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目 录

季刊 ?冬 2012年第4期

药事简讯???????????????????? 2 医药资讯

国家食品药品监督管理局关于修订盐酸氨溴索注射说 明书的通知??????????????????3 加拿大发布针对辛伐他汀增加肌病风险的新的安全推 荐剂量 ???????????????????5 2012年第四季度药品使用公示????????? 6 学习园地

依据时辰药理学选择最佳服药时间????????7 合理用药

药物副作用之首 胰岛素居高危药物???????12 应用药物时应注意戒酒硫反应????????? 13 二甲双胍服用时应注意哪些????????? 16 药物警戒

警惕他汀类药品血糖异常不良反应及与HIV蛋白酶抑 制剂的相互作用??????????????? 18 英国警告低渗盐溶液在儿童患者中的使用???? 21 加拿大警示质子泵抑制剂与甲氨蝶呤的相互作用? 21 药物与临床

甲硝唑的临床应用?????????????? 22 咳嗽药禁用于6岁以下儿童 ????????? 23 医药文摘

乳糖酸阿奇霉素注射液致双上肢肌肉剧痛1例 ?? 24 生脉注射液致剧烈头痛1例?????????? 25 药师论坛

慢性病管理：药师大有可为?????????? 27 健康生活

2012十大健康话题 ????????????? 29 处方点评

典型不合理处方图例????????????? 34

药学通讯 2012年第4期 医药资讯

药事简讯 2012年四季度我院药事·······

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药学通讯 2012年第4期 医药资讯

医药资讯 国家食品药品监督管理局

关于修订盐酸氨溴索注射剂说明书的通知

国食药监注[2012]316号

各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团食品药品监督管理局（药品监督管理局），总后勤部卫生部药品监督管理局：

根据不良反应监测结果，为控制药品使用风险，国家食品药品监督管理局决定对盐酸氨溴索注射剂（盐酸氨溴索注射液、注射用盐酸氨溴索、盐酸氨溴索葡萄糖注射液及盐酸氨溴索氯化钠注射液）的说明书进行修订，现将有关事项通知如下：

一、盐酸氨溴索注射剂说明书相关不良反应和注意事项按照要求进行修订（见附件）。说明书的其他内容应当与原批准内容一致。

二、请通知行政区域内药品生产企业做好相关工作：

（一）药品生产企业要尽快修订说明书及标签的相关内容，按照有关规定进行备案。 （二）药品生产企业应当将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位，并主动跟踪药品临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。

附件 盐酸氨溴索注射剂说明书修订要求 【不良反应】

不良反应的发生率定义如下： 非常常见 ≥1/10 常见 ≥1/100，但＜1/10 不常见 ≥1/1000，但＜1/100 罕见 ≥1/10000，但＜1/1000 非常罕见 ＜1/10000 未知 现有数据无法评估其发生频率

免疫系统疾病/皮肤和粘膜组织疾病 不常见：红斑。

未知：变态反应（包括过敏性休克）、血管神经性水肿、皮疹、荨麻疹、瘙痒及其他超敏反应；有严重急性过敏反应的报道，与本药的关系尚不确定，此类患者通常对其他物质亦出现过敏。

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药学通讯 2012年第4期 医药资讯

胃肠疾病

不常见：口干、便秘、流涎、咽干。

未知：胃部灼热、恶心、呕吐、腹泻、消化不良、腹部疼痛。 呼吸系统、胸廓和纵膈疾病

不常见：流涕、呼吸困难（超敏反应症状之一）。 肾脏和泌尿系统疾病 不常见：排尿困难。

全身性疾病以及给药局部异常

不常见：体温升高、畏寒，以及粘膜反应。

【注意事项】 警告

该品种在上市后安全性监测中有严重过敏性休克的报告，故对特殊人群、有过敏史和高敏状态（如支气管哮喘等气道高反应）的患者应慎用本品。用药后如出现过敏反应须立即停药，并根据反应的严重程度给予对症治疗。一旦出现过敏性休克应立即给予急救。

慎用

以下情况慎用本品：①肝、肾功能不全者；②胃溃疡患者；③支气管纤毛运动功能受阻及呼吸道出现大量分泌物的患者(恶性纤毛综合征患者等，可能有出现分泌物阻塞气道的危险)；④青光眼患者。

一般注意事项：

（1）禁止本品与其他药物在同一容器内混合，注意配伍用药，应特别注意避免与头孢类抗生素、中药注射剂等配伍应用。

（2）禁止本品（pH5.0）与pH大于6.3的其他偏碱性溶液混合，因为pH值增加会导致产生本品游离碱沉淀。

（3）若静脉用药时注射速度过快，极少数患者可能会出现头痛、疲劳、精疲力竭、下肢沉重等感觉。

（4）在极少数病例中，出现了严重的皮肤反应，比如Stevens-Johnson综合征和Lyell's综合征（中毒性表皮坏死松懈症；TEN），这些症状的出现都与患者使用时的状态相关。上述病例中的大部分都是由潜在疾病或者伴随用药引起的。如果患者在用药后新出现皮肤或者粘膜损伤，应及时报告医生，并停用本品。

