O.; Kumar, D.; Varma, R. S. Synthesis 1999, 1799; (c) Bigi, F.; Carloni, S.; Frullanti, B.; Maggi, R.; Sartori, G. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3465.
8. (a) Peng, J.; Deng, Y. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5917. (b)
Peng, J.-J; Deng, Y. Q. Chin. J. Org. Chem. 2002, 22, 71 (in Chinese).
(彭家建,邓友全,有机化学,2002,22,71.)
9. Gholap, A. R.; Venkatesan, K.; Daniel, T.; Lahoti, R. J.;
Srinivasan, K. V. Green Chem. 2004, 6, 147.
10. Swatlowski, R. P.; Holbrey, J. D.; Rogers, R. D. Green Chem. 2003, 5, 361.
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