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药学通讯 2012年第4期 医药资讯

加拿大发布针对辛伐他汀

增加肌病风险的新的安全推荐剂量

2012年11月7日加拿大卫生部发布了针对辛伐他汀增加肌病/横纹肌溶解症风险的新的安全推荐剂量。经过与加拿大卫生部协商，Merck加拿大有限公司公布了辛伐他汀相关剂量增加肌病/横纹肌溶解症风险的重要安全性信息，尤其是80 mg剂量的舒降之（辛伐他汀）。舒降之的推荐剂量范围增加肌病/横纹肌溶解症风险亦见于其并用某些药物的情况。在冠心病高危患者中，舒降之用于降低心肌梗死、缺血性发作和总死亡率的风险（通过降低冠心病死亡）。使用时需要注意以下几点： ??辛伐他汀80 mg剂量的常规使用伴随着肌病/横纹肌溶解症风险的增加，尤其在治疗的第一年期间。

??推荐的辛伐他汀剂量为5-40 mg/日。40 mg剂量的舒降之?无法达到降低低密度脂蛋白胆固醇浓度（LDL-C）的疗效时，应改为具有更低肌肉毒性风险的降LDL-C治疗。 ??辛伐他汀80 mg剂量应仅限于在长期服用该剂量而无肌肉毒性的患者，或者对其他他汀类药物不耐受，且预期获益超过潜在风险的心血管并发症高危患者中使用。

??推荐剂量的辛伐他汀与某些药物及葡萄柚汁并用会增加肌病/横纹肌溶解症的风险。 一项关于舒降之治疗的41413例患者临床试验中（其中24747例，约60%的中位随访期至少为4年），使用20、40与80 mg/日剂量舒降之治疗的肌病发生率分别大约为0.03%、0.08%与0.61%。在这些试验中，严格监测患者，并排除了与辛伐他汀有相互作用的药品。 另外一项舒降之80 mg/日治疗的12064例有心肌梗死病史的受试者的临床试验中（平均随访为6.7年），肌病的发生率大约为1.0%，使用20 mg/日剂量舒降之治疗的患者中肌病的发生率为0.02%。其中这些肌病约一半发生在接受治疗第一年期间。 对能够耐受80 mg剂量舒降之的患者，并需要使用与舒降之有配伍禁忌（例如CYP3A4抑制剂，环孢菌素A、达那唑、吉非贝齐）药物或者能够升高辛伐他汀血浆药物治疗的患者，应选择改用药物相互作用更小的他汀类药物进行治疗。

推荐剂量的辛伐他汀与某些药物和食物并用也会增加肌病/横纹肌溶解症的风险，主要有以下几点：

??并用维拉帕米、地尔硫卓与氯贝特（吉非贝齐或者非诺贝特）时，辛伐他汀的每日剂量勿超过10 mg；

??并用胺碘酮与氨氯地平时，辛伐他汀的每日剂量勿超过20 mg；

??在接受夫西地酸治疗时，应对患者进行密切监测，并可考虑暂停使用辛伐他汀； ??应避免大量摄入葡萄柚汁（每日>1 L）。

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药学通讯 2012年第4期 药品使用公示

2012年第四季度药品金额排序

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药学通讯 2012年第4期 学习园地

依据时辰药理学选择最佳服药时间

时辰药理学又称时间药理学，起源于20 世纪50 年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学的一个分支。现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济、具有极为重要的实际价值。

1依据时辰药理学选择最佳服药时间的意义

根据药物特点及人体生物节律，合理运用时辰药理学，选择最佳服药时间，可达到以下效果: ①顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素; ②增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度; ③减少和规避药品不良反应;④降低给药剂量; ⑤促进合理用药，节约医药资源; ⑥提高用药的依从性。 2 依据时辰药理学选择最佳服药时间的药物 2.1糖皮质激素类药物

在生理状况下，皮质激素分泌呈昼夜节律性，即每日上午 6～8点为分泌最高峰，随后逐渐下降，午夜 12 点分泌最低。每日上午7～8 点给药，可产生两个有利影响: 给予外源性皮质激素时，正值生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较小;外源性激素药峰时间与内分泌高峰时间重叠，产生药效协同作用，可以减轻对丘脑－脑垂体－肾上腺皮质系统的反馈抑制，不良反应小。 2.2口服营养药

人参、鹿茸制剂、蜂乳以及其他一些对胃肠刺激小的滋补药宜空腹服用，达到小肠部位时不受食物影响，吸收快，疗效显著。 2.3抗组胺药

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早晨7 点时人体免疫系统功能最强，对病毒或易致过敏药物的侵袭的抵抗力最强; 抗组胺药对免疫系统的抑制作用与此对应，凌晨时作用减弱。以赛庚啶为例，如 19 点用药，其对变态反应的抑制作用仅持续 6～8 h，但 7 点给药则可持续 15～17 h，因此赛庚啶合理的用药方法应该是早晨服药，并可在间隔较长时间后，到临睡前再服用第 2 次药。马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、特非那定、氯雷他定等其他抗组胺药也以早上服用疗效最佳。但需要注意抗组胺药的嗜睡副作用，驾驶员、高空作业人员还是在睡前服用为宜。 2.4抗贫血药

铁剂的吸收有明显的昼夜节律，在其他条件相同的情况下，于19 点服用比 7 点服用吸收率可增加 1.2 倍，有效浓度维持时间延长 3 倍。而铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才易吸收，因此晚饭后 30 min 给药最佳。 2.5抗消化性溃疡药

人体胃酸分泌也呈一定的规律，从中午开始缓慢上升，至 20点急剧升高，22 点达到高峰。这是因为夜间睡眠时迷走神经兴奋，胃酸的分泌昼少夜多，夜间对形成胃溃疡的影响远大于白天。故H2受体拮抗剂如西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁等最佳给药时间是睡前; 中和胃酸药如氢氧化铝、碳酸氢钠等在胃酸分泌的高峰期即饭后 1～2 h 给予，可有效中和胃酸，延缓胃排空，具有更多的缓冲作用，而睡前服用可中和夜间胃酸分泌高峰。

2.6抗精神疾病药

二甲氯氮卓7 点给药，血药浓度 1 h 达到峰值，半衰期 3 h 。若19 点用药，血药浓度 4 h 达峰值，半衰期 30 min。故最佳服药时间在 7 点。碳酸锂采用 12 点口服全日剂量的 1 / 3， 20 点再服下余下的 2 / 3，既可提高疗效又可降低毒性 。抑郁症表现为暮轻晨重，故帕罗西汀、氟罗西汀等应在早晨服药疗效最好。 2.7抗高血压药

健康人及多数高血压患者的24小时血压均呈现“昼高夜低”的规律性变化，具有“双峰一谷”的昼夜节律，即在早晨（6-10点）和下午（4-8 点）各出现1 次高峰，而夜间睡眠时血压下降10%-20%，凌晨2-3点血压水平达到低谷，称为杓型高血压。为有效控制杓型高血压，应掌握服药时间。每日只需服1次的长效降压药最好在早上7点左右服药；每日需服2次的中效降压药，宜在早上7点与下午4点各服一次。一般杓型高血压者应用降压药不宜在睡前或夜间服用，以避免血压( 舒张压) 于夜间的睡眠中过低导致组织

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灌注不全而诱发缺血性脑卒中，尤其是老年人。但近年来随着动态血压监测的发展和广泛应用，发现少部分高血压患者夜间血压下降幅度与白天相比不足10%或大于20%，甚至还有的病人夜间血压无任何下降或者超过白天的血压，这些现象称为非杓型高血压。对非杓型高血压者，为减少其靶器官损害及心脑血管事件的危险性，却应于晚间睡前服药。 2.8他汀类调脂药

辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等通过抑制羟甲戊二酰辅酶A( HMG- CoA) 还原酶而阻碍肝内胆固醇合成，同时还增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，从而降低血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，起到调血脂作用 。由于胆固醇主要在夜间合成，合成高峰在凌晨2～3 时，因此，用胆固醇合成酶抑制剂在晚餐或睡前服用疗效更好。 2.9抗心绞痛药

心绞痛发作的昼夜节律在 6～12 点，此时冠状动脉血流明显减少，心肌缺血 、血小板聚集增加，为心肌供血不足的高峰，此时也最易发生心绞痛，故上午用药比下午用药更有效。 2.10强心苷类药

心力衰竭患者对洋地黄、地高辛、西地兰等强心苷类药物的敏感性在 4 点最高，其疗效比其他时间高出约 40 倍。此时用药可减少剂量，但同样能起到应有的作用。地高辛在 8～10 点服用，血药浓度低，但生物利用度和效应最大，但在下午 14～16 点给药，则血药浓度高而生物利用度低。 2.11抗菌药物浓度与时间的关系

①浓度依赖型抗菌药:抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高抗菌活性越强，而与时间关系不密切。因此，采用减少给药次数，集中剂量来提高疗效和减轻不良反应，浓度依赖性药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、泰利霉素、两性霉素 B、甲硝唑等。通常浓度依赖性抗菌药宜每日 1次给药 ,如氨基糖苷类一般只需每日给药 1次 ,因一次性较大剂量给药可造成较高的 Cmax(最大血药浓度) ,从而获得使 Cmax与 MIC（最小抑菌浓度）的比值达到最大的机会 ,产生最佳的杀菌作用和临床疗效。②时间依赖性且半衰期较短的抗菌药：抗菌活性与细菌接触药物的时间密切相关，而与峰浓度关系较小。所以此类药使用时只要使血药浓度大于最小抑菌浓度（MIC），并争取延长高于MIC的时间，宜采用持续静注的给药或多次给药的方案，在提高临床疗效的同时 ,也可预防细菌耐药性的产生。包括青霉素类、短效的头孢菌素、氨曲南、短效大环内酯类、林可霉素、氟胞嘧啶。③时间依赖性且抗菌活性持续时间较长者（如抗菌药后效应，PAE），此类药有较长

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的抗生素后效应或半衰期，所以此类药使用时只要使血药浓度大于最小抑菌浓度，可适当延长给药间隔。包括链阳霉素、四环素类、糖肽类、碳青霉烯类、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素。 2.12平喘药

哮喘发作也有昼夜节律，一般常发生于零点前后，此时血液中肾上腺素水平和环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷比值偏低，乙酰胆碱和组胺水平增高，因此气道阻力增大，可诱发哮喘。而在同一时间，内源性皮质激素分泌亦处于低谷。故沙丁胺醇等β2受体激动剂以临睡前服用效果为佳，临睡前若服用足量的特布他林可有效控制哮喘发作。另外，氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低. 2.13降糖药

糖尿病患者的血糖、尿糖都有一定的昼夜节律，在 4点时对胰岛素最敏感，此时给予低剂量胰岛素可获得满意效果，但实际上几乎没有人凌晨用药。由于患者致糖因子的昼夜节律在清晨有一峰值，引起血糖及尿糖也有一峰值(即黎明现象),机体对胰岛素的敏感性增强程度更大，因此，清晨用药剂量应增加而不是减少。糖尿病患者进餐后血糖达峰值，为控制餐后高血糖，需在餐前 30 min 服用的降糖药有格列齐特、格列吡嗪等。每天服用 1 次的降糖药如格列美脲、罗格列酮等，则宜在早餐前 30 min 服用 。非磺酰脲类促胰岛素分泌药如瑞格列奈，口服后 30～60 min 达血药峰值，使进餐开始 15 min 内胰岛素分泌明显增加，应在主餐前（餐前）服用。α－糖苷酶抑制剂如阿卡波糖可抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，需与第一口主食一起咀嚼服用。 2.14利尿药

氢氯噻嗪宜在7点服用，不良反应最少; 呋噻米于 10 点服用，作用最强。 2.15抗肿瘤药

肿瘤细胞生长繁殖与正常细胞具有不同的生物节律，一般肿瘤细胞在上午生长最旺盛，而正常细胞在下午生长最快。因此，在正常细胞不作快速分裂时进行化疗，可使正常细胞受损率最低，而肿瘤细胞杀伤率最高。长春新碱是儿童中常见的肾母细胞瘤的一线化疗药物，6 点用药时半衰期及血药浓度均显著高于其他时段，而凌晨用药最低; 急性淋巴细胞白血病化疗使用的阿糖胞苷，其毒性有明显的昼夜节律性，8 点和 11 点机体敏感性最低，毒性最小，此时可使用最大剂量，而 20～23 点机体敏感性最大，毒性也最大，宜用最小剂量; 阿霉素 6 点给予毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率

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药学通讯 2012年第4期 学习园地

均比当日内其他时间给药效果好; 卡铂在 8～16 点给药安全性最高，副作用也最低;而在非霍奇金淋巴肿瘤的治疗中，甲氨蝶呤夜间使用效果最好，不良反应也最少，这是利用了正常骨髓细胞在白天活动夜间休息而淋巴肿瘤细胞则夜间增殖白天休息的生理规律。鉴于肿瘤细胞的增殖还具有周期性，其中又有 M期、 G1 期、 S 期及 G2 期之分，各期对肿瘤药的敏感性存在明显的差异，可将两种抗肿瘤药按先后顺序给予，一种药物杀伤增殖周期的肿瘤细胞，当处于延期的细胞群大量进入增殖周期，第 2 种药能更多地杀死它。如先用长春新碱，6～24 h 后再用环磷酰胺，疗效明显增强 。因拮抗作用，甲氨蝶呤与氟尿嘧啶不宜同时应用，应先用甲氨蝶呤，1～6 h 后给予氟尿嘧啶，药效显著增强. 2.16其他

美国药学专家在用噻吗洛尔治疗青光眼的观察中，发现下午14 点时眼部的吸收量最高，约有 5%被吸收进眼内，其余部分通过鼻和咽喉等部位的小血管进入全身血液循环 故在控制眼压时，宜采取每日 14 点滴眼 1 次的治疗 .至于钙剂，由于人体的血钙水平在后半夜和清晨最低，为保证口服钙剂能够很好地被吸收和利用，以清晨和临睡前各服 1 次最佳，若采用每日 1 次疗法，则晚上临睡前服用最好.

总之，时辰药理的效果是依据生命活动的节律选择最佳用药方案及给药时间。根据时辰药理学，针对患者病情选择好最佳的给药时间，减少用药的盲目性、增加药物的敏感性，使药物发挥最大的效能，相应发生最小的药品不良反应，使临床用药更加科学、有效、安全、经济、合理。

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药学通讯 2012年第4期 合理用药 合理用药 药物副作用之首 胰岛素居高危药物

胰岛素是正常人体内存在的、唯一能够降低血糖的生理性激素。药物胰岛素主要用

于1型糖尿病患者，以及血糖不能达标、存在口服降糖药使用禁忌的2型糖尿病患者，以及发生急性并发症、合并妊娠或口服药失效，或伴有严重肝肾功能不佳的患者。但药物永远是把双刃剑，剂量控制稍有不慎，就可能变“救人”为“害人”。

2012年12月8日，国家食品药品监督管理局召开的高危药品与用药安全研讨会公布，我国将针对易危害人体的高危险药品建立严格的监督管理规范，目前确定的前5位高危药物分别是：胰岛素、阿片类麻醉药、注射用浓氯化钾或磷酸钾、静脉用抗凝药和高浓度氯化钠注射液。无独有偶，美国医疗安全协会也在早先确定的高危药物目录中，将胰岛素排进了前5位。

胰岛素是正常人体内存在的、唯一能够降低血糖的生理性激素。药物胰岛素主要用于1型糖尿病患者，以及血糖不能达标、存在口服降糖药使用禁忌的2型糖尿病患者，以及发生急性并发症、合并妊娠或口服药失效，或伴有严重肝肾功能不佳的患者。 但药物永远是把双刃剑，剂量控制稍有不慎，就可能变“救人”为“害人”。若胰岛素用量偏大，会出现高胰岛素血症。一旦注射过量，还可导致血糖过低，出现饥饿感、瞳孔散大、焦虑、头晕、震颤、昏迷。患者还可能出现胰岛素耐受、过敏、水肿等副作用。

此外，胰岛素的注射非常讲究。运动会加快胰岛素的作用，如果是注射在手臂、大腿等部位，就可能造成药物过快吸收，诱发低血糖。若是短时间内多次在同一部位注射，可能降低局部皮下组织的吸收能力，影响胰岛素的吸收和利用。

因此，运用胰岛素时必须根据每个人的具体病情，以及对治疗方法的反应而定，由医生谨慎进行个体化治疗。

第一，遵医嘱选择注射胰岛素的种类和剂量，不能随意改变或遗漏。

第二，保存胰岛素要避免高温和阳光直晒。未拆封的胰岛素应保存在2—8摄氏度的冰箱冷藏室内，并在保质期前使用。需要注意的是，从冷藏室拿出来后，要升至室温后再用。而冰冻过的胰岛素不能再使用。若发现胰岛素颜色改变，出现不均匀的悬浮颗粒，说明已经变质，不能再用了。

第三，注射前要洗手，保持注射部位清洁。如果是预混胰岛素，需先将胰岛素瓶夹在两手掌间搓动，将其混匀。

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药学通讯 2012年第4期 合理用药

第四，不要与他人共用注射笔和针头，避免感染。每个针头原则上只能使用一次。如果针头反复注射后出现疼痛感，意味着针头已经变钝、弯曲或出现毛刺，继续使用会造成创伤，有害无益。

第五，注射时要轻轻捏起注射部位皮肤。通常来讲，人体适合注射胰岛素的部位并不太多，主要是腹部、手臂前外侧、大腿前外侧和臀部外上1/4等处。不同部位胰岛素吸收由快及慢，依次为：腹部、上臂、大腿、臀部。这些部位下面都有一层可吸收胰岛素的皮下脂肪组织，且没有较多的神经分布，注射可能诱发的不适感相对较少。 第六，不同注射部位要轮换，两次注射部位应距离2厘米，尽量避免一个月内重复使用同一注射点。注射部位出现肿胀、红斑、硬结、水疱等不良反应，应咨询医生。硬结处不能注射胰岛素，易影响吸收。

第七，注射胰岛素后到准备吃饭期间要减少运动量。如果偶尔吃饭时间提前，要选腹部注射胰岛素；如果推迟，则选臀部注射。

应用药物时应注意戒酒硫反应

近年来，患者在应用药物特别是抗菌药物（尤其是头孢哌酮）的过程中或停药后饮酒，引起戒酒硫样反应的报道增多。需要引起医务人员的高度重视，现将有关内容做一详细介绍。

1 戒酒硫及戒酒硫样反应

戒酒硫的通用名为双硫仑（disulfiram），又称双硫醛，作为戒酒药已收入美国、日本等国药典。乙醇进入体内后，先在肝脏内经乙醇脱氢酶作用转化为乙醛，乙醛再经醛糖氧化还原酶（也有文献称乙醛脱氢酶或乙醛去氢酶）作用转化为乙酸，乙酸进入枸椽酸循环，最后转变为水和二氧化碳排出。而双硫仑可抑制醛糖氧化还原酶，使乙醛不能氧化为乙酸，致使体内乙醛浓度升高，产生不适。服用双硫仑以后的一定时间内饮酒，会发生面部潮红、发热、头痛、恶心、呕吐、口中有大蒜样气味等反应甚至休克，严重者可致呼吸抑制、心肌梗塞、急性心衰、惊厥及死亡。此即戒酒硫（样）反应，也称双硫仑（样）反应、双硫仑—酒精反应或双硫醒（样）反应。应用双硫仑是期望建立饮酒

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药学通讯 2012年第4期 合理用药

者对酒产生厌恶的条件反射。由于双硫仑从体内排出缓慢，所以服药期间甚至在停药后1wk～2wk内饮用含有酒精的饮料也可出现戒酒硫样反应。因此，双硫仑只适用于有强烈戒酒愿望的自觉戒酒者。

2 头孢菌素类抗菌药物与戒酒硫样反应

有关资料显示，应用头孢菌素类抗菌药物（尤其是头孢哌酮）期间接触酒精或停药后一段时间内饮酒，可引起戒酒硫样反应。 2.1 头孢哌酮与戒酒硫样反应

患者在应用头孢哌酮期间饮酒或停药后7d内饮酒（包括白酒、啤酒、含酒精的饮料及糖果），口服或静脉应用含乙醇的药品，或用乙醇进行皮肤消毒或擦洗降温，均可产生戒酒硫样反应，症状出现于接触酒精后5min～40min。患者可出现面部潮红，诉头痛、眩晕、心慌、气促、呼吸困难、烦躁不安、恶心、呕吐及心前区疼痛（心绞痛），或发生急性肝损伤，查体时可有血压下降、心率加速（可达120次/min）及心电图正常或部分改变（如ST—T改变）。轻者可自行缓解，较重者需吸氧及对症治疗。心绞痛患者需改善冠脉循环，血压下降者可应用升压药，数小时内可缓解。

因此，应用头孢哌酮（先锋必、达诺欣、赛福必）、头孢哌酮舒巴坦（舒普深、铃兰欣、瑞普欣）的患者在用药期间及停药后7d（也有人提议为安全起见以10d为宜）内不应饮酒，应用含乙醇的药品（包括当患者需要鼻饲或输注营养液时，流质或营养液中应避免含酒精成分），或用乙醇进行皮肤消毒或擦洗降温，尤其老年人、心血管疾病患者更应注意。

2.2 其它头孢菌素类抗菌药物与戒酒硫样反应

文献报道，有患者在应用头孢唑啉（先锋霉素V）期间用酒精棉球消毒换药后也发生了戒酒硫样反应。还有资料记载，头孢孟多、头孢美唑（先锋美他醇）、头孢甲肟（倍司特克）、拉氧头孢（噻吗灵）、头孢替安（泛司搏林）、头孢尼西等在应用期间患者饮酒也可引起戒酒硫样反应。这些头孢菌素类抗菌药物在化学结构上共同的特点是在其母核7 - 氨基头孢烷酸（7-ACA）环的3位上有甲硫四氮唑（硫代甲基四唑）取代基，其与辅酶Ⅰ竞争乙醛脱氢酶的活性中心，可阻止乙醛继续氧化，导致乙醛蓄积，从而引起戒酒硫样反应。动物实验中，是否发生血中乙醛浓度升高或乙醛脱氢酶活性下降，完全取决于用药时间和用药期间肝功能状况，如果用药量大，用药时间长，则戒酒硫样反应时间长；出现心前区疼痛伴心电图ST-T改变是由于甲硫四氮唑取代基引起交感神经兴奋性增高，造成心率加快、心肌耗氧量增加，使心肌舒张期缩短，冠状动脉灌注压降低，导致灌流量减少所致。

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药学通讯 2012年第4期 合理用药

头孢曲松（得治、安塞隆、丽珠芬、罗氏芬、菌得治）曾被认为同头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢克肟一样，因不含甲硫四氮唑基团，在应用期间饮酒不会引起戒酒硫样反应。但新的资料记载，应用该药期间饮酒或合用含酒精的药物时也可引起戒酒硫样反应。 3 其它药物与戒酒硫样反应

除上述头孢菌素类抗菌药物外，应用甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、灰黄霉素、氯霉素、酮康唑、磺脲类降糖药、丙卡巴肼，期间饮酒也可抑制酒精代谢，引起戒酒硫样反应，同样也应引起注意。

综上所述，有10种左右的抗菌药物在应用（静脉或口服给药）中可抑制酒精代谢，引起乙醛蓄积中毒，产生戒酒硫样反应。但除头孢哌酮、头孢唑啉、甲硝唑和呋喃唑酮外，对其它抗菌药物在应用中引起戒酒硫样反应的报道少见，并少有在专著或药品使用说明书中记载。医护人员有必要对应用抗菌药物过程中的戒酒硫样反应有足够的认识和重视，应提醒患者在应用这些抗菌药物的过程中或停药后7d内不得饮酒，不得应用含乙醇的药品（包括当患者需要鼻饲或输注营养液时，流质或营养液中也应避免含酒精成分）。 含有乙醇的常用药物总结如下： 注射剂类

肾上腺皮质激素：氢化可的松注射液、醋酸氢化可的松注射液（醇型）、泼尼松龙注射液（醇型）；

心血管系统用药：硝酸甘油注射液、尼莫地平注射液、去乙酰毛花苷注射液、洋地黄毒苷注射液、银杏叶提取物注射液、银杏叶提取物注射液、血塞通注射液；

呼吸系统用药：盐酸溴己新注射液、盐酸溴己新葡萄糖注射液、细辛脑注射液、穿琥宁注射液；

神经系统用药：地西泮注射液、尼麦角林注射液、盐酸吡硫醇注射液； 抗肿瘤药：依托泊苷注射液、紫杉醇注射液、多西他赛注射液；

抗菌药物：阿奇霉素注射液、阿奇霉素氯化钠注射液、注射用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、氯霉素注射液；

妇产科用药：前列腺素E2注射液。

口服液： 丹红化瘀口服液、左卡尼汀口服液、环孢素A口服溶液。 糖浆剂： 感冒止咳糖浆、养阴清肺糖浆、人参蜂王浆。

酊剂：系指药物用规定浓度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成，供内服或外用。如藿香正气水、十滴水、正骨水、骨痛灵酊、姜酊、祛伤消肿

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酊、烧伤灵酊、复方樟脑酊、碘酊、远志酊、颠茄酊等。

擦剂：系指药物用乙醇、油或其他适宜溶剂制成的供无破损患处揉擦用的液体制剂。如酮洛芬搽剂、醋酸倍他米松搽剂、克伤痛搽剂、骨友灵搽剂、麝香祛痛搽剂等。 涂膜剂：常以乙醇为溶剂，如疏痛安涂膜剂。

流浸膏剂：系指饮片用适宜的溶剂提取，蒸去部分或全部溶剂，调整至规定浓度而制成的制剂。流浸膏剂一般应检查乙醇量。如大黄流浸膏、当归流浸膏、甘草流浸膏、益母草流浸膏、颠茄流浸膏、志远流浸膏、浙贝流浸膏等。

酒剂：系指饮片用蒸馏酒提取制成的澄清液体制剂，如国公酒、骨刺消痛液等。 其他 ，硝酸甘油气雾剂、硝酸异山梨酯喷雾剂、复方醋酸氯已定喷剂、麝香祛痛气雾剂；盐酸萘替芬溶液、复方水杨酸溶液、硼砂甘油钾溶液、甘油醇溶液、甲醛溶液等。 4.急救及护理

双硫仑样反应及过敏性休克患者应采取以下护理措施:（1）卧床休息，休克者采取“V”型体位。（2）保持呼吸道通畅，给予氧气吸入4～6L/min，改善组织缺氧。（3）建立静脉通道，遵医嘱给予地塞米松5～10mg加入葡萄糖液中静滴或静推，补液及利尿，并根据病情给予血管活性药物治疗。（4）对症处理。如恶心、呕吐者可给予胃复安10mg肌注;如嗜睡、意识不清可以给予纳洛酮对抗治疗。（5）床旁备齐急救器械及药品，如除颤仪、吸痰器、气管切开及静脉切开包、呼吸兴奋剂、利尿剂等其他抢救药品。 治疗起效快、疗程短，4h～12h症状逐渐缓解。

二甲双胍服用时应

但不可以与酸奶一起食用！

哪些？

二甲双胍可以减轻体重，改善胰岛素敏感性，而发生低血糖及乳酸酸中毒的风险很低。 二甲双胍安全性强。双胍类药物通过改善胰岛素抵抗、增加机体对葡萄糖的利用、抑制肝糖原异生和糖原分解来降低血糖，它能通过减轻胰岛β细胞负担而保护胰岛β细胞功能。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)证明其降低糖化血红蛋白(HbA1c)的能力与磺脲类药物和胰岛素相同而不增加体重，是2型糖尿病患者理想的强效降糖药物。更重要的

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是，二甲双胍可以降低血浆胆固醇和甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇，抗血小板聚集，改善纤溶酶活性，对心脑血管具有保护作用，被证明是唯一一种可以减少心血管事件和死亡率的降糖药。二甲双胍也是目前唯一被美国食品与药品管理局(FDA)批准可用于儿童2型糖尿病的口服降糖药物。

美国一些医学研究也发现，在孕前和孕早期使用二甲双胍不仅不会增加胎儿畸形，而且对轻度胰岛素抵抗的患者，还可以提高受孕率。单独应用双胍类药物一般不会导致低血糖。这些都提示该药具有良好的安全性。在美国，双胍类药物还被证实可以防止或延缓糖耐量受损的患者进展为糖尿病。二甲双胍已经在临床使用多年，其安全性值得肯定，患者完全可以按照医嘱放心使用。 糖友服二甲双胍时不宜喝酸奶

饭后来杯酸奶可以促消化，可糖尿病患者，如果正在服用二甲双胍，还是暂时把酸奶从日常饮食中拿掉，因为服药期间它有可能使体内乳酸堆积，导致乳酸性酸中毒。 专家指出，二甲双胍在发挥降糖作用的同时，会增加体内乳酸产生，而酸奶中含大量乳酸菌，过多进入人体也会使乳酸增加，导致乳酸在体内堆积，在一定的诱因下，会引起乳酸性酸中毒。

由于二甲双胍一般需要一日三次服用，那体内的乳酸是要不断产生的，为避免同时服用二者导致体内乳酸堆积，因此，专家建议，服用二甲双胍期间(尤其较大剂量时)就暂时别喝酸奶了，可用其他乳制品来替代。

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警惕他汀类药品血糖异常

不良反应及与HIV蛋白酶抑制剂的相互作用

他汀类药物，即3-羟-3甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，为一类临床广泛使用的口服降脂药。主要作用为降低血液中低密度脂蛋白胆固醇水平，达到预防和治疗心血管疾病（如高胆固醇血症、冠心病）的目的。国内上市的他汀类产品包括：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀。

近期，美国、欧盟药品监督管理部门先后发布了有关他汀类药品的安全性信息，警示他汀类的血糖异常等不良反应和药物相互作用，并修订了药品说明书。国家药品不良反应监测中心针对其安全性问题进行了分析和评估，并向广大医务人员和公众发布此期药品不良反应信息通报，以促进临床安全、合理使用他汀类药品。 一、血糖异常

血糖异常为他汀类新的不良反应，临床试验及个例报告发现该类药品可引起患者血糖异常，表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、糖尿病血糖控制恶化等。为此，欧盟和美国药品监管部门先后对此风险进行了评估，并得出了相似的结论，认为他汀类的使用与新发糖尿病、糖化血红蛋白和/或空腹血糖水平升高存在较为明确的相关性。

（一）血糖异常风险及证据

与他汀类药品相关的临床试验和荟萃分析证实了此类药物与血糖异常风险的相关性。有关瑞舒伐他汀的一项临床试验（JUPITER）结果显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，瑞舒伐他汀治疗组患者中报告的糖尿病增加了27%。在涉及普伐他汀和阿托伐他汀的临床试验中（PROVE-IT TIMI 22）发现，大剂量阿托伐他汀与血糖控制恶化有关。Sattar等对包括91,140例受试者的13项他汀类药物试验进行了一项荟萃分析，结果表明他汀类药物治疗可使新发糖尿病风险升高9%（OR=1.09；95%CI 1.02-1.17），各试验之间基本无异质性。经研究者计算，该结果表示每1000人/年将增加约1例糖尿病患者。

Rajpathak等的荟萃分析包含了6项他汀类药物试验，共计57,593名受试者，同样指出糖尿病风险有轻微升高（RR=1.13，95%CI 1.03-1.23），也没有证据说明各试验之间存在异质性。

欧盟评估结论认为，已有充分证据证明他汀类的使用与新发糖尿病相关，并将他汀类归类为可能引起血糖升高的药物。尽管如此,与他汀类治疗出现的糖尿病病例相比，在相同治疗期间内该类药品可减少更多的死亡或心肌梗死、中风或冠状动脉血运重建病例，因此，他汀类药物的效益-风险比仍是正向的。欧盟进一步指出，此风险主要存在于那些已存在发生糖尿病风险的患者中，包括基线空腹血糖升高(为评价的关键因素)、高血压史、甘油三酯升高以及基线体重指数增加。因此，应当依据相关指南对危险人群（如空

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腹血糖5.6-6.9 mmol/L之间，体重指数大于30kg/m2，甘油三酯升高或患高血压）在临床症状和生化指标两方面进行监测。

（二）国内外药品不良反应监测情况

2004年1月1日至2012年3月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中共检索到7例与他汀类药物使用及血糖异常相关的病例，涉及的药品包括：辛伐他汀1例、阿托伐他汀3例、瑞舒伐他汀3例。不良反应表现为：血糖或空腹血糖升高、新发糖尿病等，开始服药至发现血糖异常不良反应时间为1-3个月，不良反应结果均为好转。 典型病例：患者男，55岁，因高血压、高血脂症，一直服用氯沙坦/氢氯噻嗪、阿司匹林、酒石酸美托洛尔治疗。2010年1月24日加服阿托伐他汀20mg/次，一日一次降血脂治疗，用药前测血糖，餐前空腹6.16mmol/L,餐后2小时6.24mmol/L，服用至2010年3月3日测血糖，餐前空腹6.95mmol/L，餐后2小时8.45mmol/L，血糖升高明显，怀疑为阿托伐他汀所引起，遂停用此药。2010年3月20日测餐后2小时血糖降至正常（5.7mmol/L）。

检索世界卫生组织药品不良反应数据库，截至2012年4月6日，我国上市的8个他汀类药物中，有关血糖异常相关不良反应共计2540例次，主要不良反应表现：高血糖、糖尿病、糖耐量异常、糖尿病加重、低血糖等。相比较，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的血糖异常报告比例较高。 二、药物相互作用

他汀类药物通过肝酶CYP3A4代谢，因此，理论上认为对该酶有抑制作用的药物，均可导致他汀类暴露量升高，增加包括横纹肌溶解在内的严重不良反应的发生风险。此外，一些研究也证实了此类相互作用风险的存在。

近期，美国食品药品监督管理局（FDA）对他汀类与人类免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂的相互作用进行了警告。HIV蛋白酶抑制剂是治疗HIV感染的抗病毒药物，包括洛匹那韦、达芦那韦、沙奎那韦、阿扎那韦、利托那韦等。HCV蛋白酶抑制剂是用于治疗丙型肝炎感染的抗病毒药物，包括波普瑞韦（boceprevir）和替拉瑞韦（telaprevir），但均未在我国批准上市。这两类药品均为CYP3A4抑制剂，合并使用可能增加他汀类的血药浓度，并增加肌肉损伤的风险。 除HIV和HCV蛋白酶抑制剂外，与其他CYP3A4抑制剂或可能引起肌病的药物合用也可能带来同样的风险，如伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓等。

为控制药品相互作用带来的风险，美国FDA修订的说明书除增加了对于他汀类药物与HIV和HCV蛋白酶抑制剂相互作用情况的描述外，部分品种还增加了剂量限制，如与奈非那韦合用，阿托伐他汀日剂量不超过40mg，与阿扎那韦/利托那韦合用，瑞舒伐他汀日剂量不超过10mg。此外，由于洛伐他汀和辛伐他汀对CYP3A4酶比较敏感，禁止这两种药品与HIV或HCV蛋白酶抑制剂合用，详见下表。 三、建议

他汀类是治疗高胆固醇血症、预防心血管疾病的有效药品。由于患者可能需要长期用药，因此医务人员和患者应充分重视此类药品的安全性问题，详细了解他汀类的禁忌症、不良反应、注意事项、相互作用。在治疗前医生应询问患者的既往病史（如肝肾功能障碍、糖尿病）和联合用药情况，将可能存在的安全性隐患告之患者，在增加剂量或调整治疗方案时，应密切关注患者的不良反应发生情况。

对于他汀类的血糖异常风险，如果患者出现多尿、多饮、多食、疲乏等怀疑与糖尿病或血糖紊乱有关的症状，立即向医生咨询，以明确病因并采取适当的处理措施。建议

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使用他汀类的糖尿病患者密切监测血糖状况，如果出现血糖控制恶化，应立即就诊。 由于他汀类与较多药物存在相互作用，建议患者在治疗前将所有正在使用的药品告之医生，并认真阅读药品说明书，与医生就用药的安全性问题进行有效地的交流，保护自身健康利益。

药物名称 相互作用的蛋白酶抑制剂 替拉那韦+利托那韦 替拉瑞韦 洛匹那韦+利托那韦 阿托伐他汀 达芦那韦+利托那韦 福沙那伟 福沙那伟+利托那韦 沙奎那韦+利托那韦 奈非那韦 氟伐他汀 洛伐他汀 HIV 蛋白酶抑制剂 波普瑞韦 替拉瑞韦 阿扎那韦±利托那韦 匹伐他汀 达芦那韦+利托那韦 洛匹那韦+利托那韦 帕伐他汀 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 达芦那韦+利托那韦 匹那韦+利托那韦 阿扎那韦±利托那韦 洛匹那韦+利托那韦 HIV 蛋白酶抑制剂 波普瑞韦 替拉瑞韦 无剂量限值 瑞舒伐他汀剂量不超过10 mg每日1次 禁忌 无剂量限值 禁忌 阿托伐他汀日剂量不超过40 mg 无数据 阿托伐他汀日剂量不超过20 mg 建议 避免与阿托伐他汀合用 慎用，尽可能用阿托伐他汀的最小剂量

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